Scientific Career Of Dr. Jaime Lagunez Otero

Difusion Cientifica Proyectos de Jaime Lagunez Otero,

• Implementacion de Laboratorio Virtual y sistema experto para analizar comunicación intracelular. • Analisis de oligonucleotido para inhibir el gen de 14-3-3σ • Implementacion de Redes Neuronales evolutivas para analizar micro-arreglos en HPC. • Analisis de oligonucleotido para inhibir transcriptasa reversa de VIH • Analisis evolutivo de Secuencias de Tiempo y Secuencias Espaciales: En colaboración con el Centro Internacional de Ciencias, A.C. • Diseño de de oligonucleotido para inhibir el gen de p66.

Imp leme ntacion de Lab ora torio Virt ual y sis tema exp erto p ara an aliz ar comu nica ción in tracelu la r.

EGFR

Rho PLD1

Shc Grb2 Sos

R7DTM R7DTM PGi PLCβ PGq DG

Ras

Ral-GDS Ral RalBp1 E2F

PKC

Raf

MKK1

PI3K

MEK

JNKK

PtdIns(3,4,5)P3

ERK

JNK

PDK

Rac

AKT/PKB PA Cdc42/Rac Elk1 cJun PAK cFos BAD G2DDC ATM ARF p300 AP1 ATR DNAPK p53 PKA PML cMyc MDM2 cAMP p21 14-3-3σ GADD45 Bax AC Cdc2 CDC25C Chk1

PC

External SDS Middle SDS

Internal SDS

34

11

17

9

1

0

4

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3

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10 24 26

8 31

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19 13 20 33

5

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5 13

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15 40 6

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An alis is d e o li gon ucl eo tido pa ra in hibi r el g en de 14-3-3 σ

Industrial pollutants were first identified in the 1940s and 1950s as causes of cancer by Wilhelm Hueper, an American doctor working in the chemicals industry. Most of the industrial contaminants affecting the health of present generations did not exist before Hueper's time. Toxicopathologist Dr Vyvyan Howard informs us that, in 2004,

1976

Isr ael i stud y found b reas t cancer m ortali ty d ecline d aft er 19 76 w hen or gano ch lori ne pes ticid es w er e b anned or usa ge contro ll ed in the co unt ry

1978

Isr ael i stud y sho we d an incre ase d l ev el of p esticid es in b reas t tis sues o f wo men as so ciated wi th incr eas ed i nc idence of b reas t cancer

1985

Women wo rking a s p ro fessi onal che mists wer e rep or ted to have hig h incid ence o f b re ast cancer

1986

Ex posure to ag ricul tur al pes ticid es kno wn to caus e can cer in r od ents linked by US Gover nm ent re se archer s to hig h i ncid en ce o f hum an bre ast can cer in N ass au and Norf olk countie s

1987

Stud y o f Yusho area in J ap an, w her e po pul atio n w as ex posed to dio xi ns and P CBs , re veal ed e levate d bre ast ca nce r r ates

1989

Co rr el atio n b etw ee n pro ximity o f h omes to haz ard ous was te sites an d majo r incre ase s in breast cancer ris ks

1991

Hig h le vel s of b reas t cancer exp ose d to d iox ins

1991

Women exp os ed to chl orina ted o rg anic so lvents r ep orted to have h ig h i nc idence o f breast cancer

1992

Women bo rn to mothe rs wi th p re -e clamp sia and th ere fore l ow er o estr oge n l evels d ur ing preg nancy had sig ni fica ntl y re du ced ri sks of d evelo ping brea st cancer co mpa re d wi th co nt rols . Women b orn to m other s wi th ele vated o es tro gen durin g pre gnancy had an incr eas ed r is k of b reas t cancer

1993

Women wo rking a s h aird res ser s and w omen usi ng hai r d yes w ere r ep orted to have an exces si ve incid ence of b reast cancer

re por ted in G er man p es ticid e plan t whe re wo men w er e

Oligonucleótidos Terapéuticos Oligonucleótidos Formadores de Triplex TFO´s (DNA y/o RNA) Antisentido (DNA o RNA) Ribozimas (RNA) m RNA Ribosoma

Polimerasa

Proteína DNA

5´CCC CTC CTT TCC CTC AGA CCT CAG TTT CCC 3´ 3´GGG GAG GAA AGG GAG TCT GGA GTC AAAGGG5´ 5´XGGC GAG GAA ACG GAG AGA GGA CAGAAAGCG3´ NH2

N

N HO

HO

O

O

O

H

H

H

O

O

H

CH3 CNS

O

P O-

O-

OH

Antiparalela Hoogsteen inversa O-

O-

O P O

H HO

O

O-

H

H

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H H

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O

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H

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AAT

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O

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N

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H

HO

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O

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O

N

5´CTT3´ 3´GAA5´ 5´GAT3´

H

H

O-

O

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H

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H

N

N

O -O

OP

N

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P

H

N N

-O

H

-O

O

H

O

O P

H H

H

-O

O

Dicroismo Circular

Elipticidad/M cm

800 600 400

Sencilla Duplex Triplex

200 0 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300 310 320 -200 -400 -600

Longitud de onda

1

Doble Sencilla

2

3

4

Control

0.25 s/n

0.2

c/a s/oligo 0.025

0.15

0.05 0.1

1 2

0.05

4 T0

T1

T2

T4

T8 T(h)

T12

T18

T24

Adr A431 Adr Oli Oli

14-3-3σ

Implementacion de Redes Neuronales evolutivas para analizar micro-arreglos en HPC.

