S9 Antiparkinsoniki

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

Ljubljana, 22.5.2009

Antiparkinsoniki Mentor: prof. dr. Danijel Kikelj

Skupina S9: Zoran Kupljen Urška Leben Anja Lenardič Mojca Lešnik Matjaž Linasi Katja Ložar Jasna Meško Patrik Mihevc Kagan Atikeler

-1-

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

UVOD Parkinsonova bolezen je kronična in napredujoča bolezen, ki prizadene predvsem telesno gibanje (motoriko), kar lahko bolnika postopoma onesposobi za samostojno življenje. Najpogosteje zbolijo ljudje po 60. letu starosti, moški pogosteje kot ženske. Redkejša je juvenilna oblika, ki se lahko prične že pred 40. letom in ima zato slabšo prognozo. Primarni simptomi so posledica zmanjšane stimulacije možganske skorje iz bazalnih ganglijev. Vzrok je pomanjkanje živčnega prenašalca dopamina; njegova koncentracija je znižana zlasti v striatumu. Zato se pojavi ritmični tremor v mirovanju (parkinsonski tremor), mišična rigidnost, bradikinezija (upočasnjeno izvajanje spontanih gibov), zmanjšana mimika obraza (obraz maska), poredko požiranje sline (posledica je slinjenje), motnje ravnotežja in značilno spremenjena hoja, pri napredovali bolezni lahko tudi odsotnost gibanja (akinezija). Med sekundarna znamenja Parkinsonove bolezni pa uvrščamo predvsem kognitivne in afektivne duševne spremembe (demenco, depresivnost) in nekatera vegetativna znamenja (potenje ali suha koža, težave pri uriniranju, kronična konstipacija) ter nespečnost. Ta znamenja niso nujno posledica PB, saj so take motnje pogost pojav pri starostnikih. V večini primerov pravega vzroka bolezni ne poznamo. Redkeje pa lahko določimo vzrok, na primer genetsko mutacijo, poškodbo možganov ali vpliv toksičnih snovi - tedaj govorimo o parkinsonizmu. Parkinsonizem uvrščamo med ekstrapiramidne motnje. • DOPAMINSKI RECEPTORJI Ločimo 2 tipa: ⋅ D1 (podtipa D1 in D5) – stimulacija sinteze sekundarnih prenašalcev cAMP ⋅ D2 (podtipi D2, D3 in D4) – inhibicija sinteze sekundarnih prenašalcev cAMP oz. modulacija K kanalčkov Antiparkinsonsko delovanje sproščenega dopamina je najverjetneje odvisno od stimulacije D2 podtipa receptorjev. Poleg teh so v striatumu tudi D1 podtip receptorjev, vendar niso primerna tarča, ker se pri zdravljenju njihovo število spreminja. • STRATEGIJE ZDRAVLJENJA Parkinsonova bolezen je neozdravljiva, ker se njen nastanek pojasnjuje s kombinacija genetskih dejavnikov in vplivov okolja. Z zdravili zato le upočasnimo hitrost napredovanja in blažimo simptome. Terapija je simptomatska, individualna in neprekinjena. Poleg zdravil se v zadnjem času uveljavljajo tudi operacijski postopki in visokofrekvenčna stimulacija posameznih bazalnih jeder. •

SKUPINE ZDRAVIL: -L-DOPA (a) in inhibitorji DOPA-dekarboksilaze: a) levodopa b)karbidopa, benserazid -Agonisti dopaminskih receptorjev: a) D2 in delni D1 agonisti: apomorfin, bromokriptin, pergolid b) D2 in D3 agonisti: pramipeksol, ropinirol -Inhibitorji MAO-B/COMT: a) inh. MAO-B: selegilin, rasagilin b) inh. COMT:

-2-

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo tolkapon, entakapon -Antiholinergiki: biperiden -Derivati adamantana: amantadin

1. L-DOPA in inhibitorji DOPA-dekarboksilaze a) Levodopa Je metabolični prekurzor dopamina. Sinteza 1 O

O HO OH encimska

OH

hidroksilacija NH2 HO

NH2 HO

L-tirozin (I)

