Hipolipemiantes

hipolipemiantes TRATAMIENTO:

Justificación y objetivos

• Dislipidemia es un factor de riesgo mayor para cardiopatía coronaria. • La reducción de LDL-colesterol con estatinas en prevención primaria y secundaria reduce significativamente los eventos coronarios isquémicos y la mortalidad global. • Pese a las normas, persisten problemas por escasa adherencia de los médicos, de los pacientes y enfermedades concomitantes.

PLACAS DE ATEROMA • La aterosclerosis se desarrolla durante décadas. • Aterogénesis es la consecuencia de un proceso inflamatorio que sigue a la injuria endotelial. • La trombosis que sigue a la erosión endotelial o ruptura de placa desencadena el evento isquémico. • Las estatinas no sólo bajan los lípidos sino también los eventos de placa.

Efecto en las placas

• Tiempo atrás se pensaba que las placas ateromatosas eran lesiones fijas, inamovibles. Ese concepto actualmente no es sostenible. • En un meta-análisis de estudios (1990-2006) con ultrasonido intravascular hubo 9 estudios (985 pacientes) con tratamiento con estatinas. • El volumen no cambió en los pacientes sin estatinas, y se redujo significativamente con éstas (-5,77 mm3, IC95 -10,36 a -1,17) en 9,8 ± 4,9 meses. • El efecto era más marcado en los que alcanzaban colesterol LDL <100 mg/dl (casi 8 mm3). Rodríguez-Granillo et al., Am J Cardiol 99:5, 2007

¿Prevención primaria con estatinas? • En un meta-análisis se incluyeron 7 estudios (42.848 pacientes, 90% sin historia de enfermedad CV), con seguimiento medio de 4,3 años. • El tratamiento con estatinas redujo el RR de eventos coronarios mayores (29,2%), ACV mayor (14,4%) y revascularizaciones (33,8%). • También produjo una reducción NO significativa en RR de mortalidad coronaria (22.6%) y en la mortalidad global ( RR 0,92; CI95%, 0,84-1,01) (P = .09). • No aumentó el cáncer, enzimas hepáticas o creatinakinasa. • CONCLUSION: In patients without CV disease, statin therapy decreases the incidence of major coronary and cerebrovascular events and revascularizations but not coronary heart disease or overall mortality. Thavendiranathan et al., Arch Intern Med 166:2307, 2006

Dislipidemias • Una estatina es efectiva para reducir el riesgo CV, independientemente del grado de dislipidemia. • Una estatina es la droga de elección para tratar la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia moderada. • Una severa dislipidemia que no se controla con dosis máxima de estatinas puede requerir el agregado de ezetimiba o colestiramina, bajo supervisión de especialista. • Algunos pacientes tienen colesterol-LDL y/o triglicéridos muy elevados. Si los triglicéridos persisten elevados, tras reducir adecuadamente colesterol-LDL , se agrega un fibrato (y eventualmente, ácido nicotínico). • Si hay hipotiroidismo, primero corregir función tiroidea.

Objetivo • For preventing cardiovascular disease events in those at high risk, lipid-regulating drug treatment should be adjusted to achieve a target total cholesterol concentration of less than 4 mmol/litre (or a reduction of 25% if that produces a lower concentration) and a target LDL-cholesterol concentration of less than 2 mmol/litre (or a reduction of 30% if that produces a lower concentration).

Metabolismo de quilomicrones y VLDL FFA, free fatty acid; HL, hepatic lipase; IDL, intermediatedensity lipoproteins; LDL, low-density lipoproteins; LPL, lipoprotein lipase; VLDL, very-lowdensity lipoproteins

¿Qué muestra la figura? • Los quilomicrobnes son convertidos por la lipoproteín-lipasa (LPL) en remanentes de quilomicrones (chylomicron remnants), que hidroliza sus triglicéridos. • Los remanentes son depurados del plasma por el hígado mediante los receptores de remanentes de quilomicrones (Remnant receptors), que incluyen la proteína relacionada con el receptor de LDL (LDL receptor-related protein, LRP), el receptor de LDL y probablemente otros • Los ácidos grasos libres (FFA) liberados por la LPL son empleados por el músculo como fuente de energía o almacenados en el tejido adiposo.