C1

C2

Cp

... capa de salida conexio nes

...

capas oculta s capa de entrad a Figura 1. Estructura general de una red neuronal artificial.

...

...

X1

X2

X3

Figura 3. Estructura del modelo.

Xn

Variables y Coeficientes • • • • ∀ • • • • • • • • ∀ • • • • • ∀

CV Coeficiente de vitalidad RP Radio del centroide Ro Radio inicial gv Constante de decisión para eliminación por RP βv Constante de decisión para eliminación por CV X Patrón de entrada N Dimensión del patrón X Factor para modificación del CV CV Coeficiente de vitalidad, es una medida que proporciona información acerca de que tan frecuentemente ha resultado ganador el centroide en cuestión, lo que se traduce en una medida de su eficacia como representativo de patrones de expresión de genes.Figu ra 3 Algo rit mo de cl ust ering no superv isa do RP Radio del centroide, define la vecindad del centroide. Los patrones que se encuentran a una distancia del centroide menor a su radio vienen clasificados por este centroide. Ro Radio inicial, es proporcionado por el usuario. gv es el valor mínimo que puede tomar el radio, prototipos con un radio menor a este valor serán eliminados de la red. β v es el valor mínimo que puede tomar el coeficiente de vitalidad, prototipos con un CV menor a este valor serán eliminados de la red. X es el patrón de entrada y representa el vector con los valores de expresión de un mismo gene en N experimentos realizados. d(X, P) es la distancia entre el patrón de ingreso y el vector de peso del centroide, constituye el criterio usado como base para definir los cúmulos de patrones. Pi es el centroide que se está evaluando actualmente, con 1
An Ev olv in g Ne ural Net work for the In te rpr et ation of Gen e Expre ssion Patt ern s .

O MI CS A J ourn al of I nteg rativ e Bio log y, V ol um e 9 , N um ber 2, 2 005, pag es 2 07-2 15. Mar qu ez, M.C., G onzal ez, P.P and Lagu nez- Otero , J . ( 20 05)

• Res umen . • Los datos biológicos provenientes de los avances en genómica 90s se ve

reflejado en los grandes bancos de información biológica con que se cuenta, tanto de dominio público como privado. Es ahora cuando se requiere el apoyo de las herramientas de la información que permitan extraer la mayor cantidad de conocimiento. En este trabajo [10] se presenta un modelo neuronal inteligente capaz de realizar clustering no supervisado que tiene como finalidad el aplicarlo a datos biológicos referentes a patrones de expresión de genes, se trata de un modelo de red neuronal artificial. Los resultados generados representan la clasificación de grupos de genes en diferentes clases, acompañados de un segundo nivel de clasificación representado en cada uno de los centroides que integran los clusters representativos de cada clase. La red tiene una arquitectura que se forma libremente de acuerdo con las necesidades de los patrones presentados. • Palabras clave: Inteligencia computacional, redes neuronales, expresión de genes, clustering.

An al isi s de o ligo nu cleoti do pa ra inhi bi r tra ns cr iptasa reve rsa de VI H

Prevalencia de SIDA en el mundo

• • • •

Patent Application Oligoribonucleotide Inhibitor of Retroviral Reverse Transcriptase Inven to r: Jai me L agú nez -Otero

