Sangre Y Hemostasia 2008

Sangre y Hemostasia Temario • Repaso de coagulación, como sitio de acción de anticoagulantes. Terapia de reemplazo con factores, • Heparina • Anticoagulantes orales • Antiagregantes • Fibrinolíticos • Anemias y patologías relacionadas • Factores estimulantes hematopoyéticos

Cardiopatía isquémica • Angina (estable e inestable) • Infarto de miocardio • ...

Angina • Angina estable es usualmente causada por placa ateromatosa en coronaria • Angina inestable es consecuencia usualmente de la rotura de una placa, en un paciente en un paciente con historia de angina estable o silente.

Drogas para angina estable • Episodio agudo: trinitrina sublingual sigue siendo una buena opción. Si tiene más de dos episodios por semana requiere tratamiento regular, en pasos crecientes de acuerdo a la respuesta. Incluye aspirina (por ej. 75-100 mg/d). A veces se requiere revascularización. En todos los casos, considerar el eventual uso de una estatina para reducir riesgo CV. • El tratamiento regular se organiza de acuerdo al grado de la angina y la respuesta que se obtiene. Veamos opciones (según el BNF de septiembre de 2006) ...

Drogas para angina estable (cont.) • Angina leve a moderada sin disfunción ventricular: trinitrina sublingual y un betabloqueante. Si la respuesta no es suficiente se puede agregar una dihidropiridina de acción prolongada, o en última instancia, un nitrato de acción prolongada. • Para los pacientes sin disfunción y que no pueden recibir un betabloqueante: se puede emplear diltiazem o verapamilo, y eventualmente agregar un nitrato de acción prolongada. • Para paciente con intolerancia o falta de respuesta al tratamiento estándar: se puede probar con nicorandil. • Pacientes con disfunción ventricular: un nitrato de acción prolongada, con el eventual agregado de una DHP de acción prolongada, si es necesario.

Tratamiento de angina inestable • Los pacientes deben ser hospitalizados. Objetivo: tratar el episodio, proporcionar soporte vital y alivio del dolor, y evitar el infarto y muerte. • Manejo inicial: aspirina (por ej. 300 mg, advertir al personal involucrado si se hace antes de la internación). Además, heparina estándar o de bajo PM (dalteparina o enoxaparina). Para el dolor, nitratos (nitroglicerina sublingual, si no es suficiente, cambiar la vía a oral o IV, o cambiar a dinitrato de isosorbide IV. • Los pacientes sin contraindicaciones deben recibir un betabloqueante (oral o IV). Pacientes sin disfunción ventricular que no pueden recibir betabloqueantes, deben recibir diltiazem o verapamilo. Continúa...

Tratamiento de angina inestable (cont.) • Para pacientes con alto riesgo de desarrollar infarto,

agregar inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa eptifibatida y tirofibán a la aspirina y heparin. • En pacientes que cursan intervención coronaria percutánea, se puede reducir el riesgo de oclusión inmediata con abciximab (un monoclonal, no disponible ahora en Argentina), eptifibatida o tirofibán, siempre con aspirina y heparina. • Puede ser necesario o apropiado el tratamiento de revascularización. • Manejo a largo plazo: cambio de estilo de vida (especialmente, dejar de fumar), aspirina (por ej. 75 mg). Eventualmente, una estatina. Si queda con isquemia, tratamiento regular, si no, considerar suspenderlo (lentamente y nunca antes de 2 mesesdel episodio agudo.

Entonces, ¿qué drogas van...? • • • • • • • •

Nitratos y nitritos Bloqueantes cálcicos Betabloqueantes Antiagregantes plaquetarios Anticoagulantes Fibrinolíticos Hipolipemiantes Miscelánea (nicorandil, etc.)

Trombosis • En los diversos compartimientos, el riesgo de trombosis depende de factores sistémicos y locales. • En algunos casos, la lentitud en circulación y estasis es el principal factor postulado (ej. trombosis venosa profunda en MMII). • En otros casos, es crítica la activación local por señales inflamatorias (por ejemplo, placa de ateroma rota en arterias; factor tisular + factor VIIa en injuria pulmonar o sepsis tras activación de PARs por trombina).