Estatinas y HMGCoA-reductasa

Mecanismo de estatinas • Las estatinas reducen LDL por la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa mediante una molécula parecida al mevalonato. La conversión de HMG-CoA a mevalonato es un paso temprano, limitante, en la biosíntesis de colesterol. • La inhibición de la síntesis hepática de colesterol resulta a su vez en un aumento en la expresión del receptor de LDL. En respuesta a la disminución del colesterol intracelular libre en el hepatocito, se clivan las SREBPs unidas a la membrana y se translocan al núcleo, donde se unen a los elementos de respuesta respondedores a esterol (SRE, sterol-responsive element) en el promotor del gen del receptor de LDL, aumentando su transcripción y nivel. • También se erduce la tasa de degradación de estos receptores. • El mayor nivel de receptores de LDL aumenta la remoción de colesterol-LDL plasmático, cuyo nivel baja.

Magnitud del beneficio de tratamiento con estatinas • En un meta-análisis con 63410 pacientes en 15 ensayos (prevención primaria y secundaria): reducción del 22% en colesterol total, 29% en LDL colesterol y 12% en triglicéridos, con aumento del 6% en colesterol HDL; reducción significativa del riesgo relativo de eventos coronarios (RR, 0.73), de mortalidad por enfermedad cardiovascular (RR, 0.78), de ACV nofatal (RR, 0.74), de ACV total -fatal y no-fatal(RR, 0.77) y de muerte por cualquier causa. • En general, bien probado para prevención secundaria. Vrecer et al., Int J Clin Pharmacol Ther 41:567, 2003

Meta-análisis • Tienen ventajas e inconvenientes, particularmente en situaciones complejas, especialmente cuando hay intereses económicos grandes y opuestos. • En 1994 se estableció consenso para evaluar en meta-análisis, en forma prospectiva, los estudios para reducir lípidos sanguíneos. • En 2005 se presentó el primer ciclo de análisis, sólo con estatinas. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Lancet 366:1267, 2005

¿Cómo se hizo? • Se analizaron 14 ensayos, con 90.056 pacientes. Los resultados se expresaron por cada mmol/l reducido en colesterol LDL. • En un promedio de 5 años hubo 8.186 muertes; 14.348 pacientes tuvieron eventos vasculares mayores y 5.103 cáncer. • Por cada mmol/l reducido de colesterol LDL, se redujo un 12% la mortalidad por todas las causas. Esto incluía... Continúa...

¿Cómo se hizo? (continuación) • 19% de reducción en mortalidad coronaria (en sus diversos componentes). • La reducción de eventos vasculares dependía de la magnitud de reducción de colesterol LDL. • Ya existía beneficio en el primer año de tratamiento, pero aumentaba en los años siguientes. • No existió evidencia de aumento de cáncer por estatinas. • 9 pacientes con estatinas tuvieron rabdomiolisis (vs 6 en control), pese a que los ensayos no incluían dosis elevadas. • Veamos los datos...

Efecto en relación a la reducción de colesterol Efecto de la reducción de colesterol LDL (1 mmol/l) en 1 año sobre la mortalidad por diversas causas específicas.

CTT Collaborators, Lancet 366:1267, 2005

Efecto proporcional sobre eventos CV mayores Salvo ACV hemorrágico, todos los eventos disminuyeron.

CTT Collaborators, Lancet 366:1267, 2005

Cuanto más se reduce colesterol LDL, más baja el riesgo CV Tanto para eventos coronarios mayores (panel superior) como para eventos vasculares mayores (panel inferior).

CTT Collaborators, Lancet 366:1267, 2005.

