Punim Magjistrature

UNI VE RSI TE TI I P RIS HTI NËS

FAKUL TETI I MJEKËSISË

KA TEDR A E FAR MA CI SË

ass .mr.ph . Arijeta

N. Stano vci

NDIKIMI I ANTITUBERKUL OTIKËVE NË PARAMET RA T BIOKIMIK Ë – KLINIK DHE HEM ATOL OGJIK Ë - puni m m ag jis tr atur e -

_____________________________________________________ sha tator , 2006 PRIS HT INË

HYRJE Përcaktimi dhe vlerësimi i saktë i rezultateve laboratorike është pjesë përbërëse me rëndësi e diagnozës dhe, njëkohësisht është një informacion me shumë vlerë për përcjelljen e efektit të terapisë dhe të efekteve anësore. Rezultatet e fituara nga testimet laboratorike janë të prekshme nga shumë faktorë, si: sëmundjet, ushqimi, pozita e pacientit (shtrirë, ulur), pasaktësia e marrjes së kampioneve për analizë, shfrytëzimi i gabueshëm i reagjentëve, gabimet teknike gjatë punës, etj. Mirëpo, viteve të fundit është konstatuar edhe një faktorë shtesë që mund të ndikojë në rezultatet laboratorike, e ky është faktori i marrjes së barnave (faktori “terapia”). [Štraus, B.] Sot në përgjithësi shpenzohen shumë barna. Te çdo i sëmurë aplikohet terapia me medikamente, dhe kësaj duhet t’i shtohet edhe marrja e barnave me automedikim, dhe atë nga më të ndryshmet, deri te substancat psikotrope. [Štraus, B.] Gjithnjë ekziston mundësia që këto barna të ndikojnë edhe në rezultatet përfundimtare të hulumtimeve laboratorike, qoftë në drejtim të përmirësimit të tyre (si rezultat i trajtimit terapeutik), apo edhe duke dhënë rezultate të rrejshme pozitive apo negative. Efekti parësor i barit është efekti më i rëndësishëm që përdoret në praktikën mjekësore, ndërkaq efekti sekondar apo efekti anësor është efekti i padëshirueshëm dhe fatkeqësisht këtë efekt e kanë pothuajse të gjithë barnat pa përjashtim sidomos kur përdoren ato për një kohë të gjatë (si polineuriti nga përdorimi i izoniazidit). Pra, shumë barna japin efektet e tyre anësore, të cilat përpikërisht mund të vërtetohen vetëm në bazë të hulumtimeve laboratorike, apo efektet e tyre anësore pasqyrohen në parametrat laboratorikë. Në rreth 80 për qind nga 16000 barna të përshkruara është konstatuar ndikimi i tyre in vivo në rezultatet laboratorike.[Yong, D.S. et al. 1975].

Sot rreth 1 për qind e pacientëve hospitalizohen për shkak të efekteve anësore, kurse te 20 për qind gjatë kohës së hospitalizimit paraqitet ndonjë efekt anësor. Ndikimi i barnave në parametrat biokimikë dhe hematologjikë shpeshherë është esenciale në vlerësimin e veprimit të barnave në sëmundjen bazë, në drejtim të përmirësimit ose të keqësimit të saj, por njëkohësisht edhe për vlerësimin e efekteve të mundshme anësore. Veprimet e barnave në këto parametra, dhe si pasojë në vlerësimin e tyre paraqesin sfidë si për personelin që i përcakton këto parametra ashtu edhe për mjekun (klinicistin) që i shfrytëzon të dhënat e këtyre parametrave gjatë përcaktimit të terapisë dhe përcjelljes së efektit nga ajo terapi. Prandaj, është e domosdoshme

njohja

më

detale

e:

analizave

hematologjikë, terapisë të cilën e merr pacienti dhe

biokimikë-klinik

dhe

interpretimi i saktë i

rezultateve laboratorike duke evituar gabimet që mund të ndodhin .Për përcaktimin e një parametri laboratorik ekzistojnë disa metoda. Barnat nuk interferojnë me të gjitha metodat e punës, andaj kur laboratori njoftohet me terapinë, përdoret metoda analitike që nuk ndikohet nga bari i përdorur me çrast edhe eliminohen interferimet e mundshme me barin. Prandaj, një bashkëpunim reciprok më i ngushtë ndërmjet klinicistit dhe biokimistit kontribon mjaft në përcaktim të diagnozës, interpretim të saktë të rezultateve laboratorike dhe përcjelljen e efekteve të terapisë me barna.