• • • •

Re ference U.S. p atent s 6,1 3 2,7 2 5 55 23 3 89 E cker et al. … . 6/ 1 99 6… … Inh ib itors of hu ma n imm unod ef icie nc y viru s 5,1 7 6,9 9 6 Me thod f or m aking s yn th etic ol ig onu cl eotid es w hic h bi nd sp ec ific ally to targ et sites o n dup lex DN A m ole cu les, by f orm ing a co linear trip le x, th e syn thet ic o lig onu c leotid es and meth ods of use 5,1 7 5,2 6 6 Nucleo sid es a nd o lig onu c leos id es w ith a phosphate-fre e intern ucle osi de bac kbo ne and pro cess fo r p rep aring the s ame 5 ,50 2 ,04 Potent inh ib itor of HIV reverse t ra nsc rip tas e OTH ER P UBLICATION S 1 Human im mun ode fic iency virus typ e-1 reverse transc riptio n can b e inhibi ted i n vitro b y oli go nucle ot ide s th a t targ et b oth natural and synt hetic tR NA prim ers. W ei X , Gotte M , Wainberg MA : Nuc leic Ac ids R es. 20 00 Au g 1 5 ;28 (1 6) :30 65 -7 4. CIT. IDS: PMID: 10 93 1 92 1 UI: 20 39 2 25 2 2 Inh ib itio n of the in itia tio n of HIV-1 rev erse transcri ptio n by 3' -azid o-3 '-de oxyt hy mid ine. Co mp aris on with elo ngation. R igo urd M , La nc hy JM , Le Gric e SF, Ehresm ann B, E hresma nn C , M arquet R J Bio l C hem. 20 00 Sep 1 ;27 5( 3 5): 2 6 94 4-5 1 . CI T. I DS :PMI D: 1 0 86 49 2 9 U I: 20 41 8 06 3 3 The th umb d om ain o f th e P 51 -subunit is essent ial f or activation o f HIV reverse tran s crip tase. M orris MC , Be rducou C , M ery J , Heitz F, Divit a G Bioc hem istry. 1 99 9 Nov 16 ;3 8(4 6 ): 1 50 9 7-1 03 . C IT. I DS :PM ID: 1 0 56 3 79 2 UI: 2 00 3 15 04 4 E xpres sion o f the human im mun ode fici ency virus type 1 primer bi nding se quen c e in hib it s HIV -1 rep lica tio n. Ke ch li AM , Freid en P J, Ro ssi JJ, Brenn er M K, Choueiry M A, Garc ia JV, Slob od KS Hum Gene Ther. 19 9 8 Mar 1; 9 (4 ): 5 87 -9 0. CIT. IDS: PMID : 9 52 53 19 U I : 9 81 8 42 31 5 p6 6 /p 51 a nd p 51 /p 5 1 re com bin ant fo rms of reverse tran s crip tase from human immunod efic iency virus typ e 1 --int eractions wit h pri mer tRN A(Lys3) , i nitiatio n of cD NA s ynth es is, a nd e ffe ct of inhibi tors. Dufour E , El Dira ni-Diab R , Bo ulm e F, Fo urn ier M, N evinsky G , Tarrag o-Litv a k L, Litvak S, And reol a M L Eur J Bioc hem . 1 9 98 J an 1 5; 2 5 1( 1-2 ): 4 8 7-9 5. CIT. IDS: PM ID : 94 9 23 22 UI : 9 81 5 12 86 6 Re verse transcri ptase (R T) in hib ition o f P CR a t low conc en trations of temp la te and i ts im plic ations for quant itative RT-P CR. Chan dler DP, Wag non CA, Bo lt on H J r Ap pl E nviron M icro bi ol. 19 9 8 F eb; 6 4 (2 ): 6 69 -77 . CIT. IDS: PM ID: 94 6 44 06 U I: 9 81 25 6 82 7 Phos phoro thioa te oli go nucle otide s d erived f rom hu ma n imm unod ef icie nc y virus type 1 ( HIV-1 ) p rim er tRN ALy s 3 are s tro ng inh ib itors of HIV-1 revers e transcrip ta se a nd a rrest viral rep lica tio n in infec ted c ells . E l Di ran i-D iab R , Sarih-Co ttin L, De lord B, Dumo n B, M ore au S, Toulm e J J, Fl eury H, Litvak S Ant imic rob Ag ent s Chemo ther. 19 97 Oc t;4 1( 10 ): 2 14 1 -8. CIT. IDS: PMID: 9 33 30 3 9 U I: 9 74 7 21 69 8 Inh ib itio n of HIV-1 rep li cation using a m ut ated tRN ALy s-3 prim er. Lu Y, P lanelle s V, Li X , P alaniap pan C, Day B, Ch a llita-E id P , Am ad o R , Step hens D, Kohn D B, Bakker A, F ay P , Bam bara R A, Ro senbl at t J D J Biol Chem. 19 9 7 Jun 6 ;27 2 (23 ) :14 52 3-3 1 . CI T. I DS :PMI D: 9 1 69 40 9 U I: 97 31 3 41 5 9 Int eraction o f human im mun odefic iency virus type 1 reverse tra nsc rip tase w ith p rime r tRN A Lys3 and af finity mo di fica tio n of

•

• • • • • • • • • • • •

Asig nee

Diseño de oligonucleotido para inhibir el gen de p66.

Interes por parte de los Esta propuesta consiste en un medios oligonucleótido de

•

ARN que se dirige a la enzima trancriptasa reversa (TR); de esta forma es capaz de inhibir la replicación del virus. Los oligonucleótidos son fragmentos de ADN que dirigen a El grupo delseDr. Lagunez puntos Otero, específicos del de de un cromosoma o Instituto proteína. Química de deuna la UNAM presenta el trabajo en Australia en el

Estudiantes y Colaboradores Maura Cárdenas Pedro Pablo Gonzalez, UAM Adriana Ramirez Vicente Madrid, INSP Armando Franyutti, Ricardo Reyes Chilpa, IQ Octavio Rosas, Yvonne Lagunez Otero, Dr. Marco Jose, Director del Centro Internacional de Ciencias