Efecto a lo largo del tiempo Efecto en los distintos años de tratamiento, por mmol de colesterol LDL/l reducido en un año.

CTT Collaborators, Lancet 366:1267, 2005.

Efecto según factores de riesgo iniciales Efecto estratificado por factores de riesgo, por mmol de colesterol LDL/l reducido en un año. OJO!! los números de pacientes tratados y control están invertidos. CTT Collaborators, Lancet 366:1267, 2005.

Beneficio absoluto medido a 5 años Tanto en pacientes con antecedente de infarto o enfermedad coronaria (panel superior) o sin ese antecedente (panel inferior) se evitaron diversas complicaciones (expresadas por cada 1000 pacientes tratados) CTT Collaborators, Lancet 366:1267, 2005.

Efectos adversos de estatinas • Toxicidad muscular, en el extremo rabdomiolisis. Puede tener relación con dosis,interacciones y factores condicionantes (metabólicos) preexistentes. • Toxicidad hepática, con aumento dosisdependiente de transaminasas. Raramente severa. • Menos comunes: intolerancia GI, polineuritis, proteinuria, otros. Interacciones! • OJO: muchos millones de usuarios, además existe una propuesta para cambiar la condición de venta a venta libre (actualmente parece inaceptable).

Rabdomiolisis e inhibidores de HMGCoA reductasa • Rabdomiolisis: extensa destrucción muscular, con liberación a sangre de productos intracelulares. • Complicaciones: falla renal, alteraciones cardíacas y síndrome compartimental. • Las estatinas pueden producir miopatía (1 a 5% de los pacientes se quejan de mialgia), que raramente progresa a rabdomiolisis. • Parece dosis-dependiente. Aumenta por inhibición directa o competitiva de P-450.

Interacciones de estatinas

• Simvastatina, lovastatina y atorvastatina son metabolizadas por CYP3A4 y su concentración aumenta con inhibidores como itraconazol y ritonavir. Paralelamente aumenta el riesgo de miopatía. • La simvastatina utiliza CYP3A4 y también el CYP2C8. Fluvastatina, el CYP2C9. • Inhibidores débiles o moderados de CYP3A4 (como verapamilo y diltiazem) pueden ser usados, con cuidado, con dosis pequeñas de estatinas dependientes de CYP3A4. • Otras son eliminadas principalmente por riñón…. Neuvonen et al., Clin Pharmacol Ther 80:565, 2006

Interacciones de estatinas (cont.) • Pravastatina, rosuvastatina y pitavastatina son excretadas esencialmente sin biotransformación, y no son afectadas por inhibidores puros de CYP3A4. • La ciclosporina inhibe CYP3A4, la gpP, el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP 1B1) y otros transportadores hepáticos. El genfibrozil (y su glucurónido) inhiben CYP2C8 y OATP 1B1. Tanto ciclosporina como genfibrozil aumentan el riesgo de miopatía por estatinas, probablemente por aumentar su concentración], además de otros efectos. • La inhibición de OATP1B1 también interfiere con el efecto de las estatinas, ya que reduce la entrada a su sitio de acción (el hepatocito). Neuvonen et al., Clin Pharmacol Ther 80:565, 2006

Evitar la suspensión brusca (rebote?)

En un estudio (PRISM) se evaluó evolución en pacientes con síndrome coronario agudo. Algunos no recibían estatinas y otros si, y entre éstos, algunos suspendieron y otros no. A 30 d, fue mayor el número de muerte o infarto no fatal en los que suspendieron (n=86) que en los que no lo hicieron n=389), peor incluso que los que no habían recibido estatinas (n=1249). Heeschen et al., Circulation 105:1446, 2002

También ocurre en ACV

Sobrevida global de 631 sobrevievientes de ACV isquémico tratados con estatinas, incluyendo 246 que luego las suspendieron. La suspensión fue un factor independiente de riesgo. Colivicci et al., Stroke 38:2652, 2007

Ventas de estatinas en Noruega

Datos de las estadísticas de ventas totales, del Norwegian Institute of Public Health, promedio del país y 3 jurisdicciones (counties) para todo el grupo de estatinas (ATC C10AA) Hartz et al., BMC Clin Pharmacol. 2007 Dec 5; 7:14

¿Cómo se distribuían? En las 3 jurisdicciones era mayor el consumo en varones que en mujeres y aumentaba con la edad (salvo en ≥ 80 años)

Hartz et al., BMC Clin Pharmacol. 2007 Dec 5; 7:14

¿Qué estatinas usaban?