QËL LIMI I PUNIMIT Veprimi i barnave në gjendjet fiziologjike dhe metodat analitike në përgjithësi ndikon në rezultatet laboratorike duke dhënë vlera që variojnë nga vlerat referente të parametrave Biokimikë dhe Hematologjikë. Reaksionet nga barnat përbëjnë një problem mjaft serioz që sa vjen po rritet për shkak të sëmundshmërisë, ndërlikimeve të situatave klinike dhe shtimit të vdekshmërisë që ato shkaktojnë. Andaj, mjekët duhet të kujdesen shumë në drejtim të asaj që të përcaktojnë nëse përfitimi nga dhënia e një bari e justifikon mjekimin me të. Reaksionet e tilla mund të vijnë nga mbidozimi, efektet anësore (të padëshiruara), si: toksiciteti i metabolitit të izoniazidit për heparinhepatotoksiciteti, ndërveprimi (interaksioni) i barnave, intoleranca, idiosinkrazia dhe alergjia apo hipersensibiliteti ndaj barit. Reaksionet medikamentoze ndeshen në 6-15%të të sëmurëve të hospitalizuar. Pra, barnat përveç efektit parësor farmakologjik mund të kenë edhe efekte dytësore (sekondare, të padëshirueshme) në organizëm që pasqyrohen në vlerat e parametrave laboratorikë. Barnat apo metabolitët e tyre mund të ndikojnë edhe në metodat analitike duke penguar procesin analitik me çrast fitohen rezultate të rrejshme pozitive apo negative (p.sh interferimi i barit me regjentët e përdorur në metodën analitike për përcaktimin e një parametri ose interferimi i barit me komponentin biokimik që përcaktohet dhe kimikisht është i ngjashëm me atë bar).

Qëllimi kryesor i këtij punimi është vlerësimi i ndikimit të barnave antituberkulare në parametrat biokimikë dhe hematologjikë. Qëllimet e këtij punimi janë:  të analizohen efektet eventuale të padëshirueshme të antituberkulotikëve në organizëm, të vlerësuara në bazë të parametrave biokimikë-klinik dhe hematologjikë-laboratorik;  të analizohen ndryshimet e këtyre parametrave te të sëmurët që marrin antituberkulotikë në periudha të ndryshme dhe në kohëzgjatje të ndryshme; 

të analizohet ndikimi i këtyre barnave në gjendjet (proceset) fiziologjike bazuar në variacionet e rezultateve të parametrave laboratorikë;-ndikimi biologjik in vivo (farmakologjik, toksikologjik)



të analizohet ndikimi i këtyre barnave në metodat (proceset) analitike që përdoren për përcaktimin e këtyre parametrave;-ndikimi in vitro me interferimin në metodat analitike.

 mundësisht të analizohen interferimet e këtyre barnave me reagjentët që përdoren për përcaktimin e parametrave të analizuar ose me përbërësit biokimik që përcaktohen;  të arrihet synimi për interpretim sa më real (të saktë) të rezultateve laboratorike duke eliminuar gabimet që ndodhin gjatë interpretimit të tyre;  të kontribuojë në bashkëpunimin më të ngushtë ndërmjet mjekut dhe biokimistit klinik në fushën e interpretimit të rezultateve laboratorike.

