Pengujian Stabilitas.docx

PENGUJIAN STABILITAS Uji stabilitas terdiri dari serangkaian tes untuk mendapatkan jaminan stabilitas dari produk obat, yaitu pemeliharaan spesifikasi produk obat dikemas dalam bahan kemasannya ditentukan dan disimpan pada kondisi penyimpanan yang ditetapkan dalam jangka waktu yang ditentukan. Pengujian stabilitas dilakukan pada : 

Produk baru (bets pilot)



Kemasan baru (berbeda dari standar yang telah ditetapkan)



Perubahan formula, metode pengolahan atau sumber atau pembuat bahan awal dan bahan kemas primer



Bets yang diluluskan dengan pengecualian, misalnya bets yang sifatnya berbeda dari standar yang diolah ulang



Produk yang beredar : 1. Uji stabilitas untuk produk beredar yang dilakukan minimal 1 bets dalam satu tahun, asal didukung oleh data Pengkajian Produk Tahunan (Annual Product Review) atau validasi retrospektif. 2. Penyimpanan sampel dilakukan pada suhu kamar, suhu yang dipersyaratkan dan hendaklah dimonitor. Apabila produk rekonstitusi, dilakukan in-use stability study di periode akhir atau pada waktu daluarsa produk tersebut.

Ada lima jenis stabilitas yang umum dikenal, yaitu : 1. Stabilitas Kimia, tiap zat aktif mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensiasi yang tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi. 2. Stabilitas Fisika, mempertahankan sifat fisika awal, termasuk penampilan, kesesuaian, keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk disuspensikan. 3. Stabilitas Mikrobiologi, sterilisasi atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba ipertahankan

sesuai

dengan persyaratan

yang

tertera.

Zat antimikroba

yang

ada mempertahankan efektifitas dalam batas yang ditetapkan. 4. Stabilitas Farmakologi, efek terapi tidak berubah selama usia guna sediaan. 5. Stabilitas Toksikologi, tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama usia guna sediaan

Stabilitas Kimia Stabilitas kimia suatu obat adalah lamanya waktu suatu obat untuk mempertahanakan integritas kimia dan potensinya seperti yang tercantum pada etiket dalam batas waktu yang ditentukan. Pengumpulan dan pengolahan data merupakan langkah menentukan baik buruknya sediaan yang dihasilkan, meskipun tidak menutup kemungkinan adanya parameter lain yang harus diperhatikan. Data yang harus dikumpulkan untuk jenis sediaan yang berbeda tidak sama, begitu juga untuk jenis sediaan sama tetapi cara pemberiannya lain. Jadi sangat bervariasi tergantung pada jenis sediaan, cara pemberian, stabilitas zat aktif dan lain-lain. Data yang paling dibutuhkan adalah data sifat, kimia, kimiafisik, dan kerja farmakologi zat aktif (data primer), didukung sifat zat pembantu (data sekunder). Secara reaksi kimia zat aktif dapat terurai karena beberapa faktor diantaranya ialah, oksigen (oksidasi), air (hidrolisa), suhu (oksidasi), cahaya (fotolisis), karbondioksida (turunnya pH larutan), sesepora ion logam sebagai katalisator reaksi oksidasi. Jadi jelasnya faktor luar juga mempengaruhi ketidakstabilan kimia seperti, suhu, kelembaban udara dan cahaya. Desain Pengujian Stabilitas Desain studi stabilitas produk harus didasarkan pada pengetahuan tentang perilaku dan sifat bahan obat dan bentuk sediaan. Pada saat pengajuan, data stabilitas harus disediakan untuk batch formulasi dan bentuk sediaan yang sama dalam kemasan tertutup yang diusulkan untuk pemasaran. Untuk data stabilitas NCE harus disediakan setidaknya tiga batch utama produk obat. Untuk Obat Generik dan Variasi mengikuti ketentuan berikut ini: a. Untuk bentuk sediaan konvensional (misalnya, bentuk sediaan padat immediate release, larutan) dan ketika zat obat diketahui stabil, data stabilitas pada setidaknya dua batch skala pilot dapat diterima. b. Untuk bentuk sediaan kritis (misalnya, bentuk pelepasan diperpanjang) atau ketika obat zat yang dikenal tidak stabil, harus disediakan data stabilitas pada tiga batch utama. Dua dari tiga batch harus setidaknya dari skala pilot; bets ketiga mungkin lebih kecil, jika dibenarkan.

