Pentoz Fosfat Yolu

Prof.Dr.Sabahattin MUHTAROĞLU Tıp Fakültesi Biyokimya ve Klinik Biyokimya ABD

R 5 -P

g lu c o s e ATP

HM PS 2 NADPH

NADP

ADP

G 6P G ly c o ly s is 2 p y r u v ic a c id 2 ATP 2 NADH

 Fosfoglukonat yolu olarak bilinen HMY da,  Glukoz metabolizması sonucunda , enerji eldesi için

değil, daha başka amaçlarla kullanılır.

 Asıl Amacı enerji üretmekten daha çok,

redüktif sentezler için indirgen güç (NADPH) ve nükleik asit sentezi için riboz üretmek olan bir glukoz (Glukoz 6P) yıkım yoludur.

 İki irreverzibl oksidatif reaksiyondan oluşur

ve bunu bir seri reversibl şeker fosfat dönüşümleri izler

 Katabolik olmaktan ziyade anaboliktir.  Sitozolde işleyen bir yoldur  Yağ Asidi, Kolesterol ve steroid sentezleri ve diğer      

redüktif sentezler için NADPH üretir Nükleik asit sentezi için, glukozdan Riboz üretilir. Değişik sayıda (C3, C4, C7) karbon taşıyan karbonhidratlar üretilir. Bazı doku ve organlar (KC, Meme bezi, Adipoz Doku, Eritrositler, Adrenal korteks, Testis) için spesifiktir Özellikle eritrositleri hemolizden korumada glutation peroksidaz ile birlikteliği vardır. G6PDH enzim eksikliği, metabolik bir hastalığa neden olur

NADPH Pentoz fosfat yolunun oksidatif nitelikli ilk aşamasında glukoz, ribuloz-5-fosfat ve CO2 ye parçalanırken NADPH+H+ sentezlenir.  Hücre sitozunda gerçekleşen bu yol da glukoz 6-fosfatın, 1.karbonu CO2 olarak salınır ve yolun oksidatif bölümüne giren her glukoz 6-fosfattan 2 NADPH oluşur.  Bu yolda oluşan

NADPH biyokimyasal

redüktan olarak hücre gereksiniminin büyük bir bölümünü karşılar.

 Yağ asiti sentezinde aktif olan karaciğer ve

meme dokusunda ve  steoidlerin NADPH-bağımlı sentezinde aktif olan adrenal kortekste özellikle önemlidir.  Ayrıca bu yol nükleotid sentezi için gerekli olan riboz fosfatları üretir ve diet ile alınan beş karbonlu ribozların metabolik kullanımlarını sağlar.

g lu c o s e ATP

R 5 -P

H M PS 2 N AD PH

N AD P

AD P

G 6P G ly c o ly s is 2 p y r u v ic a c id 2 ATP 2 N AD H

g lu c o s e

G -6 -P

g ly c o g e n

g ly c o ly s is

NADP

G -6 -P D NADPH

6 - P h o s p h o - G lu c o n a te NADP

6 -P G D NADPH

R ib o s e - 5 - p h o s p h a te

p y ru v a te

NADP+ G6P H2O

NADPH + NADP H+ 6-P Gluconate

NADPH H+ Ribulose 5-P

 Beş karbonlu ribuloz-5-fosfat yeniden glukoz-6-

fosfat sentezi için kullanıldığı gibi nükleik asitlerin sentezi için gerekli riboz kaynağını oluşturur.  NADPH+H+ ise oksidatif saldırıya karşı antioksidan sistem olarak kullanıldığı gibi yağ asidi, kolesterol ve steroid hormon sentezlerinde de kullanılır.  Pentoz fosfat yolunun genel reaksiyon denklemi aşağıda gösterilmiştir:  3 Glucose-6-P + 6NADP+ 2,5 glucose-6-

P + 3CO2 + 6 NADPH +Pi

G6P NADPH Biosynthesis (fatty acids, steroid hormones)

Ribose 5-P Nucleic acid synthesis (DNA, RNA)

Oksidatif/ reorganizasyon Pentoz fosfat yolunun oksidatif aşamasında 3 glukoz-6-fosfattan 3 CO2, 6 NADPH+H+ ve 3 riboz meydana gelir. İkinci aşama reorganizasyon dönemidir.  Burada 3 riboz kendi aralarında düzenlemeler yaparak sonunda  2 glukoz-6-fosfat ve  1 gliseraldehid-3-fosfat oluştururlar.

