Sel Sebagai Unit Kesehatan & Penyakit

Sel Sebagai Unit Kesehatan & Penyakit

Pathos (suffering) Patologi

Logos (study)

Abnormalitas selular & molekular (protein, gen)

Penyakit

GENOME

Genome manusia

3.2 milyar DNA

20,000 gen mengkode protein

Protein Bahan penyusun sel Enzim Elemen struktural Molekul sinyal

Non-coding DNA 

Regio Promoter and enhancer  mengikat faktor transkripsi protein



Tempat berikatannya protein yang menjaga struktur kromatin



Noncoding regulatory RNAs  regulasi ekspresi gen



Elemen genetik mobile (transposon) / jumping genes  regulasi gen, organisasi kromatin



Regio struktural spesial dari DNA: telomeres, centromeres

Banyak variasi genetik (polimorfisme) terkait penyakit berada pd non-coding DNA

>99.5% DNA-identical <0.5% variasi DNA

Kerentanan thd penyakit & pajanan lingkungan

single-nucleotide polymorphisms (SNPs) copy number variations (CNVs)

Organisasi Histon

Organisasi Histon Sel yg berdiferensiasi memiliki struktur & fungsi khusus  modifikasi epigenetik:   

Organisasi kromatin Metilasi DNA Histone modifying factors ◦ Chromatin remodeling complexes ◦ Chromatin writer complexes ◦ Chromatin erasers

Mikro-RNA & Long Noncoding RNA 

Gen yang ditranskripsi tapi tidak ditranslasi



Mikro-RNA (miRNA): RNA pendek (22 nukleotida) ◦ Modulasi translasi mRNA target  protein ◦ Posttranscriptional silencing  proteksi thd DNA asing (virus)



Long noncoding RNA (lncRNA)

Gene Editing

CELLULAR HOUSEKEEPING

Membran Plasma Fosfolipid bilayer  hidrofilik & hidrofobik 

Phosphatidylinositol: ◦ Inner membrane ◦ Fosforilasi & hidrolisis  elektrostatik, 2nd signal



Phosphatidylserine: ◦ Inner membrane ◦ Muatan (-), elektrostatik ◦ Bila terbalik ke outer membrane  apoptosis



Glikolipid & sphingomyelin ◦ Outer membrane ◦ Interaksi sel-sel & sel-matriks ◦ Rekruitmen sel inflamatorik, interaksi sperma-telur

Membran Plasma

Membran Plasma Terdapat protein/ glikoprotein utk:  Transport ion & metabolit  Uptake makromolekul larut air & dimediasi reseptor  Interaksi sel-ligand, sel-matriks, sel-sel

Membran Plasma 

Difusi Pasif Membran ◦ Molekul non-polar (O2, CO2) ◦ Molekul hidrofobik (estradiol, vit D) ◦ Molekul polar kecil (air, ethanol, urea) Molekul polar besar (>75 Dalton, mis.glukosa) & ion tidak bisa berdifusi pasif



Karier & Kanal ◦ Molekul polar besar ◦ Transport aktif & pasif

Membran Plasma 

Uptake molekul hidrofilik dimediasi reseptor ◦ Endositosis:  Endositosis dimediasi caveolae  Pinositosis  Endositosis dimediasi reseptor

◦ Transitosis ◦ Eksositosis

Sitoskeleton

 

Sitoskeleton Mikrofilamen aktin Filamen intermediate Mikrotubulus

 

Berubah bentuk Mempertahankan polaritas Mengatur organel intrasel Bergerak

Interaksi Sel – Sel



Occluding junction (tight junction) ◦ Mengikat sel dg sel lain  membentuk sawar ◦ Restriksi perpindahan molekul paraselular ◦ Mempertahankan polaritas selular ◦ Occludin, claudin



Anchoring junction (desmosome) ◦ Menempelkan sel dg sel / ECM  Spot desmosome: sel – sel  Hemidesmosome: sel – ECM  Belt desmosome