MET OD OL OGJIA E PUNËS Në këtë punim janë analizuar vlerat e parametrave biokimikë në serumin e personave klinikisht të shëndoshë dhe të pacientëve me tuberkuloz pulmonar të trajtuar me antituberkulotikë në Klinikën e Sëmundjeve të Mushkërive të Fakultetit të Mjekësisë dhe të pacientëve të kontrolluar në laboratorin e Klinikës Radiologjike me Onkologji “rezonanca”- Prishtinë. Poashtu janë analizuar edhe vlerat e parametrave hematologjikë në gjakun e personave të shëndoshë dhe të pacientëve. Hulumtimi është manipulativo- klinik, i kontrolluar, ku janë krahasuar vlerat e parametrave biokimikë- klinik dhe hematologjikë mes të sëmurëve me terapi dhe grupit të kontrollit me persona të shëndoshë, të cilët ishin dhurues vullnetarë të gjakut në Entin Kombëtar të Transfuzionit të Gjakut të Fakultetit të Mjekësisë në Prishtinë. Numri i të hulumtuarëve ka qenë 56, me moshë prej 29 – 57 vjeçar. Prej tyre, 30 kanë qenë pacientë me tuberkuloz pulmonar të trajtuar me antituberkulotikë gjashtë muaj, 11 pacientë me tuberkuloz pulmonar të trajtuar në kohëzgjatje prej tetë muajsh dhe 15 persona klinikisht të shëndoshë dhurues vullnetarë të gjakut, si grup kontrolli-GK (grup krahasues). Barnat antituberkulare me të cilat janë trajtuar pacientët në kombinime të ndryshme sipas regjimit terapeutik dhe gjendjes së tyre momentale kanë qenë: INH, Rifampicina, Etambutoli, Pirazinamidi etj. Për çdo grup të hulumtuar është llogaritur mesatarja aritmetikore, devijimi standard, indeksi i strukturës. Diferencat e përqendrimit ndërmjet grupeve janë testuar me t-testin e studentit, ndërsa sinjifikanca statistikore është konsideruar në nivelin e p<0.05.

Param et rat e hulu mt uar bi oki mi kë -k li nik Parametrat e hulumtuara biokimikë janë: proteinat (proteinat totale dhe albuminat), karbohidratet (glukoza), lipidet (kolesteroli dhe trigliceridet), bashkëdyzimet azotike joproteinike (bilirubina, acidi urik dhe kreatinina) dhe enzimat (α-amilaza, AsAT, AlAT, GGT, ALP). Vlerat e parametrave biokimikë të fituara gjatë këtij hulumtimi janë paraqitur në tabela dhe grafikone. Çdo parametër biokimik është paraqitur në katër tabela. Në tabelën e parë janë të paraqitura vlerat e parametrave biokimikë të serumit të dhuruesve vullnetarë të gjakut (GK) dhe të pacientëve të trajtuar

me

antituberkulotikë për gjashtë muaj. Në tabelën e dytë janë të paraqitura vlerat biokimike të serumit të pacientëve të trajtuar me antituberkulotikë tetë muaj të krahasuar me vlerat e parametrave biokimikë të serumit të dhuruesve vullnetarë të gjakut. Në tabelën e tretë janë të paraqitura vlerat e parametrave biokimikë te pacientët e trajtuar me antituberkulotikë gjashtë dhe tetë muaj. Ndërsa, në tabelën e katërt është paraqitur krahasimi i vlerës mesatare të pacientëve me TBC pulmonar me vlerën mesatare të grupit të kontrollit të shprehur në përqindje. Param et rat e hulu mt uar he ma to log ji kë Parametrat e hulumtuara hematologjikë janë: rruazat e kuqe të gjakut-eritrocitet, hemoglobina (Hb) dhe rruazat e bardha të gjakut - leukocitet. Vlerat e parametrave hematologjikë të fituara gjatë këtij hulumtimi janë të paraqitura në tri tabela për çdo parametër. Poashtu janë paraqitur në grafikone. Në tabelën e parë janë të paraqitura vlerat e parametrave hematologjikë të grupit të kontrollit dhe të pacientëve të trajtuar me antituberkulotikë gjashtë muaj. Në tabelën e dytë janë të paraqitura vlerat e parametrave hematologjikë të gjakut të

pacientëve të trajtuar me antituberkulotikë tetë muaj të krahasuar me vlerat e parametrave hematologjikë të

dhuruesve vullnetarë të

kontrollit). Në tabelën e tretë janë të paraqitura vlerat

gjakut (grupit të e

parametrave

hematologjikë te pacientët e trajtuar me antituberkulotikë gjashtë dhe tetë muaj. Aparatura e përdorur dhe përshkrimi i metodave të punës Rezultatet biokimike janë përcaktuar në spektrofotometrin ultravjollcë – vizibël UV-VIS, autoanalizator biokimik “Beckman” dhe në aparatin për elektroforezë “Cemetron”. Parametrat hematologjikë janë caktuar në autoanalizator hematologjik “Coulter Counter”.