Pueden faltar factores u otros elementos necesarios... • Hemofilia A, B, enfermedad de von Willebrand, etc. • Coagulopatía por consumo • Deficiencias nutricionales • Tratamiento con drogas • Etc.

Reemplazo de factores • Plasma fresco congelado • Factor VIII humano (purificado o recombinante) • Factor IX humano (purificado o recombinante) • Factor VIIa humano recombinante • Proteína C humana activada recombinante (drotrecogina alfa)

FVIIa Mechanism of Action II

X TF VIIa

Xa

Va

IIa

TF-Bearing Cell TF

V

II

X VIIa

Xa

Va

Va

Platelet IIa

Activated Platelet Hoffman et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(suppl 1):S61.

FACTOR VIIa Mechanism of Action

• Increases the tissue factor (TF) occupancy • In pharmacological doses binds to activated platelets • Activates Factor X independent of tissue factor Proceedings of the National Academy of Sciences 97(10):5255-60, 2000. Circulation. 103(21):2555-9, 2001. Blood Coagulation & Fibrinolysis. 11 Suppl 1:S107-11, 2000. Proceedings of the National Academy of Sciences. 96(16):8925-30, 1999. Haemostasis. 30 Suppl 2:41-7, 2000. Thrombosis Research. 98(4):311-21, 2000.

Hemostasis

Subendothelial matrix Hemostatic Endothelial plug cell WBC WBC Fibrin RBC Platelets

Formación del coágulo Plaqueta Eritrocito

Fibrina

Elementos relevantes en hemostasia • Vasculatura (tipo de vaso, velocidad de flujo, estado del endotelio, etc.), • Plaquetas, • Proteínas de la coagulación y d ela fibrinolisis.

Antiagregantes plaquetarios Propiedades relevantes de la plaqueta • Adhesión (por ejemplo al endotelio dañado) • Agregación  Ambas funciones requieren la participación de integrinas plaquetarias (en particular, gpIb y gpIIb/IIIa)  La agregación puede ser directa o incluir un paso de unión al fibrinógeno

Activación plaquetaria COLÁGENO

TROMBINA

ADP

GpIIb/IIIa GpIIb/IIIa

Plaqueta

pI G

Adrenalina

Agregación

b

Adhesion Adhesión vWF

Endotelio Endotelio dañado, eventualmente con exposición de colágeno

Blancos de drogas anti-agregantes plaquetarias • Principal: síntesis de tromboxano A2 (inhibida por la aspirina, al acetilar la COX-1 plaquetaria). • Receptor P2Y1 (del ADP): los antagonistas del ADP en este receptor (dos tienopiridinas: ticlopidina, en desuso por tóxica, y clopidogrel) son anti-agregantes. • gpIIb/IIIa: abciximab (un monoclonal) y tirofiban o eptifibatida, inhiben unión a fibrinógeno. Sólo uso por especialistas, en paciente hospitalizado. • Captación de adenosina: inhibida por dipiridamol. Es un complemento para aspirina o clopidogrel.

Clopidogrel • Usos: prevención de eventos ateroscleróticos en enfermedad arterial periférica, o dentro de los 35 días de un infarto de miocardio, o de los 6 meses de ACV isquémico; junto con aspirina en síndrome coronario agudo sin elevación del ST. • Efectos adversos: comunes: dolor abdominal, diarrea, sangrado (incluso gastrointestinal e intracraneal. Menos comunes: otras manifestaciones G-I, parestesias, leucopenia, hipersensibilidad.

Anticoagulantes Son las drogas que interfieren con la cascada de la coagulación (cuyo resultado final es la trombina)

Generación de trombina

Di Nisio et al. NEJM 353:1028, 2005.

Cascada de coagulación

Tomado del sitio de Queen Mary, University of London www.mds.qmw.ac.uk/.../ haemostasisindex.htm

Factores reguladores de la coagulación • Tienden a limitar la coagulación al sitio injuriado. Incluyen:  Inhibidor de la vía del Factor Tisular (TFPI), inhibe TF, VIIa y Xa.  Proteínas C y S (K-dependientes), inactivan Va y VIIIa.  Antitrombina III, inhibe trombina, Xa y IXa.