High-c county: high-consumption county. Se asignó a cada paciente la estatina correspondiente a la primera prescripción de 2004 Hartz et al., BMC Clin Pharmacol. 2007 Dec 5; 7:14

C10AA HMG CoA reductase inhibitors Droga Simvastatina Lovastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Cerivastatina Rosuvastatina Pitavastatina

DDD 15 30 20 40 10 0,2 10 2

Unidad mg mg mg mg mg mg mg mg

Vía oral oral oral oral oral oral oral oral

http://www.whocc.no/atcddd/

¿Cuánto usaban? DDD Simvastatina: 15 mg Atorvastatina: 10 mg

Hartz et al., BMC Clin Pharmacol. 2007 Dec 5; 7:14

Peculiaridades en ancianos Variables en adherencia

• En pacientes con prevención secundaria por enfermedad coronaria se midió la adherencia como “tasa de posesión de la medicación” (medication possession ratio, MPR), calculada como porcentaje de días con estatinas a mano durante un año de observación tras el alta hospitalaria. Las distintas variables se analizaron mediante modelos multivariados de regresión logística. • En el análisis se incluyeron 5.548 pacientes, de los cuales 3.404 pacientes (61,4%) tenían un MPR ≥80% y fueron considerados adherentes a estatinas. • El nivel de copago fue una variable relevante: era menos probable que fueran adherentes los pacientes con copago ≥ US$ 20 que los que tenían un copago < US$ 10 (odds ratio 0,42; 95% CI, 0,36-0,49). Ye et al., Clin Ther. 2007; 29:2748-57

Variables en adherencia •      •

Otras variables también se asociaron con baja adherencia: Edad más joven (p < 0,001), Sexo femenino (p < 0,001), Ausencia de diagnóstico de dislipidemia (p < 0,001), Presencia de depresión (p = 0,010), y Uso concomitante de hipolipemiantes no-estatinas (p < 0,001). Los autores concluyeron que la adherencia durante el año siguiente al inicio de terapia con estatinas por CHD es baja (más de un tercio NO son adherentes). Un valor de copago alto parecía ser una barrera significativa contra la adherencia a estatinas, incluso tras ajustar por variables clínicas y demográficas. Ye et al., Clin Ther. 2007; 29:2748-57

El efecto es (parece ser) dosisdependiente Tiempo hasta el primer evento CV mayor (muerte CV, infarto no mortal, paro con resucitación, ACV, revascularización coronaria e internación por angina inestable) en pacientes (de 65 a 85 a, 30% mujeres) tratados con 80 mg/d de atorvastatina (DDD 10 mg) o con 40 mg/d de pravastatina (DDD 20 mg)

Deedwania et al., Circulation. 2007;115:700

El efecto es (parece ser) dosisdependiente Muerte por cualquier causa en pacientes (de 65 a 85 a, 30% mujeres) tratados con 80 mg/d de atorvastatina (DDD 10 mg) o con 40 mg/d de pravastatina (DDD 20 mg)

Deedwania et al., Circulation. 2007;115:700

¿Qué tan atractivo es este mercado? LA NACIÓN, The Wall Street Journal, pag. 5 01-10-08

“Receptor Activado por el Proliferador de Peroxisomas” (PPAR) • Factores transcripcionales activados por ligando, pertenecientes a la superfamilia de receptores de hormonas nucleares. • Tres subtipos: alfa, gama y delta (beta). • Ligandos importantes del alfa: es activado los fibratos (hipolipemiantes, como el gemfibrozil). • Ligandos importantes del gama: las tiazolidinadionas (hipoglucemiantes, como la rosiglitazona y la pioglitazona)

PPAR Otros miembros relevantes de la familia son los PPAR (alfa, beta/delta y gama).

