Organos Linfoides

Inmunología Órganos linfoides Síntesis realizada por: Q.C. Miguel Ángel Ortiz Gil

www.quimicaclinicauv.blogspot.com

Julio 2009

Órganos linfoides

Las células que participan en las respuestas inmunitarias se encuentran organizadas formando tejidos y órganos, para llevar a cabo sus funciones con la máxima eficacia. El conjunto de estas estructuras se denomina sistema linfoide. El sistema linfoide está formado por linfocitos, células accesorias (macrófagos y células presentadoras de antígeno) y, en algunos tejidos, células epiteliales. Los principales órganos y tejidos linfoides se clasifican en primarios (centrales) y secundarios (periféricos) (Fig. No. 1).

Figura No. 1. Principales órganos y tejidos linfoides.

Órganos linfoides primarios

Los órganos linfoides primarios son donde las células del sistema inmune se diferencian a partir de células madre, proliferan y maduran hacia células con capacidad efectora. En estos órganos linfoides adquieren sus receptores antigénicos específicos, y también aprenden a discriminar entre autoantígenos, que serán tolerados y antígenos extraños que serán atacados (Fig. No. 2).

Los órganos linfoides primarios son los lugares en los que se produce mayoritariamente la linfopoyesis. En ellos, los linfocitos se diferencian a partir de las células madre linfoides, proliferan y dan lugar, finalmente, a células maduras funcionales. En los mamíferos, las células T maduran en el timo, mientras que las células B maduran en el hígado del feto y en la médula ósea.

Figura No. 2. Órganos linfoides primarios.

Las células T se desarrollan en el timo

El timo de los mamíferos es un órgano bilobulado, situado en la cavidad torácica, por encima del corazón y los grandes vasos sanguíneos. Cada uno de sus dos lóbulos principales está compuesto a su vez de lobulillos, separados entre sí por trabéculas de tejido conjuntivo. En cada uno de estos lobulillos, las células linfoides (timocitos) se encuentran repartidos entre una zona cortical externa y una médula interna. En la zona cortical se agrupan densamente la mayoría de los timocitos relativamente inmaduros en fase de proliferación; las células que se encuentran en la médula son más maduras, lo que implica que existe un gradiente de diferenciación desde la corteza hacia la médula. Los timocitos medulares maduros expresan CD44, mientras que los timocitos corticales no. En el seno de

los lobulillos existe una red de células epiteliales, que es necesaria para que se produzca el proceso de diferenciación en el que las células pretímicas procedentes de la médula ósea se transforman en linfocitos T maduros (Fig. No. 3).

Figura No. 3. Desarrollo de linfocitos T.

Los lobulillos del timo contienen tres tipos de células epiteliales

En los lobulillos del timo se pueden distinguir al menos tres tipos diferentes de células epiteliales, de acuerdo con su distribución, estructura, función y fenotipo. Son las células epiteliales nodriza de la corteza externa, las células epiteliales corticales, que forman la red epitelial, y las células epiteliales medulares, que se suelen disponer en forma de agregados. En los lobulillos del timo también se encuentran células dendríticas interdigitantes (CDI) y macrófagos (ambos procedentes de la médula ósea) especialmente en la zona limítrofe entre la corteza y la médula.

La circulación de las células hacia y desde el timo se produce a través de las vénulas de endotelio alto (VEA) regionales. Las células epiteliales, las CDI y los

macrófagos expresan moléculas CPH, que son esenciales para el desarrollo y selección de las células T. En la médula del timo se suelen encontrar corpúsculos de Hassall. No se conoce su función, pero parece que contienen células epiteliales degeneradas, ricas en citoqueratinas de elevado peso molecular.

