Polimeri Sintezni

POLIMERI Primeri, lastnosti in uporaba Sintezni polimeri

Poli(met)akrilati • Acryl-EZE; Acryl-EZE MP; Eastacryl 30D; Eudragit; Kollicoat MAE30D; Kollicoat Mae 30 DP

• PhEur: – Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1 – Acidum methacrylicum et ethylis acrylas polymerisatum 1:1 dispersio 30 per centum – Acidum methacrylicum et methylis acrylas polymerisatum 1:1 – Acidum methacrylicum et methylis acrylas polymerisatum 1:2 – Copolymerum methacrylatis butylati basicum – Polyacrylatis dispersion 30 per centum

– ...

Poli(met)akrilati • Kopolimeri (estrov) metakrilne in akrilne kisline • Splošna strukturna formula kopolimera:

Poli(met)akrilati • Številne možnosti: R1

R3

R2

R4

Eudragit E:

CH3

CH3

CH2CH2N(CH3)2

CH3, C4 H9

Eudragit L in Eudragit S

CH3

CH3

H

CH3

H CH3 H, CH3 CH3 + Eudragit RL,: Acryl-EZE CH2CH2N(CH Ostali* in Acryl-EZE MP, Eastacryl 30D, 3)3 CH C H H, CH3 CH 3, 2 5 3 Eudragit RS ClEudragit L 30 D-55, Eudragit L 100-55, Kollicoat Eudragit NE 30D CH CH3, C2 H5 Eudragit NE 40D H, CH H, CH 3, C2 H5 MAE30D, Kollicoat MAE 30 DP 3 3 Kollicoat EMM 30D Eudragit FS

Ostali*

H, CH3 H, CH3

H

CH3, C2 H5

Poli(met)akrilati - oblike polimera • Ti polimeri so dostopni v različnih oblikah glede na namen uporabe: – Raztopine v organskih topilih

(aceton, alkoholi), – zrnca, – praški, – vodne disperzije.

• Nekateri (“ready to use”) vsebujejo tudi že dodane stabilizatorje suspenzij ali pa plastifikatorje (npr.:dibutil ftalat).

Poli(met)akrilati - uporaba in lastnosti • Primarno se uporabljajo za filmsko oblaganje tablet in oblik v kapsulah. • Tip polimera določa topnostne lastnosti filmov in s tem funkcijo: – Filmske obloge, – gastrorezistentne obloge, – obloge za zadržano sproščanje, – zadržano sproščanje iz “matriksa” tablete.

Poli(met)akrilati - uporaba in lastnosti R1

R3

R2

R4

Eudragit E:

CH3

CH3

CH2CH2N(CH3)2

CH3, C4 H9

Eudragit L in Eudragit S

CH3

CH3

H

CH3

Eudragit FS

H

CH3

H, CH3

CH3

Eudragit RL, Eudragit RS

H, CH3 CH3

CH3, C2 H5

CH2CH2N(CH3)3+ Cl-

Eudragit NE 30D Eudragit NE 40D Kollicoat EMM 30D

H, CH3 H, CH3

CH3, C2 H5

CH3, C2 H5

Ostali*

H, CH3 H, CH3

H

CH3, C2 H5

Poli(met)akrilati - uporaba in lastnosti R1

R3

R2

R4

Eudragit E:

CH3

CH3

CH2CH2N(CH3)2

CH3, C4 H9

Eudragit L in Eudragit S

CH3

CH3

H

CH3

Eudragit FS

H

CH3

H, CH3

CH3

Eudragit RL, Eudragit RS

H, CH3 CH3

CH3, C2 H5

CH2CH2N(CH3)3+ Cl-

Eudragit NE 30D Eudragit NE 40D Kollicoat EMM 30D

H, CH3 H, CH3

CH3, C2 H5

CH3, C2 H5

Ostali*

H, CH3 H, CH3

H

CH3, C2 H5

Poli(met)akrilati - uporaba in lastnosti R1

R3

R2

R4

Eudragit E:

CH3

CH3

CH2CH2N(CH3)2

CH3, C4 H9

Eudragit L in Eudragit S

CH3

CH3

H

CH3

Eudragit FS

H

CH3

H, CH3

CH3

Eudragit RL, Eudragit RS

H, CH3 CH3

CH3, C2 H5

CH2CH2N(CH3)3+ Cl-

Eudragit NE 30D Eudragit NE 40D Kollicoat EMM 30D

H, CH3 H, CH3

CH3, C2 H5

CH3, C2 H5

Ostali*

H, CH3 H, CH3

H

CH3, C2 H5

Poli(met)akrilati - uporaba in lastnosti R1

R3

R2

R4

Eudragit E:

