Pr Tratament.docx

TRATAMENTUL ARTRITEI REUMATOIDE Conceptul ,treat to target “ reprezinta o strategie care implica un tratament agresiv si o monitorizare atenta, pentru atingerea si mentinerea remisiunii in cazul bolnavilor cu AR. Tratamentul artritei reumatoide trebuie strict individualizat, adaptat formei clinice, stadiului afectiunii, particularităţilor evolutive ale fiecărui pacient şi ale comorbiditatilor asociate (ulcer gastroduodenal, hipertensiune arterială, diabet zaharat, atersocleroză avansată etc). De asemenea in efectuarea tratamentului trebuie avuta in vedere: • evolutia in timp (se masoara in luni si ani ), • extensia si intensitatea bolii( foarte variata de la un pacient la altul). tratamentul optim necesită eforturile combinate ale mai multor specialităţi( reumatolog, fizioterapeut, ortoped, medic generalist, asistentă socială) OBIECTIVE TERAPEUTICE: • Combaterea durerii • Reducerea inflamatiei, prevenirea si stoparea distructilor articulare • Prevenirea efectelor secundare iatrogene • Prevenirea complicatiilor extraarticulare • Pastrarea sau ameliorarea capacitatii functionale si a independentei sociale • Scopul final al tratamentului este inducerea unei remisiuni complete.

MEDICATIA IN ARTRITA REUMATOIDA: I. Medicatia simptomatica SMARD (Symptom modifying antirheumatic drugs): • analgezice • antiinflamatorii nesteroidiene • corticoterapie locala • corticoterapie generala II.Terapia remisiva DMARDs (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs): • Metotrexat (standarul de aur) • Leflunomid • Saruri de aur • Antimalarice de sinteza • Sulfasalazina • D-Penicilamina • Ciclofosfamida • Azatioprina • Ciclosporina A III. Terapia biologica: – Agentii anticitochine: – Ac anti TNF α – Ac anti IL-1 – Ac anti IL-6 – Agentii anticelule (Ly B) – Antagonisti ai moleculelor co-stimulatoare (CTLA4) I. Terapia simptomatica • actioneaza rapid asupra durerii, amelioreaza sindromul inflamator nespecific, fara a modifica evolutia bolii de aceea trebuie asociate cu terapia remisiva.

I.1. Antalgicele • PARACETAMOL 1000-3000 mg/zi (1cp=500mg) • NORAMINOFENAZONA(Novalgin,Algocalmin)1000-3000mg/zi(1cp=1f=500mg, 1sup=300/1000mg). I.2.Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) • actiune rapida, dar oprirea tratamentului conduce la reaparitia durerii; • asocierea cu antalgicele este benefica, in schimb asocierea AINS intre ele nu este recomandata. • Riscuri comune: • hepatocitolitic( moderat); • ulcerogen( pana la hemoragie si perforatie) pro • Precautii: - fragmentarea dozei zilnice in trei prize; - utilizarea de preparate enterosolubile sau asociate cu antiacide; - nu se asociaza doua AINS; - asocierea de inhibitori de pompa de protoni • Interferente medicamentoase: • potenteaza: antidiabeticele orale, metotrexatul, dicumarinicele, digoxinul • deprima: diureticele, beta-blocantele. • Antiacidele scad absorbtia si cresc eliminarea AINS, impunand cresterea dozelor. I.3 Glucocorticoizii (corticoterapia) • sunt eficienti in toate stadiile, ameliorand simptomatologia (dar nu si afectarea cartilajului si a osului); • provoaca insa dependenta, de aceea se evita pe cat posibil sau se prefera administrarea tranzitorie in doza minima eficace • se pot utiliza in doze mici si pe termen scurt, in momentul initierii terapiei remisive, pana la instalarea efectului acesteia( bridge-therapy). • Prevenirea osteoporozei - anabolizante proteice - saruri de calciu + vitamina D II. TERAPIA DE FOND- medicamente capabile de a induce remisiunea (disease modifying antirheumatic drugs DMARDS). • sintetice (sau chimice) = sDMARDs; • biologice =bDMARDS; DMARDs chimice sunt reprezentate de: - agenti DMARDs sintetici conventionali (csDMARDs): Metotrexat, Leflunomid, Antimalarice de sinteza, Sarurile de aur si Sulfasalazina; - agenti ce actioneaza asupra unei structuri- tinta implicate in patogenia bolii (targeted synthetic DMARDs-tsDMARDs) cum este: TOFACITINIB. DMARDs biologice sunt reprezentate de: - agenti biologici originali (boDMARDS):INFLIXIMAB,ADALIMUMAB, ETANERCEPT, RITUXIMAB, ABATACEPT, TOCILIZUMAB; - agenti biosimilari (bsDMARDs): CT-P13. A. Tratamentul remisiv METOTREXAT- agentul remisiv cel mai utilizat, reprezentand "standardul de aur" in terapia AR. LEFLUNOMID - imunosupresor selectiv care inhiba proliferarea limfocitelor T prin scaderea sintezei pirimidinice SULFASALAZINA are efecte antiinflamatoare si imunomodulatoare