Proses manufaktur yang digunakan untuk batch primer harus mensimulasikan bahwa untuk menerapkan batch produksi dan harus menyediakan produk dengan kualitas dan memenuhi spesifikasi yang sama dengan yang ditujukan untuk pemasaran. Zona iklim WHO berdasarkan kondisi iklim tahunannya dunia digolongkan ke dalam 5 zona, yaitu: Climatic Zone

Definisi

Kriteria (*)

I

Temperature Climate Subtropical & Mediterranean Climate

≤15oC / ≤11 hPa >15oC to 22oC / >11 to 18 hPa

Hot & Dry Climate Hot & Humid Climate Hot & Very Humid Climate

>22oC / ≤15 hPa >22oC/ >15 to 27 hPa >22oC / >27 hPa

II III IVA IVB

Kondisi Penyimpanan (Long Term Study) 21oC / 45% RH 25oC / 60% RH 30oC / 35% RH 30oC / 65% RH 30oC / 75% RH

*) Keterangan pada kolom kriteria merupakan nilai yang diperoleh dari rata-rata temperatur dalam setahun, yang diukur dari udara terbuka / rata-rata tekanan parsial uap air dalam setahun. Climatic zone merupakan area / zona yang membagi dunia berdasarkan kondisi iklim tahunan. Indonesia masuk ke dalam zona IVB.

Secara umum, penampilan, uji dan produk degradasi harus dievaluasi untuk semua bentuk sediaan. Untuk studi jangka panjang, frekuensi pengujian harus cukup untuk membangun profil stabilitas produk obat. Frekuensi pengujian pada kondisi penyimpanan jangka panjang biasanya harus dilakukan setiap 3 bulan selama tahun pertama, setiap 6 bulan pada tahun kedua, dan setiap tahun melalui masa kadaluwarsanya diusulkan. Pada kondisi penyimpanan dipercepat, minimal tiga titik waktu, termasuk titik awal dan titik waktu akhir (misalnya, 0, 3, dan 6 bulan), dari sebuah studi dianjurkan 6 bulan. Dimana harapan (berdasarkan pengalaman perkembangan) terdapat hasil dari studi dipercepat cenderung mendekati kriteria perubahan yang signifikan, peningkatan pengujian harus dilakukan baik dengan menambahkan sampel pada titik waktu akhir atau dengan memasukkan keempat titik lainnya dalam desain penelitian.

Kondisi Penyimpanan 

Kondisi Umum Secara umum, produk obat harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan (dengan

toleransi tepat) yang menguji stabilitas termal dan, jika berlaku, kepekaan terhadap kelembaban atau potensi hilangnya pelarut. Kondisi penyimpanan dan lama studi yang dipilih harus cukup untuk mencakup penyimpanan, pengiriman, dan penggunaan selanjutnya (misalnya, setelah rekonstitusi dan pengenceran seperti yang direkomendasikan dalam label). Studi Stabilitas umumnya harus dilakukan di bawah kondisi penyimpanan berikut: Studi/Jenis Kemasan

Kondisi Penyimpanan

Jangka panjang (untuk produk dalam kemasan primer semi-permeabel terhadap uap air)

30oC ± 2oC/75% RH ± 5% RH

Jangka panjang (untuk produk dalam kemasan primer yang tidak permeabel dengan uap air)

30oC ± 2oC /RH tidak spesifik

Dipercepat

40oC ± 2oC/75% RH ± 5% RH

Tes dengan tekanan*

40oC ± 2oC/75% RH ± 5% RH atau kondisi dengan tekanan lebih

*Tes dengan tekanan penting untuk metode validasi analisis, formulasi farmasetikal, identifikasi dan monitoring bahan yang terdegradasi selama pengujian stabilitas