RE ZUL TATET E PUNIMIT Rezulatatet e këtij punimi janë shfaqur në mënyrë tabelare dhe grafike për çdo parametër të përcaktuar biokimikë dhe hematologjikë. Të dhënat e fituara ( vlerat mesatare të përqendrimit apo numrit) të

çdo

parametri janë shfaqur në tabela dhe grafikone duke krahasuar : -vlerat mesatare të grupit të kontrollit me vlerat e grupit të pacientëve të trajtuar gjashtë muaj, -vlerat mesatare të grupit të kontrollit me vlerat e grupit të pacientëve të trajtuar tetë muaj me antituberkulotikë, si dhe -vlerat mesatare të pacientëve të trajtuar gjashtë muaj me vlerat e pacientëve të trajtuar tetë muaj me këto barna

PËRFUNDIMET Duke i analizuar rezultatet e fituara biokimike klinike dhe hematologjike të parametrave laboratorikë pas përdorimit të antituberkulotikëve dhe duke ditur burimet kryesore të këtyre parametrave, arritëm në këto përfundime:  Barnat kanë ndikim në numrin dhe në përqendrimin e vlerave të parametrave laboratorikë, duke i ndryshuar (rritur, ulur) këto vlera duke dhënë rezultate me variacione të vogla nga vlerat referente, sidomos nëse përdoren një kohë më të gjatë apo merren me doza më të larta (sidomos nëse kanë veprim toksik të theksuar);  Barnat e ndryshme kanë edhe ndikime të ndryshme në proceset fiziologjike të organizmit duke ndikuar në funksionimin normal të tij (efektet anësore) që konstatohet në vlerat e parametrave biokimikë klinikë dhe hematologjikë; (ndikim fiziologjik) 

Barnat gjithashtu kanë edhe ndikime në metodat analitike të përcaktimit të parametrave biokimikë klinikë dhe hematologjikë, varësisht nga ndjeshmëria e metodave që përdoren; apo nga interferimi i barit (metabolitit) me këto metoda gjë që rezulton me rezulatate të rrejshme pozitive ose negative. (ndikim analitik)

 Ndikimi i barnave antituberkulare në parametrat biokimikë klinikë dhe hematologjikë te pacientët e marrë në këtë studim është konstatuar te 75 për qind të rasteve, kurse te 25 për qind të rasteve nuk është konstatuar ndonjë ndryshim me rëndësi statistikore krahasuar me grupin e kontrollit;  Ulja e vlerave nga këto barna është konstatuar te hemograma, proteinat totale dhe lipidet;  Rritja e vlerave është konstatuar te karbohidratet, bashkëdyzimet azotike joproteinike dhe enzimat;  Këto ndryshime (variacione) të parametrave biokimikë klinikë dhe hematologjikë ishin në përgjithësi më të shprehura te pacientët me trajtim tetë muaj me barna antituberkulare;  Hulumtimi ynë në vazhdim do të fokusohet në vlerësimin e ndikimit të këtyre barnave (antituberkulare), veçmas ose të kombinuara, në parametrat laboratorikë, për të konstatuar ndikimin eventual antagonist apo sinergjist në rezultatet laboratorike.