Heparinas Incluye un conjunto heterogéneo de mucopolisacáridos, con diferente tamaño y grado de sulfatación (entre otras variables).

Mecanismo de acción • Todas las heparinas (estándar o de bajo peso molecular) ejercen su efecto uniéndose a proteínas regulatorias, especialmente la antitrombina III, a las cuales activan. • La activación de antitrombina III es realizada por una secuencia (un pentasacárido) de distribución probablemente aleatoria en las cadenas de heparina. • La antitrombina III activada tiene importante capacidad de inactivar trombina y Factor Xa. Continúa...

Mecanismo de acción (continuación) • Todas las heparinas (estándar o de bajo peso molecular) tienen el mismo pentasacárido. • Sin embargo, no ejercen exactamente el mismo efecto. • La acción antitrombina de la heparina requiere la formación de un complejo ternario (heparinaantitrombina III-trombina) que se forma fácilmente con heparina estándar y mucho menos con heparina fraccionada. • En consecuencia, las heparinas fraccionadas tienen relativamente menor actividad anti-IIa (antitrombina) que las heparinas no fraccionadas. Continúa...

Mecanismo de acción (final) • La acción anti-Factor Xa de la heparina requiere sólo la formación de un complejo binario (heparinaantitrombina III) que se forma fácilmente tanto con heparina estándar como con heparina fraccionada. • En consecuencia, las heparinas fraccionadas tienen relativamente tanta actividad anti-Xa como las heparinas no fraccionadas. • En el balance, las fraccionadas tienen mayor proporción de efecto anti-Xa que anti-trombina. • Otras diferencias: las fraccionadas NO se neutralizan con protamina y tienen mayor duración de acción.

Thrombin Inactivation: Heparin IIa ATIII Pentasaccharide sequence

Heparin/ATIII/IIa Ternary complex accelerates inactivation of IIa by ATIII IIa ATIII

Pentasaccharid sequence

LMW Heparin/ATIII No acceleration of inactivation of IIa by ATIII

Factor Xa Inactivation: LMWH/Heparin Pentasaccharide sequence

Xa ATIII

LMW Heparin/ATIII Ternary complex not necessary to accelerate inactivation of

ATIII

Xa

Heparin/ATIII Ternary complex not necessary to accelerate inactivation of Xa by ATIII

Anti-Factor Xa

Ppentasacárido (su variante sintética es el fondaparinux )

¿Cómo se usa la heparina? • Depende de la indicación y otras variables. Siempre requiere vía parenteral (IV o SC). • Para el tratamiento inicial de trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar, empezar con dosis de carga IV, seguida de infusión IV (de preferencia con bomba) o dosis intermitentes SC. También en infarto de miocardio (para prevenir reoclusión coronaria tras trombólisis o en pacientes de alto riesgo, por ej. con embolismo pulmonar), en angina inestable y en oclusión arterial periférica aguda. Control con KPTT. • Al mismo tiempo se inicia anticoagulante oral (no menos de 5 días, hasta que al menos 2 días seguidos tenga RIN en rango terapéutico). Continúa...

¿Cómo se usa la heparina? • Para profilaxis de trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar, en pacientes de alto riesgo sometidos a cirugía general, dosis baja SC. Alto riesgo incluye obesidad, cáncer, antecedentes de trombosis venosa profunda o TEP, pacientes de más de 40 años de edad o con trastorno trombofílico, o que van a ser sometidos a cirugía extensa o complicada. No requiere control de laboratorio. • En cirugía ortopédica mayor se puede usar un régimen de dosis ajustadas (con monitoreo) o heparinas fraccionadas.

Sangrado en paciente tratado con heparina • Usualmente alcanza con suspender la infusión. • Si se necesita reversión rápida de la acción de la heparina, administrar sulfato de protamina (es el antídoto específico). • La protamina es péptido heterólogo, y en exceso también tiene efecto anticoagulante, • Efectos adversos: náuseas y vómitos, reacciones de hipersensibilidad, vasodilatación facial.