Pentoz fosfat yolunun reaksiyonları 1- Metabolik yolun ilk ve en önemli reaksiyonu glukoz-6-fosfat dehidrogenaz  tarafından katalizlenir. Bu reaksiyonda glukoz-6-fosfat, 6-fosfoglukonata çevrilirken ilk NADPH+ H+ da oluşur. Reaksiyon 6-fosfoglukonolakton üzerinden gerçekleşir.

 Bakla birçok insanı favizm denilen ve ölümcül olabilen hastalığa uğratmıştır.  Favizmde, eritrositler bakla yedikten 24-48 saat sonra parçalanarak kana serbest hemoglobin salar.  Sarılık ve bazen böbrek yetmezliğine neden olabilir.Bu belirtilerin genetik bir temeli vardır.  G6PD eksikliği yaklaşık 400 milyon insanı etkilemektedir.

G lu c o s e G lu c o s e

E ry th ro c y te

G 6P 2 ADP

G 6P

G ly c o ly t ic p a th w a y 6 -P h o s p h o -

2 L a c ta te

g lu c o n a t e

HMP

NADPH + H+

H 2O

2 GSH

NADP

G lu c o s e 6 - p h o s p h a t e d e h y d ro g e n a s e

2 ATP

O x id a n t S t r e s s C e r t a in D r u g s I n f e c t io n s Fava B eans

G lu t a t h io n e re d u c ta s e

2

G lu t a t h io n e p e r o x id a s e

G S -S G G 6 P D d e f ic ie n c y p r e v e n t s t h e p r o d u c t io n o f N A D P H in t h e e r y t h r o c y t e . L a c k o f N A D P H r e s u lt s in h e m o ly s is .

2 H 2O

 2- 6-fosfoglukonat, 6-fosfoglukonat

dehidrogenaz tarafından oksidatif  dekarboksilasyonla ribüloz-5-fosfata çevrilirken ikinci NADPH + H+ da sentezlenir ve  CO2 açığa çıkar.

Pentoz fosfat yolunun oksidatif aşaması böylece tamamlandıktan sonra bu kez, oluşan ribüloz-5-fosfat molekülleri arasında reorganizasyon başlar.

 3- Üç molekül ribüloz-5-fosfat, ribüloz-5-

fosfat epimeraz ve ribüloz-5-fosfat keto  izomeraz ile epimeri olan  ksilüloz-5-fosfat ve ketoizomeri olan riboz-5fosfata çevrilir.

 4- Ksilüloz-5-fosfattaki ketol grubu

transketolaz ile riboz-5-fosfata aktarılır ve böylece 7 karbonlu sedoheptüloz -7-fosfat oluşur.  Ksilüloz-5-fosfattan geriye kalan ise gliseraldehid-3-fosfattır.

 5- Sedoheptüloz-7-fosfattaki aktif

dihidroksiaseton grubu transaldolaz enzimi ile gliseraldehid-3-fosfata aktarılır.  Bu kez ürün olarak früktoz-6-fosfat ve  eritroz-4-fosfat ortaya çıkar.

İkinci Transketolaz  6- Transketolaz reaksiyonu ikinci kez

cereyan eder.  Reorganizasyon için yukarılarda  sıra bekleyen ikinci ksilüloz-5-fosfatın keto grubu eritroz-4-fosfata aktarılır.  Sonuçta  früktoz-6-fosfat ve gliseraldehid-3-fosfat oluşur.

 Bu şekilde pentoz fosfat yolunun ikinci aşaması olan

reorganizasyon reaksiyonları da tamamlanmış olur.  Bu kademenin ürünleri olan 2 molekül früktoz-6fosfat ve  1 molekül gliseraldehid-3-fosfat

glikolize

girerek pentoz fosfat yolunun oluşturduğu by pass olayını tamamlar.  Pentoz fosfat yolunun tüm reaksiyonları şekil de topluca görülmetedir

Pentoz fosfat yolunun kontrolü  G6PDH ve 6 fosfo glukonat Dehidrogenaz

anahtar enzimlerdir.  Fizyolojik şartlarda hız sınırlayıcı ve kontrol edici enzim G6PDH dır.Enzim,  NADPH artışı, lipid sentezinin yavaşlaması, açlık ve diyabette inhibe  lipogenezin hızlanışı,NADP artışı ve insulinle aktive edilmektedir.