PËR MBLEDHJE

Përcaktimi dhe vlerësimi i saktë i rezultateve laboratorike ka rëndësi për diagnozën, përcjelljen e efektit të terapisë me barna dhe të efekteve të mundshme anësore, të cilat pasqyrohen në parametrat laboratorikë. Qëllimi i këtij punimi është vlerësimi i ndikimit të antituberkulotikëve në parametrat biokimikë klinikë dhe hematologjikë në bazë të hulumtimit laboratorik. Hulumtimi është kryer te 56 persona të moshës prej 29-57 vjeç. Te të gjithë të hulumtuarit është përcaktuar (analizuar) numri dhe përqendrimi i disa parametrave biokimikë klinikë (proteinat totale, karbohidratet, lipidet, bashkëdyzimet azotike joproteinike dhe enzimat) dhe hematologjikë (eritrocitet, hemoglobina dhe leukocitet-hemograma). Në grupin e parë të hulumtimit janë përfshirë 15 persona të shëndoshë (grupi i kontrollit), në grupin e dytë pacientët me trajtim gjashtëmujpr (30), ndërsa në grupin e tretë pacientët me trajtim tetëmujor (11) me barna antituberkulare. Analizat janë kryer në spektrofotometër “stasar III” dhe në UV-VIS, autoanalizator biokimik “Beckman”, autoanalizator hematologjik “Coulter Counter” dhe në aparatin për elektroforezë “Cemetron”. Rezultatet e fituara janë përpunuar në mënyrë statistikore dhe janë testuar me ttestin e studentit, ndërsa sinjifikanca është konsideruar në nivelin e p<0.05. Rezulatatet e fituara nga ky studim kanë treguar ndikimin e barnave antituberkulare në proceset fiziologjike dhe analitike duke shkaktuar ndryshime në vlerat e parametrave bikimikë dhe hematologjikë dhe rezulatatet laboratorike. Ndryshimet më të larta janë konstatuar te pacientët me trajtim tetëmujor me barna antituberkulare.

Hulumtime të tilla nuk janë kryer në Kosovë.

fjalët bosht: Tuberkulozi Pulmonar (TBC-P), antitubekulotikët, parametrat biokimikë dhe hematologjikë, pacientët me trajtim 6-mujor dhe pacientët me trajtim 8-mujor me barna antituberkulare.

SUM MAR Y The accurate determination and assesment of laboratory tests is of importance for diagnosis, in tracing the effects of medicament therapy and any other possible side effects that are reflected in laboratory parametres. The purpose of this study work is the assesment of effect of antituberculosis drugs on clinical biochemical as well as hematological parametres based on laboratory researches. The research (trial)was conducted over 56 persons (elderly men)of ages 29 – 57 years old. The patients have been split into three groups and it was tested the number and the concentration of some clinical biochemical parametres (total proteins, carbohydrates, lipids, nonprotein nitrogenous compounds and enzymes) as well as hematological parameters (erythrocytes, leukocytes and hemoglobin-haemogram). On the first group subject to research were included 15 healthy persons (reference group) on the second group patients who had been under treatment for six months (30) and on the third group were included patients who had been under the treatment for eight months by antitubrculosis drugs (11). The analyses have been carried out in spectrophotometer “stasar” and on UVVIS, biochemical autoanalyazer (self tester) “beckman”, hematological self tester “colter counter” and on the apparatus of electrophoresis “cemetron”.

L I T E R A T U R A: 1. Sallaxxxxba, A.& S., “Anxibiotikët dhx përdorimi i txxe”. Universiteti i Tiranës, Fakulteti i Mjekësis, Tiranë, 2005, f.379,380; 386-396. 2. Katzung, G.B. MD,PhD BASIC& CLINICAL PHARMACOLOGY. Lange Medical books/McGraw-Hill, eighth ed.;2001 3. Krumdieck R, et al. Hemorhacgic disorder due to an isoniazid-associated acquired factor XIII inhibitor to a patient with Waldenstro’s macroglobulinemia. Am J Med 1991; 90: 639-45 4. Combs DL, et al. USPHS tuberculosis short-course chemotherapy trial 21:effectiveness, toxicity and acceptability: the report of final results. Ann Inern emd 1990; 112: 397-406 5. Brodie MJ, Bobbis AR, Dollery CT et al. Rifampicin and vitamin D metabolism. Clin Pharmacol Ther. 1980; 27: 810 – 814 6. Dickinson DS, Bailey WC, Hirschowitz BI et al. Risk factors for induced liver dysfunction. J. Clin Gastroenterol. 3: 271- 279, 1981

isoniazid (INH)-

7. Khanna BK, Gupta VP. Ethambutol induced hiperuricemia. Tubercle 1984; 195-9 8. Bhasin DK, et al. Can rifampicin be restarted in patients with rifampicin-induced thrombocytopenia? Tubercle 1991;72; 306-7 9. Girling, DI. Adverse effect of antituberculos drugs. Drugs 1982;23: 56-74 10. Ellad GA, Haslam RM. Observations on the reduction of the renal elimination of urate in man caused by the administration of pyrazinamide. Tubercle 1976; 57; 97-103 11. Girling DI. The role of pyrazinamide in in primary chemotherapy for tuberculosis. Tubercle 1984: 65;1-4