METOTREXAT- agentul remisiv cel mai utilizat, reprezentand "standardul de aur" in terapia AR. • EULAR recomanda aceeasi atitudine chiar si in cazul AR precoce. Este un analog de acid folic, cu efect antiinflamator important prin scaderea secretiei de TNFα. • Doza utilizata variaza intre 7,5 si 25 mg/sapt, oral sau injectabil (sc,im) ; Asocierea de acid folic (5 mg/sapt, dar nu in zilele in care se administreaza MTX) contribuie la reducerea toxicitatii hepatice concomitent cu prevenirea altor efecte adverse ale MTX. • Contraindicatii: alergie la MTX si la oricare din excipienti, boli hepatice severe, insuficienta renala grava, alcoolism, tulburari hematologice, stari de imunosupresie, infectii severe, sarcina si alaptarea (efect teratogen si toxic medicamentos), vaccinarea cu germenii vii, administrarea altor antagonisti ai folatului (trimetoprim, sulfametoxazol). • Monitorizare: - la initierea tratamentului se recomanda confirmarea absentei sarcinii, evaluarea hemogramei, functiilor hepatice si renale, albuminei serice, efectuarea radiografiei toracice; pe parcursul tratamentului, lunar: efectuarea unui examen clinic complet si repetarea analizelor;(5.14) • Reactii adverse frecvente (1-10%): pneumonita, infectii, tulburari hematologice( anemie, leucopenie, trombocitopenie), citoliza hepatica, tulburari neurologice(vertij, cefalee), tulburari gastrointestinale(anorexie, greata, diaree, dispepsie, stomatita, ulcere), tulburari cutanate( prurit, rash, alopecie). LEFLUNOMID - imunosupresor selectiv care inhiba proliferarea limfocitelor T prin scaderea sintezei pirimidinice • Indicatii: folosit atat in monoterapie, cat si in asociere cu MTX sau ca alternativa la metotrexat( atunci cand MTX este contrandicat sau la bolnavii nonresponsivi, insuficient responsivi sau la cei cu reactii adverse la MTX); • Doze: 20 mg/zi oral • Contraindicatii si precautii: alergie la leflunomid sau la oricare dintre excipienti, imunosupresie severa, infectii grave, tulburari hematologice, insuficienta hepatica,insuficienta renala, hipoproteinemie, sarcina si alaptarea, vaccinarea cu tulpini vii • Monitorizare: controlul hemoleucogramei si transaminazelor inaintea inceperii tratamentului, la 2 luni in primele 6 luni de tratament si apoi la fiecare 2 luni • Reactii adverse: alergii usoare, leucopenie, cresterea creatinkinazei, cresterea transaminazelor, cresterea presiunii arteriale, scadere ponderala, astenie, anorexie, tulburari cutanate, tulburari neurologice si gastrointestinale. SULFASALAZINA are efecte antiinflamatoare si imunomodulatoare. • Indicatii : -utilizata ca alternativa la metotrexat( atunci cand MTX este contrandicat sau la bolnavii nonresponsivi, insuficient responsivi sau la cei cu reactii adverse la MTX); poate fi utilizata la femeile in perioada de procreere sau in timpul sarcinii • Doza: tb 500 mg/zi crescand in paliere saptamanale cu cate 500 mg/zi, doza de intretinere fiind de 2000mg/zi(2g), iar in caz de ineficienta aceasta putand ajunge la maximum 3000mg(3 g)/zi , oral • Contraindicatii: alergie la sulfasalazina sau la excipienti, insuficienta hepatica, insuficienta renala severa, porfirie, astm bronsic. • Monitorizare: la inceperea tratamentului efectuarea hemoleucogramei, functiei hepatice si renale cu repetarea acestora bilunar in primele 3 luni de tratament si apoi la fiecare 1-3 luni. B. TERAPIA BIOLOGICA Agentii anticitokine Agentii biologici antiTNFα sunt urmatorii: Anticorpi monoclonali anti TNFα: - INFLIXIMAB

