Polimeri Naravni In Polsintezni

POLIMERI Primeri, lastnosti in uporaba Naravni in polsintezni polimeri

Želatina - izvor • Heterogena zmes proteinov visoke molekulske mase. • Biopolimer, pridobljen s kontrolirano hidrolizo kolagenov, različnih živalskih izvorov (kože, kosti...). BSE varnost? • najpomembnejše AK: • glicin, prolin, hidroksiprolin (pribl. 58%) • + nabite: lizin, arginin • - nabite: glutaminska, asparaginska kislina

Želatina - gel • Nad 37°C so raztopine želatine v vodi • Gel: struktura trojnega heliksa, kot v tekočine. kolagenu Pod 37°C (pri sobni T) tvori v vodi gel pri Segreta raztopina: struktura trojnega • koncentracijah večjih od 1% (pribl.). heliksa se razvije, posamezne verige proteina se prepletajo v raztopini. • Po ohlajanju se medsebojno prepletene verige ponovno povežejo z H-vezmi in tvorijo strukturo gela.

Želatina - farmacevtske oblike • • • • • •

Trde želatinske kapsule, mehke želatinske kapsule, mikrodelci, mikrokapsule, nanodelci ...

Albumini • Skupina proteinov, ki se nahajajo skoraj v vseh živih organizmih. • Pri človeku in sesalcih nastajajo v jetrih. • Topni so v raztopinah soli. • Obarjanje in denaturacija pri sorazmerno nizkih temperaturah (55-65°C)

Albumini - pridobivanje • Človeški in goveji serumski albumin – pridobivanje s frakcioniranjem s hladnim etanolom (starejša metoda) ali – kromatografsko čiščenje.

• Prenos virusnih infekcij – se preprečuje s pasterizacijo pri 60°C, 10h – v 1940-ih uveden postopek je zelo uspešen – denaturacijo preprečujejo s “stabilizatorji”

• Svetovna letna proizvodnja = več 100t

Albumini • Človeški serumski albumin – Nizka M - približno 66-69 kDa (različni viri). – Predstavlja približno 60% plazemskih proteinov in 80% onkotskega pritiska. – Komercialno dostopen kot suh prašek, ki se raztopi pri nizkih temperaturah in tvori do 40% raztopino pri pH = 7,4. – Farmakopejskim standardom ustrezata 4-5% izotonična raztopina in 20-25% hipotonična in hiperonkotska raztopina.

Albumini - uporaba • Infuzija raztopine albumina – za urgentno nadomestitev premajhnega volumna krvi, – pri opeklinah in – pri hipoproteinemiji.

• Smiselnost uporabe ni vedno dokazana – Lahko celo večje tveganje za smrt pacienta kot pri drugih plazma ekspanderjih. – Problem AIDSa in BSEja! Zaradi tega tudi nihanja v dobavljivosti in ceni.

Albumini - uporaba • Označen z jodom za merjenje volumna krvi. • Mikrodelci in nanodelci – Izkorišča se sposobnost obarjanja pri relativno nizki T, – premreženje z glutaraldehidom pri nizki temperaturi, – druge tehnike.

Pektin • Polisaharid • Osnovna linearna veriga: α-(1-4)- povezana D-galakturonska kislina (homogalakturonan), nekaj enot ramnoze.

• Nevtralni sladkorji: D-galaktoza, L-arabinoza in D-ksiloza

• Večinoma linearen polimer • 100 - 1000 enot, M=50000-150000 g/mol

Pektin - lastnosti • V naravi cca. 80% karboksilnih skupin zaestrenih z metanolom. – visoko (HM) ali nizko (LM)

esterificirani pektini, meja je 50% – delež pade med postopkom ekstrakcije.