pulmonary

12. Gulliford M, Mackay AD, & Prowse K: Cholestatic jaundice caused by ethambutol. Br Med J 1986; 292: 866 13. Jenkins, PF et al. Neutropenia with each standard antituberculosis drug patients Br. Med J 1980: 280 1069-70

in some

14. Williams SE, Wardman AG, Taylor GA, et al. Long term study of the effect of rifampicin and isoniazid on vitamin D metabolism. Tubercle. 1985;66:49-5 15. Joel G Hardman, Le E Limbird. The pharmacological basis of therapeutics. Ninth edition. McGraw Hill, 1996

16. H P Rang, M M Dale, J M Ritter. Pharmacology. Churchil Livingston. Fourth edition; 1999 17. MARTINDALE- the Extra Pharmacopoeia, London The Pharmaceutical Press thirtieth ed. 18. KAVARIĆ,J., RAKIĆ,LJ., Klinicka Biohemija i Laboratorijska Medicinska Knjiga, Beograd-Zagreb,1987

Diagnostika,

19. Young DS, Effects of Drugs on Clinical Laboratory Tests. Volume AACC Pres. Fifth edition; 2000

one and two.

20. Tietz, NW, Clinical Guide to Laboratory Tests, WB. Sounders Company, 3 rd ed. Philadelphia 1995 21. Weichselbaum TE : An accurate and rapid method for the determination of proteins in small amounts of blood serum and plasma. Amer J Clin Path 16:40 (1946) 22. Trinder, P., Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann. Clin. Biochem 6:24 (1969) 23. Czok, R., Barthelmai, W. Enzymatic determinations of glucose in the blood, cerebrospinal fluid and urine Klin. Wochenschr. 40:585 – 589 (1962) 24. Teuscher, A., Richterich, P., Schweiz med. Wschr. 101, 345 and 390 (1971) 25. Richmond,W., Preparation and properties of a cholesterol oxidase from Nocardia sp. And its application to the enzymatic assay of total cholesterol in serum Clin. Chem. 19, 35 (1973) 26. Roeschlau, P., et. al., Enzymatic determination of total cholesterol in serum J.Clin Chem. Clin. Biochem 12, 403 (1974) 27. Jacobs, NJ, VanDemark, PJ Arch. Biochem. Biophys. 88, 250- 255 (1960). 28. Schetter, G., Nüssel, E., Arb. Med. Soz. Med. Präv. Med. 10, 25 (1975) 29. Koditschek, L.K., Umbreit,W.W J. Bakteriol. 68, 1063-1068 (1969) 30. Jendrassik L, and Grof P., Biochem Z 297, 81 (1938) 31. Van den Bergh, A.A.H., and Müller , PM, Biochem Z 77, 90 (1916) 32. Fossati, P. et al. Clin. Chem 26/2, 227 (1980) 33. Thefeld, L et al. Dtsch. Med. Wschr 98, 380 – 384 (1973)

34. Barham, D., Trinder, P., An improved colour reagent for the determination of blood glucose by the oxidase system Analy st 97, 142 (1972) 35. Jaffe MZ: Über den Niederschlag, welchen Pikrinsaure in normalem Harn erzeugt and über eine Reaction des Kreatinins. Zeitschrift Für Physologische Chemie 10: 391-400 (1886) 36. Mod. Method of Bartels, H et al, Micro-determination of creatinine.Clin. Chem. Acta 32, 81 (1971) 37. Schirmeister, J et al Dtsch. Med. Wschr 89, 1018 and 1640 (1964) 38. Sarre, H.: Nierenkrankheiten, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1959 39. Junge, W.et al, Clin. Biochem 22, 109 (1989) 40. Hohenwallner, W., J Clin. Biochem 27, 97 (1989) 41. ECCLS. Determination of the catalytic activity concentration in serum of L-aspartate aminotransferase (EC 2.6.1.1, AsAT) Klin Chem. 1989;20:198-204 42.