Heparinas fraccionadas • Incluye varias heparinas diferentes: enoxaparina, dalteparina, reviparina, etc. • Probablemente son equivalentes en eficacia y seguridad a heparina no fraccionada en prevención de TEP, salvo en ortopedia (donde parecen más efectivas). • Tienen mayor duración de acción (una dosis diaria) y no requieren control de laboratorio (salvo en pacientes con riesgo de sangrado, como insuficientes renales, obesos o desnutridos).

Efectos adversos principales de las heparinas • • • •

Sangrado Trombocitopenia Hipersensibilidad Descalcificación ósea (es el único que caso no aparece en heparinas fraccionadas).

Trombocitopenia por heparina

Gruel Y. Rev Med Intern 25:35, 2004.

Trombocitopenia por heparina • Principalmente por IgG anti-Factor 4 plaquetario (activan las plaquetas en presencia de heparina). • Más común con heparina NO fraccionada, aunque depende de la condición de base (de <1% a >5%). • Curso usual: caída de 50% de recuento plaquetario (con respecto a basal), a partir del 5º día de tratamiento, asociada a trombosis venosa o arterial. • Tratamiento basado en suspensión de heparina y cambio de anticoagulante (con diversos riesgos!).

Fondaparinux

Tras unirse a AT-III aumenta ≈300 veces la actividad anti-Factor Xa

Mecanismo de inhibidores directos de trombina

Di Nisio et al. NEJM 353:1028, 2005.

Inhibidores directos de trombina • Incluyen lepirudina (hirudina recombinante), y bivalirudina (un análogo). • Pueden inhibir incluso la trombina unida a la fibrina, que es resistente a la anti-trombina III. • Indicación de lepirudina: tratamiento de tromboembolismo pulmonar en pacientes con trombicitopenia por heparina de tipo II. • Requiere IV y el principal efecto adverso es el sangrado, también fiebre e hipersensibilidad (es proteína heteróloga!). Control con KPTT

Anticoagulantes Orales: Warfarina y acenocumarol (el más frecuente en Argentina)

Acción de la vitamina K • Es necesaria para la γ-carboxilación de los residuos de ácido glutámico en el extremo Nterminal de las proteínas K-dependientes. • Estos residuos son necesarios para unirse a fosfolípidos de membrana y para ligar calcio. • Proteínas K-dependientes: factores de coagulación II, VII, IX y X; factores “anticoagulantes” C y S; y varias otras (ej. Osteocalcina y proteína Gla de matriz en hueso, etc.).

Acción de la vitamina K

Vit. K reducida es cofactor de γ-carboxilación del ácido glutámico en múltiples proteínas ligadoras de Ca++ (por ejemplo protrombina).

Mecanismo de acción de dicumarínicos

Tomado de la página del Dpto de Química del Imperial College

Mecanismo de Dicumarínicos La síntesis de factores K-dependientes requiere la interconversión cíclica de vitamina K en su epóxido, en dos pasos. El primero es inhibido por los dicumarínicos, creando un cuadro similar a la falta de vitamina K (se van a sintetizar factores que no son funcionales).

Proteínas S y C • Proteína S es anticoagulante y es K-dependiente. • Funciona como cofactor de proteína C (también K-dependiente) en la degradación de los factores procoagulantes Va y VIIIa. • La proteína S circula principalmente unida a la proteína ligadora de C4b. • Proteína C, ligada al endotelio (vía receptores de proteína C), es activada por trombina en baja []. • La deficiencia hereditaria o adquirida de proteínas S o C es un claro factor de riesgo para trombosis.

Particularidades • La producción del efecto anticoagulante de los dicumarínicos requiere tiempo, ya que es el resultado de que los factores K-dependientes que se van eliminando son reemplazados por proteínas no funcionales. • Hasta que estas proteínas no funcionales alcancen una cantidad suficiente, pasa tiempo!! • ¿Cuánto? Rta: depende de la vida media de cada uno de los factores K-dependientes que son reemplazados por las “copias” no funcionales...

¿Cuánto es la vida media? Factor: • Factor VII • Factor IX • Factor II • Factor X • Proteína C • Proteína S

Vida media: • 4-6 horas • 24 horas • 60 horas • 48-72 horas • 8 horas • 30 horas

Una consecuencia relevantes es que baja (porque se elimina) más rápidamente el Factor VII que los restantes, afectando inicialmente más la vía extrínseca que la intrínseca. La proteína C también baja rápidamente, con riesgo pro-trombótico.