• Lahko so amidirani, če je pri de-esterifikaciji HM uporabljen NH3: – LMA (Low Methylated Amidated)

Pektin - lastnosti • pKa ≈3,5 • Viskoznost: – povečajo jo Ca in drugi večvalentni ioni, – vpliv pH: viskoznost pade, če je pH > pKa

• Nizkoesterificirani (LM) tvorijo gele s Ca. • Visokoesterificirani (HM) tvorijo gele pri pH < pKa

Pektin - lastnosti - geliranje

Pektin - pridobivanje • Vsebuje jih večina sadežev – velike razlike v količini – razlike tudi v kemijski naravi in lastnostih

• Pridobivanje - največ iz olupkov citrusov in ostankov po stiskanju jabolk za sok

Pektin - uporaba • Največ v prehrambeni industriji. • Izkoriščamo lahko tvorbo gelov glede na pH in Ca - mikrosfere za CR. • Adsorbent. • Bulk-forming agent v pripravkih za urejanje prebave (diareja, konstipacija), ter za zmanjševanje teže. • Za stabilizacijo emulzij...

Hitosan • Linearen kopolimer N-acetil-D-glukozamina in D-glukozamina; ali: β-(1-4) povezane 2-amino-2-deoksi-glukopiranoze

• Različni tipi se razlikujejo po stopnji deacetilacije.

Hitosan - lastnosti • Kationski polimer – topen v kislem – pKa ≈ 6,2 do 7

• Bioadheziven, – adherira se na negativno nabite površine (kožo, mukus...).

• Pospešuje absorpcijo (prehod skozi epitelij) – Odprtje tesnih stikov med epitelijskimi celicami. – Uporabna lastnost vendar vprašljiva varnost!

Hitosan - pridobivanje • Iz hitina (oklepi rakov) z alkalno Ndeacetilacijo – z NaOH pri povišani T – % deacetilacije je 40-95

• Dostopen je v velikih količinah • Komercialno dostopen: – kot baza, – v obliki soli: klorid, glutamat

Hitosan - uporaba • • • •

V kemtijstvu - fitofarmacija... Čiščenje vode in drugi filtracijski postopki... Vezava maščob - tudi v preb. traktu? Hitro (30 s) ustavi tudi močne krvavitve. – Prva pomoč - predvsem na bojišču. – Hemostatik v povojih. – Zmanjševanje izgube tekočine pri velikih površinah poškodb.

• Derivati hitosana so patentirani za pospeševanje absorpcije učinkovin.

Hitosan - povoji Vežejo eritrocite in imajo protibakterijski učinek

Alginati • Linearni polimeri iz D- manuronske in Lguluronske kisline

• Monomeri so urejeni v homopolimerne bloke, alternirajoče bloke in naključno urejene bloke.

Alginati - lastnosti • Dve vrsti gelov: – kislinski gel (v kislem), – ionotropni gel (z večvalentnimi ioni).

• pKa(guluronskek.)

= 3,65

pKa(manuronskek.)

=3,38

• biokompatibilni? – nekateri poročajo fibrotičnih reakcijah pri vsadkih

• Biorazgradljivi in netoksični.

Alginati - pridobivanje • Komercialno iz različnih vrst rjavih alg. • Tudi bakterijski alginati za nekatere aplikacije v zdravstvu.

Alginati - uporaba v farmaciji... • Dostavni sistemi s prirejenim sproščanjem – geliranje in nabrekanje.

• Kot ogrodni polimer ali za oblaganje f. oblik • Vezalec in razgrajevalec v tabletah in kapsulah (1 - 5%). • Za zgoščevanje past, krem, gelov. • Stabilizacija OV emulzij. • Izdelava mikrokapsul in mikrodelcev.

Alginati - uporaba v farmaciji... • Kot “antacid” v kombinaciji s H2-antagonisti. • V oblogah za vlažno celjenje ran. • Možno vključevanje celic in bio-molekul: – mili pogoji priprave ogrodja - gela, – ni izgube aktivnosti proteinov, encimov, DNA... – “tkivno inženirstvo”

Ksantani • “Gumij” - PhEur: Xanthani gummi • β-(1-4) povezani glukozi... • 2 manozi in glukuronska k. v stranski verigi... • piruvična k. vezana kot ketal na 1/2 terminalnih manoz • druga manoza je acetilirana

Ksantani - lastnosti • M = 1 000 000 do 50 000 000 g/mol • Veliko povečanje viskoznosti pri nizkih koncentracijah - tipično 0,5%. • Tvorijo “pseudoplastične gele”. • Niso toksični. • So anionski. • Združljivi so z večino pomožnih snovi. Nekompatibilni so s kationskimi PAS, polimeri in konzervansi.

