S9 Antiparkinsoniki-ppt

ANTIPARKINSONIKI Skupina S9: • • • • • • • • •

Zoran Kupljen Urška Leben Anja Lenardič Mojca Lešnik Matjaž Linasi Katja Ložar Jasna Meško Patrik Mihevc Kagan Atikeler

Kaj je parkinsonova bolezen? • Kronična in napredujoča bolezen • Prizadane predvsem telesno gibanje (motoriko) • Bolnika postopoma onesposobi za samostojno življenje • Zboli 1 -2% ljudi po 50.letu • Simptomi so posledica zmanjšane stimulacije mozganske skorje iz bazalnih ganglijev. • Vzrok je pomanjkanje živčnega prenašalca dopamina • Parkinsonizem uvrščamo med ekstrapiramidne motnje.

Dopaminski receptoriji •D1 postsinaptični (podtipa D1 in D5) – stimulacija sinteze sekundarnih prenašalcev cAMP •D2 pre- in postsinaptični (podtipi D2, D3 in D4) – inhibicija sinteze sekundarnih prenašalcev cAMP oz. modulacija K kanalčkov Antiparkinsonsko delovanje sproščenega dopamina je najverjetneje odvisno od stimulacije D2 podtipa receptorjev. Poleg teh so v striatumu tudi D1 podtip receptorjev, vendar niso primerna tarča, ker se pri zdravljenju njihovo število spreminja.

Biosinteza in metabolizem kateholaminov

Strategije zdravljenja • Parkinsonova bolezen je neozdravljiva. Z zdravili zato le upočasnimo hitrost napredovanja in blažimo simptome. • Terapija je simptomatska, individualna in neprekinjena. • Poleg zdravil se v zadnjem času uveljavljajo tudi operacijski postopki in visokofrekvenčna stimulacija posameznih bazalnih jeder.

Skupine zdravil 1. L-DOPA (a) in inhibitorji DOPA-dekarboksilaze: a) levodopa b)karbidopa, benserazid 2. Agonisti dopaminskih receptorjev: a) D2 in delni D1 agonisti: apomorfin, bromokriptin, pergolid b) D2 in D3 agonisti: pramipeksol, ropinirol

3. Inhibitorji MAOB/COMT: a) inh. MAO-B:selegilin, rasagilin b) b) inh. COMT: tolkapon, entakapon 4. Antiholinergiki: biperiden 5. Derivati adamantana: amantadin

1. L-DOPA in inhibitorji DOPAdekarboksilaze O O a) Levodopa O

O H

O

O

OH

O

+

+ O

O

H20, H

N O

NH2

HO

O

O +

O

OH HN

HO

Gly

O

a -acetamido-4-hidroksi3-metoksicinaminska kislina O O

HO

O OH

HN

O a -acetamido-4-hidroksi3-metoksicinaminska kislina

O

O

+ O

O

O

O

O OH H2, katalizatorja A in B

HN

O a -acetamido-4-acetoksi3-metoksicinaminska kislina

O

O

O

OH HN

N-acetil-3-(4-acetoksi-3- O metoksifenil)-L-alanin

O

O O

O

O

OH

HBr

HO OH

HN

N-acetil-3-(4-acetoksi-3metoksifenil)-L-alanin

O

NH2

HO Levodopa

1. Stopnja: Monsanto proces; med vanilinom in glicinom poteče Knoevenagelova kondenzacija. Z acetanhidridom pa zaščitimo hidroksilno skupino vanilina in cikliziramo alfa, beta nenasičen produkt Knoevenagelove kondenzacije. 2. Stopnja: Kisla hidroliza obroča in estra. 3. Stopnja: Zaščita hidroksilne skupine, v obliki estra, ki se nam je odščitila v prejšni stopnji inteze 4. Stopnja: Katalitsko hidrogeniranje dvojne vezi(dobimo optično čisto obliko). Kot katalizatorja uporabimo 1,5-ciklooktadienilrodijev klorid in (+)-cikloheksilmetil(2metoksifenil)fosfin 5. Stopnja: Kisla hidroliza estra, etra in amida. Odščita hidroksilne in amino skupine

b) Karbidopa Je inhibitor DOPA dekarboksilaze (DDC) na periferiji. Uporablja se kombinacija z L-DOPA v razmerju 1:10 (10/100mg ali 25/250mg).