Los linfocitos T más inmaduros llegan a la corteza del timo a través de los vasos sanguíneos. Los precursores de los Linfocitos T llegan por vía arterial llegan a la corteza y a través de los capilares pasan a la médula, de la médula salen por los capilares venosos. Los linfocitos se diferencian en el trayecto de la corteza a la médula. La diferenciación consiste en la presentación por parte de las células epiteliales de sus proteínas HLA sucediendo la llamada selección positiva. Después las células dendríticas y los macrófagos enseñan a los timocitos los antígenos HLA con péptidos propios en su hendidura (selección negativa).Con esta selección se eliminan el 95 % de los posibles linfocitos T. La selección positiva (elimina linfocitos T con receptores poco apropiados) se realiza en la corteza y en la selección negativa (médula) se eliminan los linfocitos que reconocen elementos propios del organismo.

Linfopoyesis T comienza con la llegada de los precursores de los linfocitos T, que durante el proceso de maduración intratímica, reciben el nombre de timocitos. Durante esta fase mueren muchos timocitos, aproximadamente el 95 por 100 de ellos, debido a que se eliminan aquellos que reconocen los antígenos propios del organismo. El resto de las células abandonan el timo, vía sanguínea, como linfocitos T maduros.

Estos linfocitos colonizan los órganos linfoideos secundarios, situándose en la zona paracortical de los ganglios linfáticos y vainas paracorticales linfocíticas del bazo.

Se

han

identificado

algunos

factores

de

transcripción

que

son

imprescindibles para la diferenciación de los linfocitos a lo largo de la linfopoyesis. Entre estos destacan PU.1 e IKAROS que controlan el desarrollo de células T y B

mientras que GATA-3 solo afecta el compromiso de las células T y E2A, EBF y Pax controlan el compromiso B. En el timo se han identificado células precursoras que poseen capacidad de generar células T, NK, B y células dendríticas del timo, y a lo largo de su diferenciación los precursores más evolucionados van perdiendo paulatinamente la capacidad de generar células B, NK y células dendríticas en este orden. Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren una serie de moléculas

nuevas

en

su

superficie.

Estas

moléculas

van

apareciendo

secuencialmente en los diferentes estadíos de maduración intratímica así como, en

general,

en

todos

los

procesos

de

maduración

y

diferenciación

hematopoyéticos. Posteriormente estas células, ya en el timo, maduran distinguiéndose varios estados diferenciativos con la presencia de diferentes marcadores de superficie. Así en los timocitos inmaduros aparecen los marcadores CD7 y CD2, añadiéndose en un estadío posterior de maduración ( timocito común), el marcador CD1. Ya en el timo va a ocurrir una especialización funcional, distinguiéndose dos subpoblaciones de timocitos maduros: Una es aquella que expresa en su superficie el marcador CD4 y que será el precursor inmediato de los linfocitos T colaboradores y los linfocitos T reguladores que aparecen en sangre periférica. La otra expresa en la superficie el marcador CD8 y dará origen a los linfocitos T citotóxicos/supresores circulantes. En ambas subpoblaciones se pierde la expresión de la molécula CD1. Los timocitos más inmaduros no expresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que son conocidos como células triples negativas. A medida que van madurando, en estas células se produce la reorganización del TCR, la expresión del complejo CD3 y de las moléculas CD4 y CD8 conjuntamente (células dobles positivas), para después perder una u otra quedando bien como CD4-CD8+ o como CD4+CD8- (Fig. No. 4).

Figura No. 4. Linfopoyesis T.

El timo de los mamíferos experimenta una involución a lo largo del tiempo. En los seres humanos, la atrofia comienza en el momento de la pubertad, y prosigue a lo largo de toda la vida del individuo. La involución timica se inicia en la zona cortical, que puede llegar a desaparecer totalmente, aunque sigan persistiendo restos medulares. La atrofia cortical está relacionada con la sensibilidad de los timocitos corticales a los esteroides. Sin embargo, es posible que durante la vida adulta se sigan produciendo linfocitos T en el timo, aunque en pequeñas cantidades.

Lugares de desarrollo de las células B de los mamíferos

Los linfocitos B se desarrollan directamente en los islotes de células hematopoyéticas que se encuentran en el hígado del feto y en la médula ósea del feto y del adulto. La médula ósea de los seres humanos adultos, además de constituir el lugar en el que se desarrollan las células B, contiene células T maduras y abundantes células plasmáticas. Por tanto, la médula ósea de los seres humanos también es un importante órgano linfoide secundario.