Ksantani - pridobivanje • Ksantan gumij se pridobiva s fermentacijo glukoze ali saharoze. • Bakterija: Xanthomonas campestris • Čiščenje poteka z ekstrakcijo medija z izopropanolom, sledi sušenje im mletje.

Ksantani - uporaba • Široka uporaba v farmacevtski, kozmetični in prehranski ind. za suspendiranje in stabilizacijo, za večanje viskoznosti in tvorbo emulzij. • Ogromne količine se uporabljajo v gradbeništvu, naftni industriji itd.

Škrob (amylum) - sestava • Sestavljen iz amiloze (20-30%): – α-(1-4)- povezane

D-glukoze – linearni polimer

• in iz amilopektina. – razvejan polimer – vsakih 23-27 enot je

α-(1-6)- povezava

Škrob (amylum) - sestava • Amiloza zmanjšuje kristaliničnost amilopektina in lajša difuzijo vode v zrnca. • Polijodidi v vijačnici amiloze I¯3, I¯5 = modro obarvanje • Amilopektin iz 2 000 - 200 000 (celo 1 000 000) glukoz (različni viri). • Razvejana struktura z radijem 21-75 nm. • Deli verig, ki se organizirajo v dvojne vijačnice so kristalinični.

Škrob - struktura

Škrob - lastnosti • Temperatura tvorbe gela: – koruzni 73°C – krompirjev 72°C – pšenični 63°C

• Vsi škrobi so higroskopni. • Pomembna lastnost v tehnologiji je stisljivost - “compressibility”

Škrob - Stisljivost • Proizvajalci jo podajajo v obliki slik, kot je na desni:

Škrob - pridobivanje • PhEur: – Maydis amylum (koruzni škrob) – Solani amylum (krompirjev škrob) – Oryzae amylum (rižev škrob) – Tritici amylum (pšenični škrob)

• Pridobivanje iz rastlinskih virov z mletjem, spiranji, sejanji, centrifugiranji. Na koncu postopka se škrob posuši in zmelje.

Škrob - uporaba • V trdnih oralnih pripravkih predvsem kot: – vezalec, – razgrajevalec, – sredstvo za redčenje (trituracije).

• Tudi v nekaterih pripravkih za topikalno u. – posipi, – mazila...

• Še: Prehranska industrija, papirna ind., proizvodnja lepil, tekstilna ind...

Dekstrani • Razvejani polisaharidi, osnovna enota je glukoza. • 10 - 150 kDa • Iz saharoze ga sintetizirajo nekatere mlečno-kislinske bakterije:

Dekstrani - uporaba • V mikrokirurgiji za preprečevanje tromboze. – vežejo se na eritrocite, trombocite in endotelij žil – povečujejo elektronegativnost, – drugi mehanizmi. – Dekstran 40 (M=40 000g/mol) - se še izloča z urinom

• Visokomolekularni se uporabljajo pri hipovolemiji, – ne prehajajo biol. membran in se ne izločajo skozi ledvice - dolgotrajno delovanje.

Dekstrin • Kisla hidroliza koruznega ali krompirjevega škroba... • Verige se začnejo z eno α-(1-6) povezavo in nadaljujejo z α-(1-4). • Krajše verige, topen v vodi. • V kirurških povojih, diluent v kapsulah in tabletah, vezalec pri mokri granulaciji...

Ciklodekstrini

Ciklodekstrini • 6 sladkorjev: (α), 7: (β) in 8: (γ) • (5 sladkorjev: ni naraven makrolid)

Ciklodekstrini - pridobivanje / sinteza • Obdelava utekočinjenega škroba z encimom: CIKLODEKSTRIN GLIKOZILTRANSEFAZA • Različne CGTaze proizvedejo α, β in γ ciklodekstrine v različnih razmerjih. • Sledi čiščenje: kristalizacija, kromatografija, obarjanje z org. topili ...

Ciklodekstrini - uporaba • Tvorba inkluzijskih kompleksov CD z učikovinami, ki v telesu disociirajo. • Izboljšana topnost učinkovin: povečana BU, stabilnost, zmanjšana hlapnost.