• Sinteza

1

O

1. NaHSO3 2. KCN, H2N-NH2

O

N

O

H2N NH

1. HCl 2. HBr

O

O

HO

N

NH

HO

(3,4-dimetoksifenil)aceton

HO

HO

O

NH2 resolucija racematov

NH

HO

HO

HO

O NH2

s frakcionirno kristalizacijo soli s klorovodikovo kislino

NH HO

DL-karbidopa

karbidopa

1. stopnja: Wolf-Kishnerjeva redukcija ketona + vezava vode, Nukleofilna adicija na dvojno vez 2. stopnja: Odstranitev zaščite + hidroliza ciano skupine 3. stopnja: Ločitev racemata

H2N

•Sinteza 2 O O

O

O

O

O

NaNO2, HCl

NH

Zn, HCl

N

OH

N

NO

O

O

NH2 O

OH

OH

O O

L-N-acetil-3-(3,4dimetoksifenil)-2-metilalanin

O

O O

HO

HO

N

2

NH

NH2 O

OH O

O NH

HCl, 120°C ali HBr

HO

karbidopa

1. stopnja: Nukelofilna substitucija 2. stopnja: Redukcija v amin 3. stopnja: Odstranitev zaščite acetamida in aromatskih OH

•Sinteza 3 NH2 O

O

O NH2

O

KNCO OH

OH

O

L-2-(3,4-dimetoksifenil)2-metilalanin

O

O

O

H2N

HO

HO

OH O

karbidopa

1. stopnja: Adicija kalijevega izocianata 2. stopnja: Hoffmanova degradacija amidov 3. stopnja: Odstranitev zaščite

O

NH HO

O

O

NH2

HBr ali HCl

NH

NH

OH

O

O

NaOCl

NH

H2N

2. AGONISTI DOPAMINSKIH RECEPTORJEV • Direktno stimulirajo dopaminske receptorje. • Uporabljajo se v poznih stadijih bolezni. • Pri njihovem metabolizmu nastane manj toksičnih produktov kot pri metabolizmu levodope, zato se pojavi manj motoričnih zapletov, a lahko povzroči več začetnih želodčnih in psihičnih težav.

D2 in delni D1 agonisti: a) Apomorfin

b) Bromokriptin

O

O N

N H

ergokriptin

N

N Br

, dioksan

N H

HN

N

O N O

OH H

O

O

N H

HN

O

OH H

O

Br

H

N

O O

bromokriptin

c) Pergolid O

OH

O

1. H2, Pt 2. H3C-OH, HCl

N

HN

N

NH

H

H

HN

HN

lizerška kislina

metil dihidrolisergat

O

NH

O

1. BrCN 2. Zn, CH3COOH

H

O

O

O

OH

+

I

1. Na2CO3 2. NaBH4

N

H

HN

D-8ß-metoksikarbonilergolin

SH

1. CH3SO2Cl 2. H3C-SH, NaH N

H

HN

D-6-propil-8ß-hidroksimetilergolin

H

HN

pergolid

H N

H3 C

S

+ O

NH2

O

tiosecnina

4-Acetamidocikloheksanon

Br2, AcOH

D2 in D3 agonisti:

NH2

H N

H3C

a) Pramipeksol

S NH2

O

N

6-Acetamido-2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol

HBr/H2O

H2 N

S NH2 N

2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol

Resolucija

H2N

S

L-(+)-Vinska kislina

NH2 N

2. stopnja: odstranitev acetamidne zaščitne skupine s kislo hidrolizo

S-(-)-2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol

(H5C2CO)2O, THF

1. stopnja: nukleofilna adicija s sledečo eliminacijo (kondenzacija) - tiosečnina kot nukleofil napade elektrofilni ogljik iz karbonilne spojine, ko izstopi iz voda, nastane ustrezen imin (Schiffova baza), nadalje poteče ciklizacija med žveplovim in ogljikovim atomom in nastane ustrezeno substituiran tiazolni obroč

H N

C2 H5

3. stopnja: ločitev racemne zmesi

S NH2

O

N

S-(-)-2-Amino-6-propionamido-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol

1) B2H6/ THF

C2H5

H2+ ClN

S NH3+Cl-

2) HCl N

Pramipeksolijev diklorid

4. stopnja: N-aciliranje 5. stopnja: I. redukcija amida v amin II. tvorba soli

b) Ropinirol •Sinteza 1 b) Ropinirol

Sommelet-ova reakcija

3.INHIBITORJI MAO/COMT •

Inhibitorji MAO in COMT zavirajo razgradnjo dopamina, posledično je njegova koncentracija v možganih višja, kar zmanjšuje pojav negativnih znakov Parkinsonizma, ki prizadene predvsem motoriko, kasneje pa tudi vegetativni sistem.