CH3

CH3

CH2CH2N(CH3)2

CH3, C4 H9

Eudragit L in Eudragit S

CH3

CH3

H

CH3

Eudragit FS

H

CH3 Bolj

H, CH3

CH3

permeabilni filmi CH CH N(CH ) CH C H

Eudragit RL, Eudragit RS

H, CH3 CH3

Eudragit NE 30D Eudragit NE 40D Kollicoat EMM 30D

H, CH3 H, CH3

CH3, C2 H5

CH3, C2 H5

Ostali*

H, CH3 H, CH3

H

CH3, C2 H5

Manj

3,

2

5

2

2

3 3

+

Cl-

Poli(met)akrilati - uporaba in lastnosti R1

R3

R2

R4

Eudragit E:

CH3

CH3

CH2CH2N(CH3)2

CH3, C4 H9

Eudragit L in Eudragit S

CH3

CH3

H

CH3

H CH3 H, CH3 CH3 Ostali* : Acryl-EZE in Acryl-EZE MP, Eastacryl 30D, + Eudragit RL, H, CH CH2CH2N(CH3)3 CH C H CH 3 , 2 5 Eudragit Eudragit L 100-55, Kollicoat 3 3 Eudragit RS L 30 D-55, ClMAE30D, Kollicoat MAE 30 DP Eudragit NE 30D CH3, C2 H5 CH3, C2 H5 Eudragit NE 40D H, CH H, CH 3 3 Kollicoat EMM 30D Eudragit FS

Ostali*

H, CH3 H, CH3

H

CH3, C2 H5

Poli(met)akrilati - uporaba in lastnosti • Filmsko oblaganje • Uporabljajo se tudi kot vezalci pri mokri granulaciji. • Za nadzorovano sproščanje iz matriksa tablete je potrebno veliko (5-20%) polimera. • Za direktno stiskanje je potrebno10-50%. • Možna je tudi uporaba v nekaterih transdermalnih dostavnih sistemih.

Primer podatkov proizvajalca:

Primer podatkov proizvajalca:

Poliakrilati - Karbomeri • Carbopoli, Polikarbofili, Pemuleni – Polimeri akrilne kisline – Vsi razen enega prečno premreženi – Pemuleni vsebujejo še malo komonomera

• Razlike med njimi: premreževalec, gostota premreženja, komonomer • Prosta -COOH skupina, pKa = 6,0± 0,5 • Netopni v vodi • Nabrekanje: volumen do 1000×, premer 10×

Poliakrilati - Karbomeri • Predvidena M je 7×105 do 4×109 g/mol (natančne meritve niso možne zaradi prečnega premreženja) • Prečno premreženje – alilsaharoza – alileter pentaeritritola – divinil glikol (za polikarbofil) – ...

Poliakrilati - Karbomeri - uporaba • Primarna uporaba (vseh treh) karbomerov: – Za suspendiranje in povečevanje viskoznosti, – geli, kreme, mazila (tekoče in poltrdne oblike), – za okularno, dermalno, rektalno... uporabo.

• Peroralne oblike (Carbopoli in Polikarbofil): – Povečevanje viskoznosti oralnih suspenzij, – sistemi s kontroliranim sproščanjem, – bioadhezivni sistemi, – povečevanje permeabilnosti bioloških membran (t.i. pospeševalci permeabilnosti).

Poliakrilati - Karbomeri - uporaba • Terapevtsko: – Ca soli polikarbofila delujejo kot laksativi – Karbomerni geli naj bi izboljšali simptome “sindroma suhih oči”

• Pri uporabi za stabilizacijo dermalnih emulzij in suspenzij jih je pogosto potrebno nevtralizirati z dodatkom baze: – pH 1% vodne disperzije je 2,5 do 3,0, – dodajajo NaOH ali/in dolgoverižne amine (sterilamin).

Polietilen glikoli - PEG • Macrogoli 400-20000 Carbowax; Lipoxol; Lutrol E; Pluriol E... • Veliko različnih stopenj polimerizacije (različnih M)- nekaj primerov: “Stopnja”

DP (n)

M [g/mol]

Tm [°C]

PEG 200

4,2

190-200

pri -65 (steklo)

PEG 400

8,7

380-420

4-8

PEG 1000

22,3

950-1050

37-40

PEG 4000

69-84

3000-4800

50-58

PEG 8000

181

7000-9000

60-63

PEG - lastnosti in uporaba • So stabilne hidrofilne snovi. • Ne povzročajo iritacije kože in se preprosto operejo - dobre mazilne podlage. • Konsistenco mazilnih podlag se uravnava z razmerjem med trdnimi in tekočimi PEG v zmesi. • Uporabljajo se v sestavi parenteralnih, dermalnih, okularnih, oralnih in rektalnih pripravkov.

PEG - lastnosti in uporaba • V kombinaciji z drugimi sredstvi za tvorbo emulzij in suspenzij le-te dodatno stabilizirajo. • Uporabljajo se kot topila ali sotopila vsebine mehkih želatinskih kapsul. • V parenteralnih oblikah se PEG 300 in PEG 400 lahko uporabljata do konc. 30% v/v. • S tvorbo trdnih disperzij slabo topnih učinkovin v PEG se lahko bistveno izboljša topnost.