Levodopa

Hidroksilacija z encimsko hidroksilazo. Izhodna spojina je L-tirozin. Sinteza 2 O

O

OH

HO OH

H2O2, FeSO4, svetloba

NH2 HO

NH2 HO

L-tirozin (I)

Levodopa

Oksidacija pod vplivom svetlobe. Imamo dve skupini na fenilnem obroču, hidroksilno in alkilno. Hidroksilna skupina močno usmerja na orto in meta mesto, medtem ko alkilna skupina slabo orto in para usmerjajoča. Tako da se nam reakcija usmerja na pravo mesto. Sinteza 3 O O

O OH HO

Cl , AlCl3, 100°C

OH

NH2 L-tirozin (I)

O

O

NH2

HO

H2O2, NaOH

HO

OH NH2

HO Levodopa

1. Stopnja: Fridel-Kraftsovo acetiliranje. Z njo neposredno uvedemo acilno skupino na finilni obroč. 2. Stopnja : Baeyer-Villigerjeva oksidacija ketonov. Vodikov peroksid vrine kisikov atom, nastane eter. Nato pa še sledi hidroliza estra.

-3-

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

Sinteza 4 O

O

O O

O H

+

NH

NH

1. H2, Pd-C 2. HBr

DL-dopa

HN

HN HO

HO O

O O

O HO

HO

*

resolucija

OH

OH

racemata NH2

NH2

HO

HO

Levodopa

DL-dopa

1. Stopnja: Knoevenagelova kondenzacija med vanilinom in hidatoinom, kot katalizator uporabimo amin. (piperidin, piridin, primarni amin ali amonijev acetat) 2. Stopnja: Katalitsko hidrogeniranje dvojne vezi, ter nato kisla hidroliza amida in estra. 3. Stopnja: ločitev raceamata Sinteza 5 O O

O H

O

O

OH

O

+

+ O

O

O

H20, H+

OH

N

HN HO

O

NH2

HO

O

O

O

Gly

O

a -acetamido-4-hidroksi3-metoksicinaminska kislina O O

O OH

HN

HO

O

O

O

O

+ O

HN

O

O a -acetamido-4-hidroksi3-metoksicinaminska kislina

O a -acetamido-4-acetoksi3-metoksicinaminska kislina O

O O

O

O

OH

HBr

HO OH

HN

N-acetil-3-(4-acetoksi-3metoksifenil)-L-alanin

O

NH2

HO

O OH H2, katalizatorja A in B

Levodopa

A: 1,5-ciklooktadienilrodijev klorid B: (+)-cikloheksilmetil(2-metoksifenil)fosfin

-4-

O

O

O

OH HN

N-acetil-3-(4-acetoksi-3metoksifenil)-L-alanin

O

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

1. Stopnja: Monsanto proces; med vanilinom in glicinom poteče Knoevenagelova kondenzacija. Z acetanhidridom pa zaščitimo hidroksilno skupino vanilina in cikliziramo alfa, beta nenasičen produkt Knoevenagelove kondenzacije.

2. Stopnja: Kisla hidroliza obroča in estra. 3. Stopnja: Zaščita hidroksilne skupine, v obliki estra, ki se nam je odščitila v prejšni stopnji inteze 4. Stopnja: Katalitsko hidrogeniranje dvojne vezi(dobimo optično čisto obliko). Kot katalizatorja uporabimo 1,5-ciklooktadienilrodijev klorid in (+)-cikloheksilmetil(2metoksifenil)fosfin 5. Stopnja: Kisla hidroliza estra, etra in amida. Odščita hidroksilne in amino skupine