Moraes et al., Pharmacol Ther 110:371, 2006

Los alfa son activados por fibratos (hipolipemiantes, F2) y los gama por tiazolidinadionas (hipoglucemiantes). Fisiológicamente, por varios ácidos grasos y eicosanoides.

Distribución de PPAR alfa • • • • • •

Hígado, Músculo esquelético, Grasa marrón, Corazón, Endotelio y músculo liso vasculares, Células inmunocompetentes (monocitos/macrófagos, linfocitos).

Actividades de los PPAR • Estos receptores nucleares son activados por múltiples señales extracelulares y controlan múltiples genes. • Las vías involucradas regulan el balance energético (metabolismo de lípidos, homeostasis de la glucosa, obesidad, diferenciación celular, etc.). Para PPAR alfa, genes de betaoxidación. • En diversos modelos, la activación de PPAR parece limitar tanto la inflamación como la aterosclerosis.

Fibratos • Ejemplos relevantes: fenofibrato, genfibrozil. Reducen los triglicéridos, con efectos variables sobre HDL. • Indicación: hiperlipemia IIa, IIb, III, IV y V que no responden a dieta y medidas apropiadas • Aunque reducen riesgo coronario, deben usarse después de haber probado con estatinas. Sólo son de primera línea en pacientes con triglicéridos>10 mmol/l. • Causan cuadro similar a miositis, especialmente en pacientes con falla renal. Daño hepático, otros. • Combinados con estatinas, aumentan riesgo de daño muscular y hepático (controlar creatina kinasa y transaminasas). Genfibrozil no debe ser usado con estatinas!

Resinas de intercambio • Son la colestiramina y el colestipol. • Secuestran ácidos biliares, que al no reabsorberse producen mayor conversión hepática de colesterol a ácidos biliares, reduciendo colesterol LDL. Pueden agravar la hipertrigliceridemia! • Colestiramina reduce prurito en colestasis y cirrosis biliar primaria. • Pueden requerir suplementos de vitaminas A, D y K. • NO se absorben ⇒efectos adversos GI (constipación, aunque a veces hay diarrea; otros) • Interacciones!

Ezetimiba • Reduce la absorción intestinal de colesterol (compite por su transportador, la proteína Niemann-Pick C1like 1, NPC1L1). • Licenciada como complemento de la dieta en hipercolesterolemia primaria, en combinación con estatina (o sola, si la estatina no se puede usar), en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (con estatina) o con sitosterolemia familiar homocigota. Tiene efectos sistémicos. • Aumenta el riesgo de rabdomiolisis con estatinas. • Abuso significativo.

Ácido nicotínico • Efecto terapéutico: se supone que surge del aumento de HDL-colesterol (hasta 26% en las condiciones estudiadas), además de bajar triglicéridos y LDL-colesterol. • Ha sido recomendado como agregado “lógico” a estatinas en pacientes con bajas HDL y alto riesgo coronario.

Frontera • Despite aggressive lipid-lowering therapy, coronary heart disease event rates remain unacceptably high, indicating the need for additional therapeutic approaches • Notably, low HDL-cholesterol levels remain an independent risk factor for adverse coronary events even in patients with naturally low or therapeutically lowered LDL-cholesterol levels. • Posibilidades: aumentar niveles de HDL-colesterol o mejorar la función de HDL.

Trombolíticos: tipo de efecto...

Revascularización de un trombo basilar. Varón de 52 años, tratado, 18 h después del comienzo de un síndrome del tronco cerebral progresivo, con alteplasa intra-arterial y trombectomía mecánica. Sacco et al., Lancet 369:331, 2007.