- ADALIMUMAB - GOLIMUMAB - CERTOLIZUMAB • •

Scheme terapeutice in terapia cu blocanti de TNF α a). Infliximab(REMICADE) • - indicatii: utilizat de regula in asociere cu Metotrexat, • - doze: 3mg/kgc administrat intravenos in ziua 0, apoi la 2si 6 sapt.si ulterior la fiecare 8 saptamani. b). Adalimumab(HUMIRA) • - indicatii: asociat cu metotrexat • doze: 40 mg o data la 2 sapt, subcutanat c).Golimumab(SIMPONI) • - indicatii: se recomanda administrare concomitenta cu metorexat • - doze: 50 mg injectabil subcutanat o data pe luna. • - monitorizare: se recomanda monitorizarea bolnavului inaintea inceperii tratamentului, pe parcursul tratamentului si cel putin 5 luni dupa oprirea tratamentului deoarece poate creste riscul de infectii si de neoplazii(mai ales limfoame, leucemii, cancer de colon, melanom). Nonresponder/responder partial la terapie este atribuit pacientului care nu intruneste criteriile de ameliorare sau care prezinta un criteriu de inrautatire dupa 12 saptamani de tratament. Scheme terapeutice in terapia cu blocanti de TNF α d). Certolizumab pegol(CIMZIA) • - Indicatii: se utilizeaza de regula in asociere cu metotrexat; • -Doze: la initierea terapiei se administreaza 2 injectii pe zi subcutanat (400mg) in saptamana 0, 2, si 4, apoi doza de intretinere 1 injectie (200mg) sc la fiecare 2 sapt. Receptori solubili de TNFα; Etanercept (ENBREL) • - Indicatii: administrat impreuna cu metotrexat • - doze: 25 mg de doua ori pe saptamana sau 50 mg o data pe sapt, subcutanat.

Indicatiile terapiei antiTNFα si IL-6: • Terapia antiTNF α si IL-6 este recomandata in AR activa fara raspuns la cel putin 2 DMARDs, din care unul a fost Metotrexat, dupa minim 12 sapt de administrare in doza maxima. AR activa se defineste prin >/= 5 articulatii dureroase cu 2 din urmatoarele 3: redoare matinala >60 min; VSH > 28 mm/h; PCR> 20 mg/l. Criteriile de excludere pentru terapia anti TNFα • Infectie severa: TB(screening obligatoriu), sepsis; • ICC III/IV NYHA • Hepatita B, C, HIV • Neoplazie; • Sarcina si alaptarea; • Boli demielinizante; • Vaccinare simultana vaccin viu; • Fenomene autoimune asociate( ANA, Ac anti ADN dc). Evaluarea raspunsului la tratamentul cu blocanti TNF α