◦ Cadherin, integrin

Interaksi Sel – Sel 

Communicating junction (gap junction) ◦ Pori – pori  Perpindahan molekul, komunikasi antar sel ◦  pH intrasel /  Ca intrasel   permeabilitas junction ◦ Connexons

Alat Biosintetik:

Retikulum Endoplasmik & Apparatus Golgi

Sintesis

Protein Struktural Enzim

Degradasi

Retikulum Endoplasmik (RE): Sintesis protein transmembrane & lipid Sintesis molekul utk di eksport ke luar sel

Alat Biosintetik:

Retikulum Endoplasmik & Apparatus Golgi



RE kasar: ◦ mRNA  protein



Aparatus golgi: ◦ Cisternae bertumpuk (cis  trans) ◦ Glikosilasi



RE halus: ◦ Zona transisi dari RE kasar  golgi ◦ Sintesis hormone steroid (gonad, adrenal) ◦ Katabolisme molekul larut lipid (liver) ◦  Ca intrasel (reticulum sarkoplasmik  kontraksi & relaksasi otot)

Pembuangan: Lisosom & Proteasom



Lisosom ◦ Early endosome  late endosome  lisosom ◦ Autofagosom  Autofagi ◦ Fagositosis



Proteasome ◦ Degradasi protein sitosolik ◦ Penanda: ubiquitin

Metabolisme Seluler dan Fungsi Mitokondria Profil mitokondria : ◦ Memiliki genom DNA sendiri (1% dari total DNA sel) ◦ Mengkode ±20% protein fosforilasi oksidatif ◦ Waktu paruh 1-10 hari ◦ DNA mitokondria diturunkan secara maternal ◦ Peran utama dalam fosforilasi oksidatif, metabolisme anabolik, dan apoptosis

Peran Mitokondria

Aktivasi Selular

Cell Signaling SUMBER SINYAL

RESPON SEL

-Patogen dan sinyal berbahaya -Cell-cell contacts -Cell-ECM contacts -Secreted Molecules

- Diferensiasi sel - Proliferasi sel - Aktivasi fungsi special sel Apoptosis

Interpretasi sinyal

Cell Signaling Jalur signaling :  Paracrine signaling  Autocrine signaling  Synaptic signaling  Endocrine signaling

Protein Reseptor Signaling molecules (ligands) terikat pada reseptor  kaskade intraselular  respon sel Jenis reseptor :  Reseptor intraselular  Reseptor permukaan sel

Jalur Transduksi Sinyal Jenis reseptor selular berdasarkan mekanisme signaling dan jalur biokimia intraselular  Reseptor dengan aktivitas kinase  Receptor Tyrosine Kinases (RTKs)  Non-receptor tyrosine kinase  G-Protein coupled receptors  Reseptor nuklear  Lain-lain : Notch receptor, Frizzled family receptor

Jenis Reseptor Selular

Reseptor Tyrosine Kinase

Aktivasi Selular Aktivasi selular merupakan kejadian kompleks Contohnya : fosforilasi protein menghasilkan efek multipel seperti : ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦

Aktivasi/inaktivasi enzim Lokalisasi faktor transkripsi Aktivasi factor transkripsi Polimerasi/depolimerasi actin Degradasi/stabilisasi protein Aktivasi umpan balik inhibitor/stimulator

Faktor Transkripsi 

Jalur transduksi sinyal  aktivasi faktor transkripsi  modulasi transkripsi gen



Contoh faktor transkirpsi yang meregulasi pertumbuhan sel : MYC dan JUN,



Faktor transkripsi memiliki desain modular, mengandung domain yang mengikat DNA dan berinteraksi dengan protein lain, seperti RNA

Faktor Pertumbuhan dan Reseptor Peran utama faktor pertumbuhan : stimulasi aktivitas protein yang dibutuhkan untuk kesintasan sel, pertumbuhan dan pembelahan.