Kondisi penyimpanan lainnya diijinkan, misalnya seperti di bawah berikut : a. Produk obat yang sensitif terhadap panas harus disimpan di bawah suhu yang lebih rendah. Kondisi yang pada akhirnya akan ditunjuk menjadi suhu penyimpanan jangka panjang. Produk yang mengandung bahan aktif kurang stabil dan formulasi tidak cocok untuk studi eksperimental pada penyimpanan pada suhu tinggi (misalnya, supositoria) akan membutuhkan studi stabilitas jangka panjang yang lebih luas. b. Pertimbangan khusus mungkin perlu diberikan kepada produk yang berubah secara fisik atau bahan kimia pada kondisi suhu penyimpanan yang lebih rendah misalnya, suspensi

atau emulsi yang dapat mengendap atau krim, minyak dan sediaan semi padat yang mungkin menunjukkan viskositas meningkat. * Apabila kondisi suhu yang lebih rendah digunakan, pengujian 6 bulan dipercepat harus dilakukan pada suhu di atas 15oC dari /suhu penyimpanan yang sebenarnya (bersama-sama dengan kondisi kelembaban relatif yang sesuai untuk suhu). Sebagai contoh, untuk produk yang akan disimpan jangka panjang di bawah kondisi didinginkan, pengujian dipercepat harus dilakukan pada 25oC ± 2ºC / 60% RH ± 5% RH. Kondisi pengujian jangka panjang yang ditunjuk akan tercermin dalam pelabelan dan waktu paruh (tanggal kadaluarsa).



Produk Obat yang Ditujukan untuk Penyimpanan di Kulkas Jika produk obat dikemas dalam wadah semi-permeabel, informasi yang tepat harus disediakan untuk menilai sejauh mana hilangnya air. Data dari penyimpanan dengan pendingin harus dinilai sesuai dengan bagian evaluasi pedoman ini, kecuali eksplisit disebutkan di bawah ini.



Obat Produk yang Ditujukan untuk Penyimpanan di bawah -20oC Produk obat yang ditujukan untuk penyimpanan di bawah -20 oC harus diperlakukan secara kasus per kasus basis.



Produk Obat yang Ditujukan untuk Penyimpanan di Freezer Untuk produk obat yang ditujukan untuk penyimpanan dalam freezer, waktu paruh harus didasarkan pada data jangka panjang yang diperoleh pada kondisi penyimpanan jangka panjang. Dengan tidak adanya suatu kondisi penyimpanan dipercepat untuk produk obat yang disimpan dalam freezer, pengujian pada satu batch pada suhu tinggi (misalnya 5oC ± 3oC atau 25oC ± 2oC) untuk jangka waktu yang sesuai harus dilakukan untuk mengatasi efek jangka pendek gangguan di luar kondisi penyimpanan label yang diusulkan.



Produk Generik



Produk Obat NCE



Variations (MaV and MiV if appropriate) Setelah Produk Obat telah terdaftar, studi stabilitas tambahan yang diperlukan setiap kali variasi dapat mempengaruhi stabilitas Produk Obat yang dibuat, lihat Pedoman Variasi ASEAN

Stabilitas Fisika Stabilitas fisika adalah mengevaluasi perubahan sifat fisika dari suatu produk yang tergantung waktu (periode penyimpanan). contoh dari perubahan fisika antara lain : migrasi (perubahan) warna, perubahan rasa, perubahan bau, perubahan tekstur atau penampilan. Evaluasi dari uji stabilitas fisika meliputi : pemeriksaan organoleptik, homogenitas, ph, bobot jenis. Kriteria stabilitas fisika:  penampilan fisika meliputi; warna, bau, rasa, tekstur, bentuk sediaan  keseragaman bobot  keseragaman kandungan  suhu  disolusi  kekentalan  bobot jenis  visikositas Sifat fisik meliputi hubungan tertentu antara molekul dengan bentuk energi yang telah ditentukan dengan baik atau pengukuran perbandingan standar luar lainnya.dengan

menghubungkan sifat fisik tertentu dengan sifat kimia dari molekul-molekul yang hubungannya sangat dekat, kesimpulannya adalah :  menggambarkan susunan ruang dari molekul obat  memberikan keterangan untuk sifat kimia atau fisik relatif dari sebuah molekul  memberikan metode untuk analisis kualitatif dan kuantitatif untuk suatu zat farmasi tertentu.