PEG - lastnosti in uporaba • V filmskih oblogah tablet delujejo trdni PEG kot plastifikatorji v kombinaciji z drugimi polimeri. • Tudi kot plastifikatorji pri mikrokapsuliranju. • ...

Poloxamer

• Blok kopolimeri PEG/propilen glikol • PhEur: Poloxamera; Lutrol; Monolan; Pluronic; poloksalkohol...

Poloxamer • Razlaga imena - primer za generično i.: Poloxamer 237

×10 = delež polioksietilena v % (naš primer: 70 %)

×100 = približna masa polioksipropilenskega jedra (naš primer: 2300 g/mol)

• Primer za trgovsko znamko: BASF - Lutrol ali Pluronic L61

×10 = delež polioksietilena v %

L = Liquid P = Paste F = Flakes

×300 = približna masa polioksipropilenskega jedra

Poloxameri - lastnosti in uporaba • Sestavljeni so iz lipofilnega jedra in dveh hidrofilnih delov - neionske amfifilne snovi. • Na tržišču je veliko različnih poloksamerov z zelo različnimi lastnostmi. • Emulzifikatorji in solubilizatorji. • Za oralno, parenteralno in zunanjo uporabo. • 5% in 10% koncentracije dokazano ne iritirajo oči, dlesni in kože

Poloxameri - lastnosti in uporaba • Terapevtsko se lahko uporabljajo kot – laksativi v kombinacijah, – za boljše omočevanje v kapljicah za oči, – v sredstvih za čiščenje ran...

• Poloxamera 338 in 407 se uporabljata v raztopinah za kontaktne leče. • ...

Polivinilpirolidon - PVP • PhEur: Povidonum; Povidon; Kollidon; Plasdone; polyvidone... • M = 2500 - 3 000 000 g/mol • Opiše se ga z viskoznostjo v vodni raztopini: K-vrednost.

 75k   + k log z = c  1 + 1,5kc  2

k = K × 10-3 z je relativna viskoznost raztopine s koncentracijo c [% u/v].

PVP - lastnosti in uporaba • Močno higroskopen, • Tm = pribl. 150°C, • dobro topen v polarnih topilih. • Ni toksičen in ne povzroča iritacije. • Že v 1940-tih kot “plazma ekspander” (kasneje ga je nadomestil dekstran).

PVP - lastnosti in uporaba • Največ se uporablja v trdnih f. oblikah. – npr.: Vezalec pri mokrem granuliranju.

• Solubilizator v oralnih in parenteralnih pripr. – Izboljša topnost številnih slabo topnih uč.

• ...

Obstajajo tudi številni sorodni polimeri (različno premreženi, kopolimeri,...)

Polivinil alkohol - PVA • PhEur: Poly(vinylis acetas); USP Polyvinyl alcohol; Airvol; Alcotex; Elvanol; Gelvatol; Polyvinol; vinyl alcohol polymer... • Pridobiva se ga s hidrolizo polivinil acetata

PVA - lastnosti • DP (n) = 500 - 5 000 – Visoko viskozen: M= 200 000 g/mol – Srednje viskozen: M= 130 000 g/mol – Nizko viskozen: M= 20 000 g/mol

• Vodotopen linearen sintezni homopolimer • Predvsem v pripravkih za kožo in oči – stabilizacija emulzij – povečevanje viskoznosti – lubrikator v um. solzah in raztopinah za kont. leče

• Tudi v oralnih pripravkih z zadržanim sproščanjem - oblaganje

Polivinil acetat ftalat - PVAP • Phthalavin; Opaseal; Sureteric

• Delno hidroliziran polivinil acetat dodatno zaestren s ftalno kislino • Soroden polimer: Celulozni acetat ftalat

PVAP - lastnosti • M = 47 000 ali 60 700 g/mol (dva vira) • Tg = 42,5°C; – zniža se s plastifikatorjem: npr.: dietil ftalat

• Topen v etanolu in metanolu, • netopen v kloroformu in vodi. • V pufrnih raztopinah se raztopi pri pH > 5 – mejno območje topnosti je zelo ostro: 4,5 - 5 – nižje mejno območje topnosti kot pri drugih gastrorezistentnih polimerih.

PVAP - uporaba • Oblaganje! • Tvori robustne gastrorezistentne obloge. • Tvorbo kontinuiranega, homogenega filma, ki ne razpoka omogočajo dodani plastifikatorji: – Kompatibilni so: gliceril triacetat, trietil citrat, acetil triatilcitrat, dietil ftalat in PEG 400.

• Gastrorezistentno oblogo naredimo iz raztopine PVAP v metanolu ali alkoholu. • Obloga tipično znaša 6-8% teže tablete.

PVAP - uporaba • Obstajajo predhodno formulirane raztopine za oblaganje tablet, kapsul in zrnc: Sureteric, Colorcon... • Lastnosti PVAP gastrorezistentnih oblog naj bi bile primerljive s celuloznim acetatom ftalatom in z Eudragitom L 30D.