Sinteza 6 O O

H

O

H2, Raney - Ni

OH HCl

Cl

O

O

O

O

piperonal O O

Cl

+

O

O O

O

O

O

O

HN

O

HN

O

O

O

dietil acetamidomalonat

O

O O

O

O HN

O

O

O

O

NaOH

O

OH

HBr

HO OH

NH2

O

NH2

HO L-3-(3,4-metilendioksifenil)alanin

Levodopa

O

1. Stopnja:Redukcija aldehida. Izhodna spojina je piepanol, ki je zasčitena oblika 3,4dihidroksibenzaldehida. Uporabimo acetalno zaščito. Raney-Ni je trden katalizator, ki je sestavljen iz finih zrn niklja in aluminija. Pogosto se uporablja pri reakcijah hidrogeniranja, tudi v industrijskem obsegu. Pripravijo ga tako, da fino zmes zrn niklja in aluminija obdelajo z NaOH. Aluminijeva zrna se skoraj povsem raztopijo, kar ima za posledico zelo porozno strukturo po njegovi odstranitvi. Katalizator vsebuje okrog 85% Ni, preostali Al pa pomaga obdržati porozno strukturo.

-5-

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo 2. Stopnja: Nukleofillna substitucija.Uvedba bolj reaktivne skupine. 3. Stopnja Nukleofilna substitucija, kot reagent uporabimo dietilacetamidmalonat 4. Stopnja: Hidroliza estrov plus spontana dekarboksilacija ene karboksilne skupine, ter reakcija s encimom takadiastaza (hidrolizira samo alfa obliko). Tako dobimo optično čisti produkt. 5. Stopnja: Odščita acetala v kislem.

b) Karbidopa Je inhibitor DOPA dekarboksilaze (DDC) na periferiji. Uporablja se kombinacija z L-DOPA v razmerju 1:10 (10/100mg ali 25/250mg). IUPAC: (S)-α-hidrazino-3,4-dihidroksi-α-metilbenzenpropanojska kislina Sinteza 1 O

1. NaHSO3 2. KCN, H2N-NH2

O

H2N

N

O

NH

1. HCl 2. HBr

O

O

N

HO

NH

HO

(3,4-dimetoksifenil)aceton

HO

HO

O

NH2 resolucija racematov

NH

HO

HO

O NH2

s frakcionirno kristalizacijo soli s klorovodikovo kislino

HO

NH HO

DL-karbidopa

karbidopa

1. stopnja: Wolf-Kishnerjeva redukcija ketona + vezava vode, Nukleofilna adicija na dvojno vez 2. stopnja: Odstranitev zaščite + hidroliza ciano skupine 3. stopnja: Ločitev racemata

Sinteza 2 O O

O

O

O

O

NaNO2, HCl

NH

O

Zn, HCl

N

OH

N

NO O

OH

NH2 O

OH

O O

L-N-acetil-3-(3,4dimetoksifenil)-2-metilalanin

-6-

H2N

O

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo O O

HO

HO

O NH

HCl, 120°C ali HBr

N

2

NH

NH2 O

HO

OH

karbidopa

O

1. stopnja: Nukelofilna substitucija 2. stopnja: Redukcija v amin 3. stopnja: Odstranitev zaščite acetamida in aromatskih OH Sinteza 3 NH2 O

O

O NH2

O

KNCO

NH

OH

O

NH

OH

O

OH

O

L-2-(3,4-dimetoksifenil)2-metilalanin

H2N

NaOCl

O

O

O

H2N

HO

HO

OH O

O NH2

HBr ali HCl

NH

O

NH HO

O

karbidopa

1. stopnja: Adicija kalijevega izocianata 2. stopnja: Hoffmanova degradacija amidov 3. stopnja: Odstranitev zaščite

2. Agonisti dopaminskih receptorjev: Agonisti dopaminskih receptorjev direktno stimulirajo dopaminske receptorje. Uporabljajo se v poznih stadijih bolezni, ko je število dopaminskih nevronov tako zmanjšano, da ne bi bilo zadostne encimske pretvorbe levodope v dopamin. Pri njihovem metabolizmu nastane manj toksičnih produktov kot pri metabolizmu levodope, zato se pojavi manj motoričnih zapletov, a lahko povzroči več začetnih želodčnih in psihičnih težav. Aplicirajo jih kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z levodopo. 2.1.