• Evaluarea raspunsului la tratamentul cu blocanti TNF α se realizeaza la fiecare 12 saptamani de tratament. • Ameliorarea este reprezentata de: scaderea cu cel putin 30% a scorurilor articulare a numarului de articulatii dureroase si tumefiate; scaderea cu cel putin o unitate a evaluarilor globale pe scala vizuala analoga(VAS pentru pacient si medic). • Nonresponder/responder partial la terapie este atribuit pacientului care nu intruneste criteriile de ameliorare sau care prezinta un criteriu de inrautatire dupa 12 saptamani de tratament. Reactii adverse • Reactii adverse observate la bolnavii cu terapie biologica anti TNF α: • infectii – reactivarea tuberculozei; • hipersensibilitate de tip intarziat: artralgii, mialgii, eritem, edeme; • fenomene cardio-vasculare: agravarea insuficientei cardiace, aritmii; • fenomene neurologice:sindroame demielinizante; • fenomene hematologice: leucopenie, anemie, trombocitopenie; • fenomene digestive:greata, diaree; • neoplazii:limfoame. Agentii anti IL-6: IL-6 este sintetizata de monocite, limfocite B si T , sinoviocite de tip B, cu rol semnificativ in activarea, diferentierea si proliferarea limfocitelor B, de asemenea in sinteza de imunoglobuline, in diferentierea limfocitelor T citotoxice si in reglarea sintezei reacantilor de faza acuta de la nivel hepatic. TOCILIZUMAB (RoActemra)– anticorp monoclonal, inhibitor al receptorului pentru IL-6. Indicatii: AR activa moderata sau severa, cu raspuns inadecvat la DMARDs sau la antagonisti ai factorului de necroza tumorala;.Se administraza, de obicei impreuna cu metotrexat. Doze: 162 mg/sapt sc(o injectie saptamanala) sau 8mg/kg(fara a depasi doza totala de 800 mg/sapt), intr-o ora la fiecare 4 saptamani. Efecte adverse: infectii respiratorii, reactii alergice, herpes zoster,leucopenie, neutropenie, citoliza hepatica, cefalee, ulceratii bucale, dureri abdominale, conjunctivita. Antagonistul de receptor de IL-1 (IL-1 RA)- Anakinra (KINERET) In patogenia AR, IL-1 are importanta prin rolul sau in actiunea proinflamatorie, fiind principalul mediator intre procesul inflamator si distructia articulara. 2. AGENTI NONCITOKINICI Blocarea activarii limfocitului T ABATACEPT(ORENCIA)- receptor solubil recombinat, complet umanizat, realizat prin fuziunea domeniului extracelular al antigenului 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA4) cu fragmentul Fc al IgG1. CTLA4 se leaga de CD80 si de CD 86 de pe celula prezentatoare de antigen, blocand in acest mod activarea limfocitelor T prin CD28. Indicatii: in asociere cu Metotrexat in tratamentul AR active moderate sau severe care au raspuns insuficient sau intoleranta la DMARDs si chiar in cazurile de esec la un inhibitor de TNF α. Nu se combina cu antagonistii TNF. Schema de administrare: perfuzie iv timp de 30 min., terapia se repeta la 2 si 4 saptamani dupa initierea terapiei si ulterior la 4 saptamani. Doza se calculeaza in functie de greutatea corporala a pacientului. Reactii adverse posibile: infectii respiratorii, ameteli, infectii urinare, cefalee,tuse, reactii legate de perfuzie, HTA, citoliza hepatica, greata, varsaturi, dureri abdominale, diaree, erputii cutanate. Nu sa observat cresterea infectiilor TB.