Ekspresi gen akibat faktor pertumbuhan :  Mendorong sel masuk ke dalam siklus sel  Mendorong replikasi sel  Mencegah apoptosis  Meningkatkan biosintesis komponen selular

Faktor Pertumbuhan Epidermal growth factor dan transforming growth factor-a. (EGF family & TGF-a)  Hepatocyte growth factor (HGF)  Platelet-derived growth factor (PDGF)  Vacular endothelial growth factor (VEGF)  Fibroblast growth factor (FGF)  Transforming growth factor-b (TGF-b) 

Matriks Ekstraselular Terdiri dari protein interstisial.  Penting dalam pemulihan jaringan dan menjaga arsitektur jaringan normal  Fungsi : 

◦ ◦ ◦ ◦

Penyokong mekanik Kontrol proliferasi sel Pemulihan jaringan Mikroenvironment jaringan

Matriks Ekstraselular Dua bentuk dasar :  Matriks interstisial  ruang antara sel dalam jaringan ikat, terdiri dari kolagen fibrilar dan nonfibrilar, fibronectin, elastin, proteoglikan, hialuronat, dll  Membran basalis  chicken wire mesh, terdiri dari kolagen nonfibrilar tipe IV, laminin

Komponen Matriks Ekstraselular Fibrous structural protein  kolagen dan elastin  Water-hydrated gels  proteoglikan dan hialuronat  Adhesive glycoprotein  menghubungkan elemen matriks dan sel 

Matriks Ekstraselular : Kolagen Fungsi : kekuatan  Terdiri dari 3 rantai polipetida yang membentuk tripel heliks. 

◦ Kolagen fibrilar (kolagen tipe I, II, III, V) ◦ Kolagen non-fibrilar (kolagen tipe IV)

Matriks Ekstraselular : Elastin  



Fungsi : kelenturan sel Penting pada katup jantung dan pembuluh darah besar Terdiri dari pusat inti elastin dengan meshlike network yang terdiri dari fibrilin

Matriks Ekstraselular : Proteoglikan dan Hialuronan Proteglikan  Fungsi resistensi dan lubrikasi  Terdiri dari glikosaminoglikan yang menempel pada protein inti  Terikat pada hialuronin

Matriks Ekstraselular : Adhesive Glycoprotein dan Adehsion Receptors Fibronektin menyediakan tempat untuk deposisi matriks ekstraselular, angiogenesis, reepitelialisasi  Laminin modulasi proliferasi sel, diferensiasi, motilitas  Integrin mediasi adesi dan transmisi melalui endotelium 

Pemeliharaan Populasi Sel

Proliferasi dan Siklus Sel Proliferasi sel  fundamental untuk berkembangan, pemeliharaan homeostasis jaringan, dan penggantian sel rusak atau mati.  Siklus sel 

◦ ◦ ◦ ◦

G1 (presintetik) S (sintesis DNA) G2 (premitotik) M (fase mitotik)

Proliferasi dan Siklus Sel Regulasi siklus sel :  Cyclins  Cyclin-dependent kinase (CDKs)  CDK inhibitors (CDKIs)

Mekanisme regulasi populasi sel

Sel Punca Ciri khas sel punca :  Self-renewal  memelihara jumlah sel punca  Asymmetric division  replikasi sel dimana sel anak masuk pada jalur diferensiasi dan menjadi sel matur

Sel Punca Dua jenis sel punca :  Embryonic stem cells (ES cells) / totipotent kemampuan renewal tak terbatas, dapat menjadi semua jenis sel  Tissue stem sells (adult stem cells)  kemampuan diferensiasi terbatas (mis. Hematopoietic stem cells)

Sel Punca

Sel Punca di berbagai jaringan

Regenerative Medicine Kemampuan untuk identifikasi, isolasi, ekspansi, dan transplantasi sel punca  ilmu/bidang baru :regenerative medicine  Sedang dalam pengembangan 

Tujuan :  Repopulasi jaringan rusak, atau konstruksi organ, terutama jaringan yang kapasitas regenerasinya rendah  Cth : miokardium pada infark, otak pada stroke

Terima Kasih