D2 in delni D1 agonisti: -Apomorfin -Bromokriptin -Pergolid

-7-

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

a) Apomorfin (R)-5,6,6a,7-tetrahidro-6-metiol-4H-dibenzol-[de,g]-kinolin-10,11-diol

Sinteza: segrevanje morfina v pristnosti koncentirane HCl ob povišanem tlaku

b) Bromokriptin (5'α)-2-bromo-12'-hidroksi-2'-(1-metiletil)-5'-(2-metilpropil)ergotaman-3',6'.18-trion O

O N

N H

N

N Br

, dioksan

N H

HN

N

O N Br

O

ergokriptin

OH H

O

O

N H

HN

O

OH H

O

H

O

bromokriptin

Sinteza: N-bromosukcinimid je vir broma, ki se z radikalsko reakcijo prenese na ergokriptin (ergokriptin je alkaloid rženih rožičkov)

c) Pergolid

-8-

N

O

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo (8ß)-8-((metiltio)metil)-6-propilergolin O

OH

O

1. H2, Pt 2. H3C-OH, HCl

N

1. BrCN 2. Zn, CH3COOH

H

H

HN

O

O

O

NH

H

H

HN

metil dihidrolisergat

O

H NH

H

N

HN

lizerška kislina

O

OH

+

I

1. Na2CO3 2. NaBH4

H N

H

HN

S

1. CH3 SO2 Cl 2. H3C-SH, NaH

N

H

HN

D-8ß-metoksikarbonilergolin

H

D-6-propil-8ß-hidroksimetilergolin

H

HN

pergolid

1.stopnja: I. redukcija dvojnih vezi v lizerški kislini II. zaščita karboksilne skupine – kislinsko katalizirana esterifikacija 2. stopnja: demetiliranje v dveh stopnjah 3. stopnja: I. N-alkiliranje – nukleofilne substitucija II. Redukcija estra do primarnega alkohola 4. stopnja: I. pretvorba alkohola v dobro izstopajočo skupino II. nukleofilna substitucija z dobro izstopajočo skupino II.2.

D2 in D3 agonisti -Pramipeksol -Ropinirol

a) Pramipeksol (-)-2-amino-6-propionamido-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol

-9-

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo H N

H3C

S

+ O

NH2

O

tiosecnina

4-Acetamidocikloheksanon

Br2, AcOH

NH2

H N

H3C

S NH2

O

N

6-Acetamido-2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol

HBr/H2O

H2N

S NH2 N

2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol

Resolucija

H2N

S

L-(+)-Vinska kislina

NH2 N

S-(-)-2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol

(H5C2CO)2O, THF

H N

C2H5

S NH2

O

N

S-(-)-2-Amino-6-propionamido-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol

1) B2H6/ THF

C2H5

H2+ ClN

S NH3+Cl-

2) HCl N

Pramipeksolijev diklorid

1. stopnja: nukleofilna adicija s sledečo eliminacijo (kondenzacija) - tiosečnina kot nukleofil napade elektrofilni ogljik iz karbonilne spojine, ko izstopi iz voda, nastane ustrezen imin (Schiffova baza), nadalje poteče ciklizacija med žveplovim in ogljikovim atomom in nastane ustrezeno substituiran tiazolni obroč 2. stopnja: odstranitev acetamidne zaščitne skupine s kislo hidrolizo 3. stopnja: ločitev racemne zmesi 4. stopnja: N-aciliranje - 10 -

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo 5. stopnja: I. redukcija amida v amin II. tvorba soli c) Ropinirol 4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-2-indol-2-on

Sinteza 1 1. stopnja: cinkov klorid je Lewisova kislina in pri reakciji deluje kot katalizator, ki tvori oksonijev ion z izokromanom. Kloridno ion, ki pri nastanku oksonijevega iona oddifundira, nato napade ogljikov atom med kisikom oksonijevega iona in fenilnim obročem in piranov obroč se odpre. Temu sledi tvorba estra z vmesnim oksonijevim ionom. Kloridni ion, ki izstopi iz benzoil klorida, povzroči razpad oksonijevega iona na produkt in cinkov diklorid 2. stopnja: Sommeletova reakcija- z heksametilentetraaminom tvorimo imin, ki nato s 50 % AcOH (aq) hidroliziramo v aldehid.

