Seminari Bq Clinica

La fenilcetonúria congènita (PKU)

La fenilcetonúria és una malaltia congènita de caràcter autosòmic recessiu que afecta el metabolisme, en concret, a la capacitat catabòlica de la fenilalanina.

Els individus afectats per aquesta malaltia es caracteritzen per la manca d’un enzim hepàtic anomenat fenilalanina hidroxilasa (PAH). També dóna una clínica idèntica, el defecte en la síntesi o reciclatge del coenzim de la reacció anomenat tetrabiopterina (BH4). Aquest fet té com a conseqüència la manca de l’aminoàcid tirosina que resulta de la reacció catalitzada per aquest enzim, així com també l’acumulació de la fenilalanina i altres metabòlits relacionats. L’acumulació de la fenilalanina en la sang provoca danys en el sistema nerviós i arriba al punt que es pot detectar en l’orina.

Símptomes Pel que fa a les seves manifestacions clíniques podem destacar el fet que comporta un retard en el desenvolupament de les habilitats mentals i socials, hiperactivitat, microcefàlia, moviments de les extremitats espàsmics, convulsions, erupcions cutànies, tremolors i una postura inusual de les mans.

També es caracteritzen per un color d’ulls, pell i cabells més clar ja que la fenilalanina influeix en la síntesi de la melanina. L’acumulació

1

de la fenilalanina en la pell, alè i orina fa que el pacient faci olor de “ratolí o de fong”.

Algunes d’aquestes característiques com la microcefàlia, el retard mental o les malformacions cardíaques poden tenir el seu origen patològic en el fet que les altes concentracions de fenilalanina tenen efectes teratogènics sobre el fetus en cas que la mare no dugui la malaltia ben controlada.

Diagnòstic La detecció de la hiperfenilalaninèmia (HPA) es pot dur a terme a través d’anàlisis bioquímics de la sang on trobarem uns elevats nivells de fenilalanina en la sang, sobre 360 μmols/l en un cas de la malaltia moderada, respecte els 40-70 μmols/l que trobaríem en la població no afectada; així com també uns baixos nivells de tirosina. Aquestes dos característiques

permetrien diferenciar-la de la tirosinèmia.

En

l’anàlisi d’orina també es donen elevats nivells de fenilalanina i altres àcids orgànics derivats del metabolisme d’aquesta.

També es pot confirmar la malaltia a través de l’estudi genètic del gen de la fenilalanina hidroxilasa que es troba en la banda 24.1 del braç llarg del cormosoma 12 (12q 4.1). En aquest estudi es busquen les mutacions causants de la malaltina, se’n han descrit més de 400.

També es fan proves de sobrecàrrega oral amb BH4.

2

Mecanismes de patogènia La patologia molecular es basa en el fet que l’increment en la concentració de fenilalanina actuaria com a inhibidor competitiu de transportadors d’aminoàcids neutres, conseqüentment la síntesi de proteïnes troncals es donaria de forma anòmala, aquest defectes també afecten a les proteïnes cerebrals.

Les baixes concentracions, per la dificultat en el transport, de tirosina i triptòfan fan que es disminueixi la síntesi de neurotransmissors com la dopamina i la serotonina, respectivament; això provoca alteracions en el sistema nerviós i en conseqüència un retard mental.

Les dietes especialitzades per als pacients amb fenilcetonúria es caracteritzen per l’absència de proteïnes natural, però també d’antioxidants naturals com les vitamines i el glutatió. Conjuntament amb el dèficit en la síntesi ubiquinona i de proteïnes antioxidants com la catalasa o la supeòxid dismutasa, això provoca la producció incrementada de radicals lliures d’oxigen i conseqüentment un estrès oxidatiu. Això provoca la oxidació del DNA, proteïnes i lípids.

L’excés de fenilalanina inhibeix la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA

reductasa)

provocant

defecte

en

al

biosíntesi

del

colesterol. Aquesta manca pot afectar la síntesi de mielina, explicant així les alteracions en la matèria blanca.

3

Tractament Per evitar l’acumulació de fenilalanina s’ha de fer una dieta especial, pobre en aquest aminoàcid. Aquesta dieta s’ha de complementar amb tirosina i altres aminoàcids, vitamines, minerals i substàncies oxidants, per tal de tenir una síntesi correcta de proteïnes. També en aquest sentit s’utilitzen inhibidors de l’alliberament de la fenilalanina.

S’ha vist que alguns pacients encara que no els manqui el coenzim BH4 del la fenilalanina hidroxilasa, responen bé al tractament amb dosis d’aquest coenzim. Això és degut a que algunes mutacions afecten l’afinitat de la tetrabiopterina a l’enzim. Aquesta teràpia farmacològica s’aplica després de realitzar un test de sobrecàrrega.

En alguns casos també es realitzen teràpies en les que es dóna un augmentat nombre d’aminoàcids neutres en la dieta per tal que actuïn de forma competitiva amb la fenilalanina. També s’ha provat de donar fenilalanina liasa que facilita l’eliminació d’aquest aminoàcid en forma d’àcid transcinàmic.

Prevenció Un anàlisi enzimàtic pot determinar si els pares són portadors del gen defectuós per a la fenilcetonúria. També, es poden prendre mostres de les vellositats coriòniques de la dona embarassada per examinar el genotip del fetus.

4

Es molt important que les dones amb fenilcetonúria segueixin estrictament una dieta baixa en fenilcetonúria, ja sigui abans de quedar-se

embarassades

com

durant

tot

l’embaràs,

ja

que

l’acumulació de la fenilalanina causa problemes en el fetus, encara que aquest no hagi heretat el gen defectuós.

5