Durante el proceso de maduración de los linfocitos B, a partir de la célula progenitora (CFU-B), se distinguen varios estadíos de diferenciación, que incluyen las células pre-pre-B, las células pre-B, células B inmaduras y linfocitos B maduros. En cada uno de estos estadíos de maduración las células expresan distintas moléculas en la superficie, utilizadas como marcadores para conocer el estado de diferenciación. Ya en las células pre-B se detecta la presencia de cadena pesada mu intracitoplasmática, adquiriéndose en la siguiente fase madurativa la capacidad de sintetizar las cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas IgM e IgD, detectables en la superficie celular. En consecuencia, la mayoría de los linfocitos B expresan estos dos tipos de inmunoglobulinas en su superficie. Posteriormente estos linfocitos, mediante un proceso de reordenamiento génico, se especializarán en la producción de una sola clase de las inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE (Fig. No. 5).

Figura No. 5. Desarrollo de Linfocitos B.

Órganos linfoides secundarios

Los órganos linfoides secundarios son el bazo, los ganglios linfáticos y los tejidos asociados a mucosas (TLAM), entre los que se encuentran las amígdalas y las placas de Peyer del íleon. Los órganos linfoides secundarios proporcionan a los linfocitos un entorno en el que éstos pueden interaccionar entre sí, con las células accesorias y con los antígenos. Una vez concluido el desarrollo de los linfocitos

en los órganos linfoides primarios, dichas células migran hacia los tejidos periféricos secundarios (Fig. No. 6).

Figura No. 6. Órganos linfoides secundarios.

El bazo responde ante los antígenos transportados por la sangre, mientras que los ganglios linfáticos protegen al organismo frente a los antígenos que transporta el sistema linfático, procedentes de la piel o de superficies internas. En ambos casos, las respuestas frente a los antígenos consisten en la secreción de anticuerpos hacia la circulación y en respuestas locales mediadas por células.

El sistema de mucosas ejerce una protección frente a los antígenos que penetran directamente en el organismo a través de los epitelios mucosos y en él se produce el primer encuentro (iniciación) entre el antígeno que penetra por las superficies mucosas y las células inmunes. Así, se suelen encontrar tejidos linfoides asociados a las superficies que recubren el tracto intestinal (tejido linfoide asociado al intestino, o TLAI), el tracto respiratorio (tejido linfoide asociado a los bronquios, o TLAB) o el tracto genitourinario. En estos casos, el principal

mecanismo efector es la secreción directa de IgA (IgAs) sobre la superficie del epitelio mucoso en cuestión.

El bazo

El bazo se encuentra situado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen, detrás del estómago y próximo al diafragma, mide 13x8cm y pesa 180 y 250 g en el adulto. Está rodeado exteriormente por una cápsula formada por fibras de colágeno, que penetran en el parénquima del órgano en forma de trabéculas cortas. Estas últimas, junto con una red reticular, constituyen el soporte en el que se asientan las diversas células que contiene el órgano. El bazo contiene dos tipos principales de tejidos, la pulpa roja y la pulpa blanca (Fig. No.7).

Figura No. 7. Estructura del bazo.

La pulpa blanca está formada por tejido linfoide, la mayor parte del cual está dispuesto alrededor de una arteriola central, y que se denomina capa linfoide periarteriolar. La CLP contiene zonas de células T y zonas de células B; las

células T se encuentran situadas alrededor de la arteriola central; las células T se encuentran situadas alrededor de la arteriola central; las células B se pueden encontrar organizadas en forma de folículos primarios «no estimulados» (agregados de células B vírgenes) o folículos secundarios «estimulados» (en los que aparece un centro germinal con células de memoria).