- 11 -

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo Sommeletova reakcija:

3. stopnja: tvorba obroča 4. stopnja: odstranitev Cl in tvorba sulfonata 5. stopnja: tvorba terciarnega amina

Sinteza 2

- 12 -

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

1. stopnja: I. aktivacija COOH skupine II. tvorba terciarnega amina III. dodatek baze zaradi izhajanja SOCl2 2. stopnja: 3. stopnja: oksidacija do COOH sk. 4. stopnja: redukcija nitro skupine v amino skupino, nato poteče reakcija med NH2 in COOH – ciklizacija

3. Inhibitorji MAO-B/COMT: Zavirajo encima monoaminsko oksidazo B ter katehol-O-metil transferazo, ki katalizirata razgradnjo in s tem deaktivacijo biogenih aminov. COMT pospešuje le razgradnjo kateholaminov. Inhibitorji zavirajo ta dva encima in posledično zvišujejo raven biogenih aminov. Pri Parkinsonovi bolezni je pomembna predvsem koncentracija DOPAMINA v možganih. Ker inhibitorji MAO in COMT zavirajo razgradnjo dopamina, je njegova koncentracija v možganih višja, kar zmanjšuje pojav negativnih znakov Parkinsonizma, ki prizadene predvsem motoriko, kasneje pa tudi vegetativni sistem. Kot samostojno zdravilo se lahko uporabljajo v začetni fazi bolezni pri blažjih znakih, pogosteje pa jih uporabljamo v kombinaciji z levodopo, saj povečajo in podaljšajo njeno učinkovitost. Selegilin – (Jumex®) - Nevroprotektivno delovanje, prepreči tvorbo MPTP-ja v MPP+, Učinkovit pri blago izraženi bolezni, potem poslabšanje motoričnih in kognitivnih funkcij, Amfetaminski metaboliti povzročajo anksioznost, nespečnost.

- 13 -

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

Rasagilin – (Azilect®) – amfetaminski metaboliti niso prisotni, zato naj bi ga bolniki bolje prenašali. Tolkapon – (Tasmar®) Entakapon – (Comtan®) – povečata biološko uporabnost levodope v možganih, inhibirata privzem 3-O-metildope v CŽS. Stranski učinki inhibitorjev COMT –diareja, Hipotenzija, Slabost, Bruhanje, Neješčnost, Diskinezije, Halucinacije, Motnje spanja, Motnje funkcije jeter - Tasmar®

Inhibitorji Mao-B a) Selegilin (R)-N-α-dimetil-N-2-propinilbenzenetanamin Enantiomerov (+/-) - metamfetamina ni možno ločiti v nekiralnem okolju. V prvi sintezni stopnji poteče pretvorba racemata z L - vinsko kislino v diastereoizomer. Diastereoizomere lahko ločimo na podlagi razlik v topnosti, interakcijah, vrelišču. Ko dobimo intermediat (-) metamfetamin (+) - tartrat, odstranimo vinski kislino z NaOH, ki je močnejša baza od (-) metamfetamina. V drugi stopnji poteče N- alkiliranje ali nukleofilna substitucija. Nukleofilna sekundarna aminska skupin, ki ji baza odcepi proton, napade elektrofilni alkilni del propinil bromida. Brom izstopi.Baza NaOH nevtralizira nastalo sol HBr. Vloga baze je tudi usmerjanje, pospešitev reakcije. O