ÝBergmeyer H U, Bowers G N, et al. Provisional recommendations of IFCC methods for measurement of catalytic concentrations of enzymes. IFCC method for aspartate aminotransferase Clin. Chem. Acta 70, 19 – 42 (1976)

43. Synopsis der Leber Krankheiten : H. Wallnöfer E. Schmidt und. W.F. Thieme Verlag. Stuttgart (1974)

Georg

44. Thefeld, W et al. Dtsch. Med Wschr. 99,343 (1974) 45. Clin. Chem. Acta 105, 147 – 172 (1980) 46. ECCLS. Determination of the catalytic activity concentration in serum of L-alanine aminotransferase Klin Chem. 1989; 20:204-211 47. Persijn JP, van der Slike. W. A new method for the determination of gammaglutamyltransferase in serum J. Clin. Chem. Clin. Biochem 14, 421-7 (1976) 48. Bulletin SGKC, Suppl. Vol. 27/1 (1986) 49. Bowers, GN. Mc Comb, RB. Measurement of total alkaline phosphatase activity in human serum. Clin Chem. 21, 1988 (1975) 50. Sonntag O. Arzneimittel-interferenzen. Stuttgart: George Thieme Verlag 1985 51. Pines A, Raafat M, Siddiqui GM. Rifampicin and ethambutol in the treatment of drug resistant and far advanced pulmonary tuberculosis. J Ir Med Ass, 63, 82 (1970) 52. Hansten PD. Drug interactions. Philadelphia PA, Lea & Febiger (1973)

53. Letellier, G., Desjarlais, F. Analytical interference of drugs in clinical chemistry; Study of twenty drugs on seven different instruments. Clin Biochem 1985; 18: 345 – 351 54. Meyler L, Herxheimer A (eds). Side Effects of Drugs. The Hague , Exerpta Medica, 5 (1996) 55. Sunderman FW . Drug interference in clinical biochemistry. Crit Rev Clin Lab Sci, 1, 427 (1970) 56. Van Scoy R, Wilkowske CJ. Antituberculous agents. Mayo Clin Proc 1987; 62:1129 – 1136 57. Goodman LS, Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics 4th edition, New York NY, Mac Millan and Co (1970) 58. Huubuch A. Results of the multicenter study with Tinaquant albumin in urine. Wien Klin Wschr, 103. suppl 189, 23-29 (1991) 59. Ama Council on Drugs. Ama Drug Evaluations. Chicago IL, American Medical Association (1973) 60. Sharp P. Interference in glucose oxidase-peroxidase blood glucose methods. Clin Chem Acta 40,115 (1972) 61. Apothecon: Manufacturer’s literature on Nydrazid® Princeton.NJ 08543 (1990) 62. Sonntag O. Trockenchemie: Analytik mit tragerbebundenen Reagenzien. Stuttgart: Thieme 1988 63. Lubran M. The effects of drugs on Laboratory values. Med Clin North Am, 53, 211 (1969) 64. Miles Inc. Product Insert for Multistix 10 SG Reagent Strips. Elkhart, IN (2/92) 65. Singh J, Garg PK, Tandon RK. Hepatotoxicity due to Antituberculosis Therapy: Clinical Profile and Reintroduction of Therapy. J Clin Gastroenterol. 1996; 22 : 211 – 214 66. Hansten, PD: Drug Interactions. Philadelphia, PA: Lea and Febiger 1971 67. Acocella G, Billing BH. Effect of drugs on the hepatic transport of bilirubin. In Therapeutic Agents and Liver. Oxford Blackwell (1965) 68. Galeazzi R et al. Rifampin induced elevation of serum bile acids in man. Dr Dis Sci 25, 108-112 (1980) 69. Gabriel R. Rifampicin jaundice. Br Med J, 3, 182 (1971)

70. Ball MJ, Paul J, Kay JDS. Analytical interference by rifampicin with tests of liver function. Am Clin Biochem, 24, Suppl, 75-77 (1987) 71. Walker PC. Neonatal bilirubin toxicity. A review of kernicterus and the implications of drug – induced bilirubin displacement. Clin Pharmakin, 13,26-50(1987) 72. Martin EW. Hazards of Medication. Philadelphia, PA: JB Lippincott, 1971 73. Postlethwaite AE, Bartel AG, Kelley WN. Hyperuricemia due to Ethambutol. N Engl J Med, 286, 761-2 (1972) 74. Lederle Laboratories,Division of American Cyanamid co.Manufacturer’s literature on Myambutol®Pearl River, NY 10965 (1997) 75. Dow Clinical Company. Manufacturer’s literature. Indianapolis, IN (1970) 76. Ciba-Geigy Corporation. Manufacturer’s literature of 07901 (1992)