Reversión del efecto de dicumarínicos • Administración de fitonadiona (vit. K1) revierte el efecto y (si la dosis es suficientemente grande) genera resistencia a dicumarínicos (se almacena en hígado), pero REQUIERE TIEMPO (para resintetizar los factores). • Agudamente (en sangrado), administración de plasma fresco congelado u otra fuente de factores (preferibles los concentrados), además de la fitonadiona IV (que va a tardar en actuar).

Dicumarínicos y embarazo • Son teratogénicos y no deben ser administrados en primer trimestre. • Advertir a las mujeres en riesgo de embarazo (interrumpir el dicumarínico antes de la sexta semana reduce mucho el riesgo de malformaciones). • Cruzan la placenta (a diferencia de la heparina), con riesgo de hemorragia fetal o placentaria, especialmente durante las últimas semanas de embarazo y durante el parto. En consecuencia deberían ser evitados durante todo el embarazo, pero especialmente en primer y tercer trimestre, • Casos difíciles: mujeres con prótesis valvular, fibrilación auricular o antecedentes de trombosis o TEP.

Anemia de procesos crónicos

Weiss & Goodnough NEJM 352:1011, 2005

In Panel A, the invasion of microorganisms, the emergence of malignant cells, or autoimmune dysregulation leads to activation of T cells (CD3+) and monocytes. These cells induce immune effector mechanisms, thereby producing cytokines such as interferon- (from T cells) and tumor necrosis factor (TNF- ), interleukin-1, interleukin-6, and interleukin-10 (from monocytes or macrophages). In Panel B, interleukin-6 and lipopolysaccharide stimulate the hepatic expression of the acute-phase protein hepcidin, which inhibits duodenal absorption of iron. In Panel C, interferon- , lipopolysaccharide, or both increase the expression of divalent metal transporter 1 on macrophages and stimulate the uptake of ferrous iron (Fe2+). The antiinflammatory cytokine interleukin-10 up-regulates transferrin receptor expression and increases transferrin-receptor–mediated uptake of transferrin-bound iron into monocytes. In addition, activated macrophages phagocytose and degrade senescent erythrocytes for the recycling of iron, a process that is further induced by TNF- through damaging of erythrocyte membranes and stimulation of phagocytosis. Interferon- and lipopolysaccharide downregulate the expression of the macrophage iron transporter ferroportin 1, thus inhibiting iron export from macrophages, a process that is also affected by hepcidin. At the same time, TNF- , interleukin-1, interleukin-6, and interleukin-10 induce ferritin expression and stimulate the storage and retention of iron within macrophages. In summary, these mechanisms lead to a decreased iron concentration in the circulation and thus to a limited availability of iron for erythroid cells. In Panel D, TNF- and interferon- inhibit the production of erythropoietin in the kidney. In Panel E, TNF- , interferon- , and interleukin-1 directly inhibit the differentiation and proliferation of erythroid progenitor cells. In addition, the limited availability of iron and the decreased biologic activity of erythropoietin lead to inhibition of erythropoiesis and the development of anemia. Plus signs represent stimulation, and minus signs inhibition.

Abuso Deportiva 17-07-08 Ciclismo Otro fraude español Acostumbrado a los escándalos, el Tour de Francia sumó un nuevo doping: Moisés Dueñas dio positivo con EPO, al igual que Manuel Beltrán, también de España, y en su habitación hallaron sustancias prohibidas TARBES, Francia.- Cuando parecía que la armonía empezaba a borrar fantasmas del pasado, y que las estrictas nuevas leyes francesas podían intimidar, el 95º Tour de Francia se encontró de nuevo con su más doloroso flagelo: el doping. Perseguidas y marginadas las figuras sospechadas de conductas antideportivas, la actual competencia transcurría sin sospechas. Pero hace cinco días -tras una semana de hermetismo- la noticia del positivo del español Manuel Beltrán, de 37 años y representante del equipo Liquigas, desestabilizó todas las presunciones de limpieza entre los atletas, algo que ayer se reconfirmó con el segundo descubrimiento y nuevo golpe al ciclismo español: a Moisés