Polimeri Biorazgradljivi

POLIMERI Biorazgradljivi polimeri

Uporaba biorazgradljivih polimerov • Kirurški šivalni materiali. • Ortopedski implantati. • Za nadzorovano sproščanje učinkovin iz naprav – vsadkov – implantatov – primeri sodobnih “DDS”. – aplikacija s kirurškim vstavljanjem, – z injiciranjem na mesto sproščanja učinkovine ali – sistemsko ali lokalno injiciranje oblike z delci mikro- oz. nano- velikosti

Prednosti DDS iz biorazgradljivih polimerov • Primerjava s klasičnimi matriks in difuzijsko nadzorovanimi sistemi. • Očitno: – Biorazgradljiv sistem se razgradi v organizmu, ko ni več potreben oz. je iztrošen – zato... – odpade potreba po kirurškem odstranjevanju. – Ostanki dostavnega sistema ne dražijo tkiva in ne povzročajo poškodb, saj jih ni.

Prednosti DDS iz biorazgradljivih polimerov • Biorazgradljivi dostavni sistemi so uporabni za večji spekter učinkovin. • Boljši so za velike molekule (npr. dostava proteinov). • Boljši tudi pri ciljani dostavi (terapija tumorjev). • Omogočajo lokalno dostavo na zelo občutljiva mesta v organizmu...

Dostavni sistemi (DDS) – primer lokalne dostave - OKO

Razgradnja in erozija • Razgradnja je kemijski proces. • Ločimo: Erozija je fizikalni proces, ki vključuje – encimsko, polimernih verig in difuzijo vode. raztapljanje – kemijsko in • Kemijska struktura polimera določa ali bo – bakterijsko razgradnjo polimerov. erozija površinska ali “v celotnem volumnu” • Tipične povezave osnovne verige, ki (bulk). omogočajo so: Kadar je hitrostrazgradnjo erozije Kadar je hitrost erozije – anhidridi,večja od – estridifuzije in hitrosti vode v – volumen amidi. polimera.

manjša od hitrosti difuzije vode v volumen polimera.

Razgradnja in erozija • V primeru erozije “v celotnem volumnu” pride do kompleksne kinetike, na katero zaradi prisotnosti vode vpliva poleg erozije tudi razgradnja. • Večina biorazgradljivih polimerov zapade eroziji v celotnem volumnu. • V primeru majhnih (nano- ali mikro-) delcev z veliko skupno površino sta kinetiki površinske erozije in erozije v celotnem volumnu podobni.

Razgradnja in erozija površinska:

v celotnem volumnu:

• hitrost erozije > hitrost difuzije vode • hitrost sorazmerna s površino (možen 0. red sproščanja učinkovine) • polimeri: hidrofilne skupine + hidrofobni monomeri (kot del polimera)

• hitrost difuzije vode > hitrost erozije • slabša predvidljivost erozije (kompleksna kinetika) • manjša zaščita učinkovine

Biorazgradljivi polimeri - izrazi • “degradable” “razgradljivo” • “bio-degradable” “biološko razgradljivo” (s pomočjo encimov in vitro ali pa encimov, ki jih izločajo okoliške žive celice oz. organizem) • “bio-resorbable” za polimere, ki se razgradijo do produktov, ki jih organizem lahko asimilira ali izloči.

Biorazgradljivi polimeri zahteve • Bio-kompatibilnost: – rezidualni polimeri in monomeri, produkti degradacije – oblika - možnosti za oblikovanje in vstavljanje – površinske lastnosti

• Bio-funkcionalnost – Fizikalno (mehansko) - trdnost... – Biološko - npr. nadomeščanje s tkivom

Biorazgradljivi polimeri zahteve • Stabilnost: – Med proizvodnjo, – med sterilizacijo in – med shranjevanjem!

• “Bio-resorbability” – Razgradljivi na produkte, ki jih telo dobro absorbira, izloči in tolerira.

Biokompatibilnost! • Površinske lastnosti, ki vplivajo na biokompatibilnost v tkivih in krvi: – hidrofilnost, – “drsljivost”, – gladkost, – površinska energija.

• Ostalo: – kemijske lastnosti (npr.: kislost, bazičnost...), – produkti razgradnje, – iritacija, – imunogenost...

Biorazgradljivi polimeri • • • • •

Poliestri Poli(orto)estri Polianhidridi Poliamidi Polimeri, ki vsebujejo fosfor

Poliestri • Polimlečna kislina (PLA), poliglikolna kislina (PGA) in njuni kopolimeri (PLGA) – Prvi in najbolj običajni biodegradibilni polimeri. – Dobro definirani. – Mlečna kislina v obliki L in D enantiomere.

(različne stereo- lastnosti v polimeru vplivajo na mehanske, termične in biološke lastnosti) – Tudi razmerje PLA / PGA vpliva na fi-kem. lastnosti in biodegradibilnost.