Rimactan®.Summit, NJ

77. Hoechst Marion, Roussel. Manufacturer,s literature on Rifadin®. Kansas City. MO 64134 (1995) 78. Steele TH. Control of uric acid extretion. N Eng J Med. 284, 1193 (1971) 79. Du Pont aca package insert for total bilirubin. Du Pont, Willmington DE (3/87) 80. Schneeweiss J, Poole GW. Hyperuricemia due to pyrazinamide. Br Med J, 2, 830 (1960) 81. Philip IR. Untoward effects of antimicrobial drugs: prevention and control. Postgard med, 50, 193 (1971) 82. Pfizer Inc. Manufacturer’s literature on Streptomycin. New York, NY 10017 (1995) 83. Singh HP, Herbert MA, Gault MH. Effect of some drugs on chemical laboratory values as determined by the Technicon SMAC 12-60. Clin. Chem 18, 137 (1972) 84. Maddrey WC, Boitnott JK. Drug-induced chronic liver disease. Gastroenterology 72: 1348-1353, 1977 85. O’ Brien RJ, Long MW, Cross FS et al. Hepatotoxicity from isoniazid and rifampin among children treated for tuberculosis. Pediatrics, 72, 491-499 (1983) 86. Byrd RB, Horn BR, Grigs GA, Solomon DA: Isoniazid chemoprophylaxis: Association with detection and incidence of liver toxicity. Arch. Intern Med 1977;137: 1130-3

87. International Union Against Tuberculosis Committee on Prophylaxis. Efficacy of various durations of isoniazid preventive therapy for tuberculosis: five years of followup in the IUAT trial. Bull World Health Organ 1982;60,555-564

88. Gronhagen-Riska C, Hellstrom P. E and Froseth B. 1978. Predisposing factors in hepatitis induced by isoniazid-rifampin treatment of tuberculosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1978;118: 461-466 89. Alexander MR, Louie SG & Guernsey BG. Isoniazid – Associated Hepatitis Clin. Pharm. 1982, 1, 148 – 153 90. Hellstrom PE, Repo UK, Mattson K. New drugs in tuberculosis. Drugs, 1, 349 (1971) 91. Linna O, Uhari M. Hepatotoxicity of rifampicin and izoniasid in children treated for tuberculosis. Eur J Pediatris 134, 227-229 (1980) 92. Millar JW. Rifampicine induced porphyria cutanea tarda. BR J Dis Chest 1980; 74:405 –408 93.

Lederle Laboratories: Division of American Cyanamid Co Manufacturer’s literature of Pyrazinamide.Pearl River, NY 10965 (1997)

94. Brodie MJ, Boobis AR, Hillyard CJ et al . Effect of isoniazid on vitamin D metabolism and hepatic monooxygenase activity. Clin Pharmacol Ther. 1981; 30: 363 – 367 95. Perucca E, Grimaldi R et al. Comaprative effects of rifabutin and rifampicin on hepatic microzomal enzyme activity in normal subjects. Eur J Clin Pharmacol, 595-599 (1988) 96. Philips I. Clinical uses and control of rifampicin and clindamycin J Clin Pathol, 24,410 (1971) 97. Claibrone RA, Dutt AK. Isoniazid – induced pure red cell aplasia. Am Rev Respir Dis. 1985; 131:947 – 9. Pub.Med. 98.

Harrison TR. Principles of internal medicine. 6th edition Wintrobe, New York NY, Mc GraW-Hill 1970

99. Dacie JV. The Haemolytic Aneamias part IV. New York NY, Grune and Stratton (1967) 100.Bansal OP, Wahal PK, Atal PR. Agranulocytosis during unithiben therapy.(a case report). Indian Practitioner. 18:841-5 ; 1965

101.ŠTRAUS, B.: MEDICINSKA BIOHEMIJA, Medicinska Naklada. Zagreb, 1992, fq. 1103-1109;