Los centros germinales contienen también células dendríticas foliculares y macrófagos fagocíticos. En la región marginal (la zona que recubre al manto de los folículos

secundarios)

se

encuentran

macrófagos

especializados

y

una

subpoblación especial de células B, que responden a antígenos independientes del timo de tipo II (polisacáridos). Los macrófagos y las células dendríticas foliculares presentan los antígenos a las células B del bazo. Las células B y otros linfocitos entran y salen libremente de la CLP a través de los capilares procedentes de las arteriolas centrales que irrigan la región marginal. Algunos linfocitos, especialmente los plasmoblastos en fase de maduración, pueden atravesar la región marginal y alcanzar la pulpa roja a través de ciertos puentes.

La pulpa roja, es un tejido está formado por sinusoides y cordones celulares, que contienen macrófagos residentes, eritrocitos, plaquetas, granulocitos, linfocitos y numerosas células plasmáticas. Además de las funciones inmunitarias que desempeña, el bazo constituye también un reservorio de plaquetas, eritrocitos y granulocitos. El bazo es el lugar en que son destruidos las plaquetas y los eritrocitos envejecidos, en un proceso que se lleva a cabo en la pulpa roja y se denomina «hemocatéresis» (Fig. No. 8).

Figura No. 8. Pulpa roja.

Todo esto es posible gracias a la organización vascular del bazo. Las arterias centrales se encuentran rodeadas por la CLP y dan lugar a capilares arteriales que vierten su contenido en los cordones de la pulpa roja. De esta manera, las células circulantes llegan a estos cordones y quedan atrapadas en ellos. Los macrófagos reconocen y fagocitan a las plaquetas y eritrocitos envejecidos; las células sanguíneas que no son ingeridas y destruidas pueden retornar a la circulación sanguínea atravesando los orificios que determina los endotelios discontinuos en las paredes de las sinusoides venosos, mientras que el plasma fluye libremente a través de dichas paredes (Fig. No. 9).

Figura No.9. Estructura de la pulpa blanca del bazo. La pulpa blanca se separa por la vaina periarteriolar linfoide (PALS) rodeada de células B. Dentro de cada folículo primario existe un grupo de células foliculares dendríticas (FDC). El (BC) se cree que representan las zonas por las que linfocitos entran y salen de la pulpa blanca.

Ganglios linfáticos y sistema linfático

Los ganglios linfáticos forman parte de una red que filtra los antígenos contenidos en el líquido intersticial de los tejidos y en la linfa durante el transporte de estos líquidos desde la periferia hasta el conducto torácico y los restantes conductos colectores principales. Los ganglios linfáticos se suelen encontrar situados en los puntos de ramificación de los vasos linfáticos.

Existen determinadas zonas que drenan regiones superficiales y profundas del organismo, como el cuello, las axilas, las ingles, el mediastino y la cavidad abdominal, en las que se observa una acumulación estratégica de ganglios linfáticos. Los ganglios linfáticos que protegen a la piel son superficiales, y se denominan ganglios subcutáneos. Los ganglios linfáticos profundos, que protegen a las mucosas respiratoria, digestiva y genitourinaria, se denominan ganglios viscerales o profundos.

Los ganglios linfáticos humanos presentan un diámetro de 2-10 mm, son redondeados o con forma de riñón y presentan una depresión, denominada hilio, en la zona de entrada y salida de los vasos sanguíneos. La linfa llega hasta el ganglio linfático a través de varios vasos linfáticos aferentes, y sale del mismo a través de un único vaso linfático eferente, situado en el hilio. Los ganglios linfáticos típicos están rodeados por una cápsula de colágeno. Los diversos componentes celulares se encuentran dispuestos sobre un armazón de trabéculas radiales y fibras de reticulina. Un ganglio linfático contiene una región de células B (córtex), una región de células T (paracórtex) y una médula central, en la que aparecen cordones celulares que contienen células T, células B, células plasmáticas y macrófagos (Fig. No. 10).

Figura No. 10. Estructura de un ganglio linfático.