Poliestri - še... • Poli ε-kaprolakton (PCL) – Še počasnejša razgradnja

kot PLA - Dolgotrajni vsadki! • Poli para-dioksanon • Poli hidroksibutirat • poli β-maleinska kislina

Poliestri - lastnosti • Iz monomerov, ki so naravni metaboliti v organizmu (mlečna kislina) – varnost! • Poveča se lokalna kislost – draženje na mestu aplikacije – lahko vpliv na stabilnost učinkovine predvsem proteinov

• Možno je oblikovanje v vlakna, tekstile, trdne vsadke, mikrodelce, nanodelce,... • Vsadki za kirurško vstavljanje ali injiciranje

Poliestri - uporaba • Prvi sintezni razgradljivi polimer = PGA – 1954 – Prvotno zavržen kot neuporaben - nestabilen! – Potem pa - prvi kirurški šivalni material, ki se popolnoma resorbira!

• Naprave za fiksacijo kosti: ploščice, vijaki, palice,...

Poliestri - uporaba • Ker slovijo kot “varni” materiali, je uporaba v humani in veterinarski medicini široka. • Vsadki za dostavo učinkovin - oblike: paličice (rods), cilindri, cevčice, filmi, vlakna, pelete in kroglice. • Injektabilne oblike so: mikrokapsule, mikrosfere, nanodelci in “tekoči injektabilni sistemi z nadzorovanim sproščanjem”.

Poliestri - sproščanje • Sproščanje iz različnih poliestrov...

Poliestri - sproščanje • Vpliv molekulske mase na sproščanje...

Poli(orto)estri • Razviti z namenom sproščanja na osnovi površinske erozije • Več tipov, različni kopolimeri • Dobro nadzorovane mehanske lastnosti z izbiro ustreznih monomerov (diolov v procesu sinteze) • Hitra razgradnja in erozija, – vendar lahko sproščajo učinkovino tudi do nekaj tednov. – Trajnost - ustrezna kombinacija alifatskih (1,8oktandikarboksilna kislina) in aromatskih (karboksifenoksipropan) monomerov.

Poli(orto)estri - primeri uporabe • Diski s karmustinom – Mikrosfere stisnjene v disk. – Prvi dostavni sistem citostika z biorazgradljivim polimerom odobren od FDA – za lokalno kemoterapijo možganskih tumorjev.

• Sproščanje tetraciklinov iz peridontalnih vsadkov. • Možno tudi injiciranje v poltrdni obliki, pri rahlo povišani T, ko se polimer ohladi, tvori trden implantat.

Polianhidridi • Različni tipi – alifatski anhidridi

p(FAD-SA) – aromatski anhidridi

p(CPP) – kopolimeri

p(CPP-SA)

Polianhidridi - lastnosti • Površinska erozija - dobra korelacija erozije in sproščanja učinkovine • Čas razgradnje odvisen od strukture: – alifatski polianhidridi: nekaj dni – aromatski: nekaj let – kopolimeri: regulacija časa razgradnje.

Razlika je v manjši dostopnosti vezi vodi in v večji hidrofobnosti aromatskih polianhidridov. • Dobra biokompatibilnost

Polianhidridi - možnosti • Navskrižno povezani anhidridi – Potrebna vpeljava dvojne vezi v osnovno strukturo - fumarna kislina (FA):

v kombinaciji s 1,8 oktan dikarboksilno k. (SA) – povečana mehanska stabilnost, – primerni za ortopedske aplikacije.

• Razvejani anhidridi – Upočasni se sproščanje učinkovine. – Na mehanske lastnosti razvejanost ne vpliva.

Polianhidridi - sproščanje • Primer sproščanja iz matriksa mikrodelcev

Polianhidridi - sproščanje • Primer sproščanja iz nanodelcev

Poliamidi • Najbolj poznani: poliaminokisline – Primerne za nizkomolekularne učinkovine. – Živali jih po implantaciji tolerirajo. – Metabolizirane do relativno netoksičnih produktov

• Vendar!: – Lahko predstavljajo antigen za organizem! – Slabo nadzorovano sproščanje - encimska razgradnja.

• Različni derivati npr.: pseudopoliaminokisline in poli(iminokarbonati).

Polifosfoestri (polimeri s fosforjem) • Polifosfoestre delimo na: – polifosfate – polifosfonate in – polifosfite.

• Polifosfoestri kot biorazgradljivi polimeri za uporabo v medicini in farmaciji še niso dosegli široke uporabe - veliko raziskav in patentov tudi iz industrije.

Polifosfoestri (polimeri s fosforjem) • Fosfor je petvalenten – omogoča vezavo različnih stranskih verig – vpliv na hitrost razgradnje in – dodajanje “funkcij” / lastnosti polimeru.

• Primer: poli(tereftalat-ko-fosfat)-i

Polifosfoestri (polimeri s fosforjem) • Razgradni produkti: fosfati, alkoholi... – predvidoma netoksični, ?? - in vitro testi – vmesni razgradni produkti - oligomeri

• In vitro testi z dostavnimi sistemi na osnovi polifosfoestrov kažejo možnosti za dostavo – klasičnih (nizkomolekularnih učinkovin) – proteinov in peptidov – nukleinskih kislin (npr. plazmidnih DNA...)

Polifosfoestri (polimeri s fosforjem) • In vitro testi: lidokain

Polifosfoestri (polimeri s fosforjem) • In vitro testi: lidokain in doksorubicin

Polifosfoestri (polimeri s fosforjem) • In vitro testi: Interlevkin-2