Micro Rna Y Disfunción De Células B Seminario Traducción.docx

Micro RNA y Disfunción de Células B La participación del miRNA en la Diabetes Tipo 2 fue descrita primeramente con el descubrimiento del miR-375 en la regulación de la secreción de Insulina. Estudios recientes demuestran que los miRNA´s juegan y poseen un rol importante en la producción y secreción de insulina, en el desarrollo de los islotes pancreáticos, en la diferenciación de las células B y en la resistencia a la insulina en varios tejido como el músculo esquelético, tejido adiposo, etc… Algunos miRNA´s que se mencionan a continuación han sido bien investigados y se caracterizan en el contexto de la diferenciación de células Beta. miR-375 El miRNA-375 es uno de los miRNA de los islotes más ampliamente investigados. El miRNA -375 fue identificado y clonado desde la línea celular MIN6 B pancreática. El miR-375 juega un papel importante en la génesis del páncreas. El rol del miR-375 en el desarrollo del páncreas fue estudiado por primera vez en Zebrafish. El miR375 regula tanto las células Alfa como las Beta y la expresión de este aumenta durante la páncreas organogénesis. El rol de miR-375 es conocido tanto en la secreción de insulina como en la homeostasis de la glucosa. Myotrophin (Mtpn) una proteína implicada en la despolimerización de actina y en la fusión vesicular es considerada el objetivo de miR-375. El miR-375 disminuye la expresión de Mtpn, de tal modo suprime la liberación de la Insulina estimulada por Glucosa (GSIS) y la inhibición de miR-375 realza la liberación de insulina. El otro objetivo previsto de miR-375 es el 3fosfatidilinositol, dependiente de la proteína kinasa-1 (PDK1) y por lo tanto disminuye la secreción de insulina estimulada por glucosa, la expresión de genes y la síntesis de ADN. El tratamiento de glucosa reduce el nivel de precursores de miR-375. Aunque la baja regulación de miR-375 realza la secreción de insulina, se ha observado que ratones que carecen de genes del miR-375 exhiben hiperglucemia severa e incremento de las células Alfa, niveles de glucagón en plasma y producción de glucosa hepática. Los ratones carentes de miR-375 se caracterizan por poseer una reducida masa de células B y una proliferación celular alterada. Los Islotes pancreáticos de ratones obesos (ob/ob) (con incremento de la masa de células Beta) exhiben un incremento en la expresión del miR-375. La delección genética del miR-375 en ratones obesos disminuye la capacidad proliferativa del páncreas lo que conduce a Diabetes. El miR-375 es también un regulador de la apoptosis de células Beta. Se muestra que la línea de células Beta (Células NIT-1) con expresión miR-375 ectópica es más susceptible a la apoptosis inducida por palmitato. El miR-375 mejora la apoptosis inducida por palmitato en células secretoras (NIT-1) mediante la represión de la proteína de expresión Myotrophin.

El nivel de miR-375 en la circulación es alto en los ratones tratados con Steptozotocin (STZ) en ratones diabéticos no obesos (NOD). El nivel extracelular de miR-375 es alto en islotes tratados con citoquinas o STZ y el nivel es reducido en inhibidores de muerte celular. El nivel de expresión de miR-375 en páncreas es mayor en la población con Diabetes tipo II y se encuentra asociado también con la formación de islotes pancreáticos amieloides y déficit de células Beta. El nivel de miR-375 en suero es mayor en sujetos con pre-Diabetes y Diabetes tipo II. En conjunto se puede concluir que el miR-375 es un regulador negativo de Glucosa que estimula la liberación de insulina, pero es esencial en la proliferación de células Beta en respuesta a la demanda de insulina durante la resistencia a esta. miR-124 3 isómeros del miR-124 han sido bien documentados: miR-124 a1, a2, a3 son abundantes en las células Beta pancreáticas. El miR-124 a2 se encuentra significativamente regulado en el desarrollo tardío del páncreas. La sobreexpresión de miR-124 a2 en células MING6 regula disminuyendo la expresión de Foxa2 y también de la caja de Homeo duodeno- pancrático (Pdx-1), que es un blanco. También regula por medio del ATP- sensible a K+, por medio de las subunidades de canal Kir6.2 y Sur-1. La inhibición de Foxa2 por miR-124 a resulta en la disminución de Glucosa estimulando la liberación de insulina y la inhibición del desarrollo de las células Beta pancreáticas y la producción de insulina. La sobreexpresión de miR-124 a incrementa el nivel basal de insulina pero disminuye la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) por reguladores de exocitosis como Rab-Gtpasa de la familia 27a (Rab27 a) de regulación y NOc2 y la regulación de SNAP 25, Rab 3ª y Sinapsina 1ª. miR-9 El miR-9 expresado en las células Beta pancreáticas es conocido por regular la secreción de insulina en las células a través de interacciones con el factor de transcripción OC2 (Onecut-2). La sobreexpresión de miR-9 en la línea celular INS1E resulta en la reducción de la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), por la supresión de Oc2, que a su vez, negativamente regula a la Granuphilin/SIp4, RabGTPasa y efectores asociados con gránulos secretores de insulina. El miR-9 también disminuye los niveles de Sirt1 en células y reduce la Insulina estimulada por glucosa (GSIS). La activación de Sirt1 se conoce por disminuir la Ucp2 que es un regulador negativo de GSIS. El efecto inhibitorio de miR-9 sobre GSIS podría darse debido a la baja regulación se Sirt1 y la subsecuente regulación de UCP-2.