Blocarea activitatii limfocitului B RITUXIMAB (MabThera)- Ac monoclonal chimeric indreptat impotriva CD 20 de pe limfocitul B activat sau cu memorie. Indicatii: -AR forme medii si severe, care au recomandare de terapie cu agenti biologici si au raspuns inadecvat la unul sau la mai multi agenti anti TNFα, de asemenea la cei cu contraindicatie pentru TNF α. - la pacientii cu istoric de limfom, tuberculoza latenta sau antecedente de neoplazie recente. Doze: iv in 2 perfuzii de 1000 mg fiecare, la interval de 2 saptamani asociate cu antipiretice, atihistaminice si 100 mg metilprednisolon(iv cu 30 min inainte de perfuzia cu rituximab). Reactiile adverse sunt induse de perfuzia i.v.( HTA, frisoane), usoara crestere a riscului de infectii, prurit, eruptie cutanata. clasa de agenti cu eficacitate si siguranta similara cu agentii biologici originali; Infliximab(denumit CT-P13). TOFATICINIB –DMARD sintetic targetat (tsDMARD) care are o actiune tintita: actiunea Januskinazelor (JAK). Indicatii: la bolnavii fara raspuns la tratamentul biologic. Doze: 10 mg/zi in doua prize(doua tablete pe zi)

ALGORITMUL DE TRATAMENT AL ARTRITEI REUMATOIDE (Recomandarile EULAR 2013)

Terapia de prima linie

Methotrexat 7,5-20mg/săpt

Leflunomid 20mg/zi

Sulfasalazina 2-3g/zi

Hidroxichlorochina

Ciclosporina 3-5 mg/kgc/zi

200-400mg/zi

Azathioprina 100mg/zi

Terapia de linia a-IIa -P.R. activă( DAS28>5,1), VSH>28mm/h, CRP>20mg/l, redoare matinală >1h -Utilizarea a cel puţin 2 soluţii terapeutice remisive standard, cu durata de minim 12 săptămâni fiecare, cu boala activă în continuare

Terapia anti TNF α: Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Golimumab, Certoliyumab pegol (se permite încercarea altui blocant TNF la non responderii la primul anti TNF α)

Non responderi la unul sau mai mulţi blocanti TNF α: Rituximab

II. C. TRATAMETUL LOCAL AL ARTRITEI REUMATOIDE • se aplica in formele oligo-articulare, cu scopul de a distruge sinoviala afectata: - sinoviorteza chimica - sinoviectomia chirurgicala TRATAMENTUL REEDUCATIONAL SI ORTOPEDIC a. Prevenirea atitudinilor vicioase prin imobilizare ortopedica si reeducare functionala.(2) Tratamentul balneo-fizical - trebuie recomandat cu atentie in cazul pacientilor cu artrita reumatoida si doar in perioadele de remisiune ale afectiunii (este contraindicat in puseele evolutive ale bolii); - este reprezentat de kineto si hidroterapie avand ca scop ameliorarea durerii, reducerea inflamatiei, tonifierea musculaturii, preventia osteoporozei si a atrofiilor musculare. b. Corectia atitudinilor vicioase si a deformarilor prin masuri ortopedice si chirurgie reparatorie si protetica.(2) • Tehnicile chirurgicale actuale utilizate la bolnavii cu AR sunt: artroscopia, artrodeza, artroplastia, sinoviectomia, osteotomia.(2) c. Terapia ocupationala IV. TRATAMENT IGIENO-DIETETIC • repaus la pat la debutul afectiunii si in timpul puseelor evolutive (aprox 3-5 zile), cu imobilizarea articulatiilor tumefiate in mici atele (pentru a usura efectul tratamentului antiinflamator si pentru a prevenii devierile si deformarile articulare). • Evitarea expunerii la frig si umezeala • dieta de crutare gastrica, normocalorica, hiperproteica si hipoglucidica cu restrictie sodata in caz de corticoterapie. Corectia malnutritiei( prezenta 25% din cazuri) face necesara, in stadiile avansate, suplimentarea cu acizi grasi polinesaturati.(2) • psihoterapia – relatia medic- pacient este foarte importanta pentru complianta terapeutica.