Ciklodekstrini - uporaba • Aplikacije: oralno, sublingualno, bukalno, intravensko, intramuskularno, dermalno, rektalno, okularno, nasalno… • Parenteralno: nefrotoksičnost, predvsem α in β - priprava derivatov. • Peroralno: nizka absorpcija CD. • Drugi možni in vivo učinki...

Celuloza in derivati celuloze • Linearni polimer iz več kot 3000 β-(1-4) povezanih D-glukoz. Polimerne verige so z H-vezmi povezane v vlakna. • Najpogostejša org. spojina na Zemlji • Tvori 98% bombaža, 30-40% lesa

Celuloza - oblike in uporaba v farmaciji • Mikrokristalna: PhEur: Cellulosum microcristallinum – Adsorbent, vezalec/diluent v tabletah in kapsulah, pri tabletiranju koristna tudi zaradi lubrikantnih in razgrajevalnih lastnosti. – Je prečiščena, delno depolimerizirana celuloza. – Na tržišču so razlike v velikostih delcev, stopnji vlažnosti, pretočnih in drugih lastnostih namenjeno različnim aplikacijam.

Celuloza - oblike in uporaba v farmaciji • V prahu: PhEur: Cellulosi pulvis – Diluent v tabletah in polnilo v kapsulah - v obeh primerih veča volumen farm. oblike. Pri tabletiranju tudi kot drsljivec in razgrajevalec. – Stisljivost je sprejemljiva, pretočne lastnosti pa so dokaj slabe. – Zmanjšuje sedimentacijo različnih suspenzij – Je prečiščena celuloza. Velikost delcev je zmanjšana mehansko.

Celuloza - oblike in uporaba v farmaciji • Zmes mikrokristalne c. in koloidnega SiO2 Silicified microcristaline cellulose: – Polnilo v kapsulah in tabletah. – Zaradi dodatka SiO2 ima izboljšano stistljivost po mokri granulaciji in direktnem stiskanju. – Kemijskih povezav med komponentama ni, silicij se veže na površino in v notranjost delcev celuloze v postopku so-sušenja suspenzije.

Derivati celuloze • • • • • • • • • • •

Karboksi metil celuloza CMC Etil celuoza EC Metil celuloza MC Hidroksi propil celuloza HPC Hidroksi etil celuloza HEC Hidroksi propil metil celulozaHPMC Hidroksi propil metil celulozni ftalatHPMCP Hidroksi propil metil celulozni sukcinat HPMCS Celulozni acetat ftalat CAP Celulozni acetat CA Celulozni triacetat

Karboksimetil celuloza Ca2+ ali Na+ PhEur: Carmellosum calcium, CMC, Nymcel ZSC, ECG 505, Akucell, Aquasorb, E466... • M= 90 000 - 700 000 g/mol • Ionski derivat celuloze • Uporaba Ca- in Na- soli se delno prekriva.

Karboksimetil celuloza - lastnosti • Na+ sol je topna v vodi ne glede na T, topnost v vodi pa je odvisna od DS. Ca2+ sol ni topna v vodi ampak le nabreka. • 1% disperzija v vodi ima pH = 4,5 od 6. • Viskoznost je odvisna od koncentracije, DP in dokaj neodvisna od pH v območju 4-10. • Higroskopen material.

Karboksimetil celuloza - uporaba • Za povečanje viskoznosti (več Na sol) npr. za stabilizacijo suspenzij za dermalno, oralno in parenteralno uporabo. • Vezava vode. • Vezalec in razgrajevalec (predvsem Ca2+ sol).

• Tvori gele v visokih (3-6%) koncentracijah. • V dermatoloških povojih za vezavo eksudatov in zaradi mukoadhezivnih lastn. • ...

Etilceluloza PhEur: Ethylcellulosum Aquacoat ECD; Aqualon; E462; Ethocel; Surelase • Celulozni eter • Definirana s “DS”, “η ” in lahko tudi z velikostjo delcev: – DS = 2,25 do 2,58 – označujejo viskoznost 5%ut.vol. v topilih toluen/etanol, npr.: 80/20. Enota so [cP = mPas].