O HO

NH

HO

NH OH

+

H2O, HCl

OH HO

OH HO

L-vinska kislina

(+/-)-metamfetamin

OH

* (-)-metamfetamin (+)-tatrat

O

O

O

CH

HO

NH

NH OH

*

NaOH, H2O

Br

C CH

N

, NaOH

OH HO O

(-)-metamfetamin

b)Rasagilin (R)-N-(prop-2-inil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin

- 14 -

selegilin

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo CH HN

NH 2

K 2 CO3, CH 3CN

CH

Cl

+

R AS AGILIN

Poteče N- alkiliranje oz. nukleofilna substitucija. 3.1 Inhibitorji COMT a) Tolkapon 3,4–dihidroksi–4'-metil–5-nitrobenzofenon OH

O Br

O CH3

O

1. BuLi

CH3

+ CH3

O

O

CH3

ClCrO3 H N O

O O

O

2. Piridinijev klorokronat

3. HBr

CH3

O

CH 3

HO

CH3

CH3

O

4.HNO3 5.HBr

HO

HO

CH3 NO2

1. stopnja: Priprava organolitijeve spojine, brom se izmenja z litijem. Sledi nukleofilna adicija na karbonilno skupino benzaldehida in nastanek alkoksida, ki ga protoniramo s H2O Br

Li

BuLi

+

THF CH3

BuBr

CH3

2. stopnja: poteče oksidacija alkohola v keton s piridinijevim klorokromatom 3. stopnja: odstranitev benzilne zaščite s HBr. 4,5. stopnja: Nitriranje s HNO3 ter hidroliza metoksi skupine s HBr b) Entakapon

- 15 -

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo (E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)akrilamid

CH3

CH3

O

O

O

HNO3 / HAc

H

O

O

H 2SO 4

HO

H

OH

H

OH

OH NO2

NO2

O

O

O HO H

NH2 OOCH2CH 3

+

HO N

N

EtOH

HO

HO

N

N

NO2

NO2

1.stopnja: Stereoselektivno nitriranje 2.stopnja: Hidroliza etoksi skupine 3.

3.stopnja: adicija s sledečo eliminacijo (mešana aldolna kondenzacija)

4. Antiholinergiki: Biperiden spada v skupino antiholinergikov. Je kompetitivni antagonist na muskarinskih receptorjih v centralnem (corpus striatum) in perifernem živčevju. Antiholinergiki zavirajo delovanje acetilholina in na ta način ohranjajo razmerje med acetilholinom in dopaminom. Kemijska sinteza biperidena lahko poteče po dveh poteh: •

sintezna pot A O

O

CH3

acetofenon

+

(CH2O)n

+

paraformaldehid

NH

N

piperidin

3-piperidinopropiofenon ( I )

- 16 -

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

I

H+

+

OH N

MgCl

bicikl(2..2.1)-hept-5-en-2-ilmagnezijev klorid

Biperiden

Najprej je potrebno izvesti Mannichovo reakcijo, ki je multikomponentna kondenzacija (nukleofilna adicija s sledečo eliminacijo). Za reakcijo potrebujemo aldehid, ki ne tvori enola, primarni ali sekundarni amin ter karbonilno komponento, ki tvori enol. Dobimo 3piperidinopropiofenon, ki v naslednji stopnji reagira z Grignardovim reagentom (močan nukleofil). Poteče polarna adicija na karbonilno skupino z Grignardovim reagentom. •

sintezna pot B

HCHO, CH2

+

ciklopentadien

II

HN CH3

O metilvinilketon

H+

+

N

CH3 O

O

2-(3-piperidinopropionil)5-norbornen (II)

Biperiden

MgBr fenilmagnezijev bromid

Reakcija poteka v dveh stopnjah. Prva stopnja je sestavljena iz Diels-Alderjeve cikloadicije, s katero dobimo biciklični produkt, ter Mannichove reakcije, drugo stopnjo pa predstavlja polarna adicija na karbonilno skupino z Grignardovim reagentom.