•

Kot samostojno zdravilo se lahko uporabljajo v začetni fazi bolezni pri blažjih znakih, pogosteje pa jih uporabljamo v kombinaciji z levodopo, saj povečajo in podaljšajo njeno učinkovitost.

Inhibitorji Mao-B a) Selegilin O

O HO

NH

HO

NH OH

+

H2O, HCl

*

OH HO

L-vinska kislina

(+/-)-metamfetamin

O

OH OH HO

(-)-metamfetamin (+)-tatrat

O

O

CH

HO

NH

NH OH

*

NaOH, H2O

Br

C CH

N

, NaOH

OH HO O

(-)-metamfetamin

selegilin

b) Rasagilin

CH HN

NH2

+

Cl

CH

K 2 CO3, CH 3CN

R AS AGILIN

Inhibitorji COMT a) Tolkapon OH

O Br

O CH3

O

1. BuLi

CH3

+ CH3

O

O

CH3

ClCrO3 H N O

O O

O

2. Piridinijev klorokronat

3. HBr

CH3

O

CH3

O

4.HNO3 5.HBr

HO

HO

CH3 NO2

CH3

HO

CH3

Br

Li

BuLi

+

THF CH3

BuBr

CH3

1. stopnja: Priprava organolitijeve spojine, brom se izmenja z litijem. Sledi nukleofilna adicija na karbonilno skupino benzaldehida in nastanek alkoksida, ki ga protoniramo s H2O.

b) Entakapon CH3

CH3

O

O

O

HNO3 / HAc

H

O

O

H 2SO 4

HO

H

OH

H

OH

OH NO2

NO2

O

O O

HO H

NH2 OOCH2CH 3

+

HO N

N

EtOH

HO

HO NO2

N

N NO2

4. ANTIHOLINERGIKI • Blažijo tremor in rigidnost • Biperiden je kompetitivni antagonist na muskarinskih receptorjih v centralnem (corpus striatum) in perifernem živčevju.

Biperiden: Sinteza 1

+

(CH2O)n

+

HN

N

O

O

acetofenon

3-piperidinopropiofenon

N

+ MgCl

HO

O

N

biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmagnezijev klorid

biperiden

Mannichova reakcija • Je multikomponentna kondenzacija (nukleofilna adicija s sledečo eliminacijo). Za reakcijo potrebujemo aldehid, ki ne tvori enola, primarni ali sekundarni amin ter karbonilno komponento, ki tvori enol.

Sinteza 2 HCHO, CH2

+

CH3

O

H+

+

MgBr

fenilmagnezijev bromid

N

CH3

O metilvinilketon

ciklopentadien

II

HN

Biperiden

O

2-(3-piperidinopropionil)5-norbornen (II)

5. Derivati adamantana: Amantadin: • Spremeni sproščanje in/ali privzem dopamina • Začetno zdravljenje lažje bolezni O

Br

Br2

adamantan

HN

NH2

NaOH

CH3-CN, H2SO4

1-acetilaminoadamantan

amantadin

Ritterjeva reakcija: •

Je kemijska reakcija, ki pretvori nitril v N-alkil amid s pomočjo alkilirajočih reagentov, npr.izobutilena v prisotnosti močne kisline (v našem primeru alkilbromida v prisotnosti žveplove (VI) kisline).

Primer Ritterjeve reakcije pri izobutilenu: 1: Vezava protona na dvojno vez (kislinska kataliza). 2: Elektrofilna adicija na ogljikovem atomu. 3: Hidroliza nastalega nitrilijevega iona. 4: Laktim-laktam tavtomerija oz. premestitev dvojne vezi do nastanka željenega amida.

Viri: •

Foye: Medicinal Chemistry

•

Pečar Slavko.: Predavanja FKIII 2006/07

•

http://en.wikipedia.org/

•

http://www.mf.uni-lj.si/dokumenti/831b6b9408104396adcae02b5c06c776.pdf

•

HagerROM 2004. Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe

•

http://www.sfd.si/modules/catalog/products/prodfile/fv_2_2008.pdf

•

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Preparation_of_amantadine.png

•

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/ritter-reaction.shtm

•

Goodman, Gilman: Pharmacological basis of therapeutics (Ninth edition)

•

Izbrana poglavja iz patološke fiziologije (deveta izdaja)

•

http://en.wikipedia.org/wiki/Ritter_reaction

•

http://www.springerlink.com/content/t02u176141290232/