Etilceluloza Primer etil celuloz enega proizvajalca:

Etilceluloza - Uporaba • Mikrokapsuliranje Obloga iz delcev ECtablet in zrnc za obloge • Hidrofobne (iz vodne suspenzije) – zadržano sproščanje, – prikrivanje delciokusa, se med – izboljšanje stabilnosti... sušenjem približajo -

kapilarne sile filme se proizvede z • Etilcelulozne – oblaganjem z raztopino EC v organskem topilu – z vodno suspenzijo EC

Pri pravi T in količini plastifikatorjev se delci zlijejo

Etilceluloza - lastnosti • Najbolj stabilen derivat celuloze – Odporna na baze, občutljiva na kisline

• Veže zelo malo vode • Občutljiva na oksidativno degradacijo in UV. • Tvori filme, ki so: – trdni in fleksibilni, – vendar ne dovolj elastični – potrebno je dodajanje plastifikatorjev.

Metilceluloza PhEur: Methylcellulosum Benecel;Culminal MC; E461; Methocel; Metolose • dolgoverižna: 10 000 - 220 000 g/mol • 27 - 32% substitucija DS ≈ 1,8

Metilceluloza - lastnosti • Topna v hladni in netopna v topli vodi • Raztopina tvori gel med segrevanjem struktura gela ponovno razpade pri ohlajanju. • Topnost je odvisna od DS. • Pri sobni T so raztopine stabilne

Metilceluloza - uporaba • vezalci (nizko viskozne) in razgrajevalci (visoko viskozne MC) • zadrževanje sproščanja iz tablet • tvorba / stabilizacija emulzij in suspenzij • za zgoščevanje krem in gelov za topikalno uporabo • ...

Hidroksipropil celuloza Klucel (Hercules); L-HPC (ShinEtsu) • MS je lahko večja od DS • Na voljo veliko različnih stopenj viskoznosti

Hidroksipropil celuloza • Neionski vodotopen polimer – vodotopna je pri T < 45°C

• Topna v vodi in v org. topilih – za topnost v vodi je potrebno, da je MS ≈ 4 – maksimalna MS ≈ 4,6

• Uporablja se kot lubrikant v umetnih solzah • ...

Hidroksietil celuloza Cellosize HEC; ethylose; Natrosol; Tylose PHA... • MS je lahko večja od DS • Na voljo veliko različnih stopenj viskoznosti

Hidroksietil celuloza • Neionski vodotopen polimer • Primarno se uporablja za “zgoščevanje” (= večanje viskoznosti) pripravkov za oči in kožo. • Lahko tudi vezalec za tablete in • za filmsko oblaganje tablet • ...

Hidroksipropilmetil celuloza PhEur: Hypromellosum; HPMC; Tylopur... • Na voljo veliko različnih stopenj viskoznosti definiranih pri pogojih: 2% ut/ut razt. ; 20°C • Definiran mora biti tudi delež vsake substit. v % npr:”Hypromellose 1828”

Hidroksipropilmetil celuloza • Pri segrevanju tvori ne-tekočo delno-fleksibilno maso – lastnosti te mase so odvisne od % metilnih skupin v polimeru.

• Zelo široko uporabna v farm. tehnologiji – filmsko oblaganje, vezalec, matriks za podaljšano sproščanje, – tudi za pripravke za oči in kožo - viskoznost – stabilizacija suspenzij,

• ...

Hidroksipropilmetil celulozni ftalat PhEur: Hypromellosum phthalas; HPMCP; HP50, HP55, HP55S (ShinEtsu) ... • Celulozni eter in ester • Ionski polimer • Topen v alkalnem, netopen v kislem: GASTROREZISTENCA

Hidroksipropilmetil celulozni ftalat • Tablete in zrnca se oblaga s 5-10% raztopino HPMCP v npr. 80% etanolu. • Tvori filme, ki načeloma ne potrebujejo dodatka plastifikatorja, vendar s takim dodatkom dodatno preprečimo pokanje obloge. • Še en gastrorezistenten derivat celuloze je:

hidroksipropil metil celulozni sukcinat • ...