5. Derivati adamantana Amantadin 1. stopnja 2. stopnja 3. stopnja

bromiranje Ritterjeva reakcija (kislinsko katalizirana nukleofilna substitucija) hidroliza amida

- 17 -

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo O

Br

Br2

HN

NaOH

CH3-CN, H2SO4

adamantan

NH2

1-acetilaminoadamantan

amantadin

Ritterjeva reakcija: Je kemijska reakcija, ki pretvori nitril v N-alkil amid s pomočjo alkilirajočih reagentov, npr.izobutilena v prisotnosti močne kisline (v našem primeru alkilbromida v prisotnosti žveplove (VI) kisline). Primer Ritterjeve reakcije pri izobutilenu: 1: Vezava protona na dvojno vez (kislinska kataliza). 2: Elektrofilna adicija na ogljikovem atomu. 3: Hidroliza nastalega nitrilijevega iona. 4: Laktim-laktam tavtomerija oz. premestitev dvojne vezi do nastanka željenega amida.

Naloga: Pregledati, ali je v Drug Bank (http://www.drugbank.ca/) evidentiran kompleks katerega od antiparkinsonikov z njegovo tarčo in ga predstaviti AMANTADINE THE CRYSTAL STRUCTURE OF TRANSMEMBRANE DOMAIN OF M2 PROTEIN AND AMANTADINE COMPLEX.ESSENTIAL PROTEIN. COMPOUND MOLECULE: PROTON CHANNEL PROTEIN M2, TRANSMEMBRANE SEGMENT. LEVODOPA TARGET GENERAL FUNCTION:AMINO ACID TRANSPORT AND METABOLISM MOLECULE: PROTEIN :PHENYLALANINE-4-HYDROXYLASE SELEGILINE HUMAN MONOAMINE OXIDASE B IN COMPLEX WITH FARNESOL TARGET GENERAL FUNCTION:AMINO ACID TRANSPORT AND METABOLISM MOLECULE: AMINE OXIDASE (FLAVIN-CONTAINING) BROMOCRIPTINE

- 18 -

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo General Function: Secondary metabolites biosynthesis, transport and catabolism MOLECULE: CYTOCHROME P450 3A4 Non-Essential molecule. RASAGILINE General Function: Amino acid transport and metabolism MOLECULE: MONOAMINE OXIDASE CARBIDOPA CRYSTAL STRUCTURE OF DOPA DECARBOXYLASE IN COMPLEX WITH THE INHIBITOR CARBIDOPA MOLECULE: DOPA DECARBOXYLASE SYNONYM: AROMATIC-L-AMINO-ACID DECARBOXYLASE Specific Function:Catalyzes the decarboxylation of L-3,4- dihydroxyphenylalanine (DOPA) to dopamine, L-5hydroxytryptophan to serotonin and L-tryptophan to tryptamine BENSERAZIDE (LEVODOPA) Non-Essential molecule. General Function : Involved in dopamine receptor activity SYNONYM: PHENYLETHYLAMINE OXIDASE CRYSTAL STRUCTURE OF COPPER AMINE OXIDASE FROM ARTHROBACTER GLOBIFORMIS: INITIAL INTERMEDIATE IN TOPAQUINONE BIOGENESIS

- 19 -

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

VIRI 1) Foye: Medicinal Chemistry 2) Pečar Slavko.: Predavanja FKIII 2006/07 3) http://en.wikipedia.org/ 4) http://www.mf.uni-lj.si/dokumenti/831b6b9408104396adcae02b5c06c776.pdf 5) HagerROM 2004. Hagers Handbuch der Drogen und Arzneistoffe 6) http://www.sfd.si/modules/catalog/products/prodfile/fv_2_2008.pdf 7) http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Preparation_of_amantadine.png 8) http://www.organic-chemistry.org/namedreactions/ritter-reaction.shtm 9) Goodman, Gilman: Pharmacological basis of therapeutics (Ninth edition) 10) Izbrana poglavja iz patološke fiziologije (deveta izdaja) 11) http://en.wikipedia.org/wiki/Ritter_reaction 12) http://www.springerlink.com/content/t02u176141290232/

- 20 -

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

- 21 -