La región paracortical contiene gran cantidad de CPA (células interdigitantes), que expresan activamente antígenos de superficie CPH de clase II. Estas CPA proceden de la piel (células de Langerhans) o de las mucosas (células dendríticas), transportando hasta el ganglio los antígenos procedentes de la superficie interna o externa del organismo. La mayor parte del tejido linfoide se encuentra en las regiones corticales y paracortical. La médula también contiene algo de tejido linfoide, que forma cordones separados por senos linfáticos (medulares) que desembocan en el seno terminal, a partir del cual surge el vaso linfático eferente. Los senos linfáticos se encuentran recubiertos de células fagociticas, especialmente en la región medular.

Cuando la linfa fluye desde los vasos aferentes hasta los eferentes, estas células fagociticas capturan las partículas antigénicas contenidas en las misma y las transportan hasta el tejido linfoide del ganglio linfático. El córtex contiene agregados de células B, formando folículos primarios o secundarios, mientras que las células T se encuentran situadas principalmente en el paracórtex. Por tanto, cuando una zona de la piel o de una mucosa se ve expuesta a un antígeno dependiente de células T, las células T del paracórtex de los ganglios linfáticos que drenan dicha zona proliferan activamente.

Los folículos secundarios de los ganglios linfáticos estimulados por antígenos poseen centros germinales. Son parecidos a los centros germinales de las regiones de células B de las CLP esplénicas y del TLAM. Las células del centro germinal pueden ser grandes o pequeñas, y se denominan centroblastos y centrocitos, respectivamente. Las células B en fase de proliferación de los centros germinales presentan una forma nuclear bien definida.

Los centros germinales están rodeados por un manto de linfocitos. Las células B de esta capa contienen grandes cantidades de IgM e IgD de superficie. En la mayor parte de los folículos secundarios, este manto o corona se encuentra engrosada en dirección a la cápsula del ganglio. Los folículos secundarios

contienen, CPA dendríticas foliculares, algunos macrófagos y escasos linfocitos T CD4 que interaccionan con las células dendríticas del centro germinal. Parece que todas estas células, junto con los macrófagos especializados de los senos marginales, desempeñan un papel en las respuestas de las células B y, especialmente, en el desarrollo de las células B de memoria, que probablemente es la función principal de los centros germinales.

Tejido linfoide asociado a mucosas (TLAM)

Los agregados de tejido linfoide no encapsulado son especialmente abundantes en la lámina propia y en la submucosa de los tractos gastrointestinal (Fig. No. 11), respiratorio y genitourinario. Las células linfoides se pueden encontrar como agregados difusos o estructuradas en forma de ganglios aislados o agrupados, que contienen centros germinales (folículos secundarios).

Las amígdalas de los seres humanos contienen una cantidad considerable de tejido linfoide, que en muchas ocasiones presentan folículos secundarios con zonas T interpuestas con vénulas de endotelios altos. Hay tres tipos fundamentales de amígdalas: las palatinas, las faríngeas (adenoides) y las linguales, que constituyen el anillo de Waldeyer. En los bronquios y en el tracto genitourinario también se encuentran acumulaciones parecidas de tejido linfoide. Los

epitelios respiratorios, genitourinarios y digestivos contienen

células

dendríticas, que tienen la misión de ingerir, transportar y procesar los antígenos hasta los ganglios linfáticos de drenaje.

En la lámina propia de la pared intestinal se encuentran acumulaciones de tejido linfoide, que suelen alcanzar la submucosa. Estas acumulaciones pueden adoptar forma de nódulos solitarios o nodulos agregados, como en el apéndice. Las placas de Peyer se localizan en el íleon distal. El epitelio intestinal (epitelio asociado a los folículos, EAF) que recubre las placas de Peyer es un epitelio especializado, que permite el transporte de los antígenos hacia el tejido linfoide. Esta misión es

llevada a cabo por ciertas células epiteliales, denominadas células «M» debido a la presencia de numerosas microvellosidades en su superficie luminal y que se localizan entre los enterocitos. Estas células contienen profundas invaginaciones de la membrana plasmática basolateral, que forman invaginaciones en las que se alojan linfocitos B y T, células dendríticas y macrófagos. Los antígenos y los microorganismos entran por estas invaginaciones hacía el tejido linfoide mucoso organizado subyacente al epitelio.

Figura No. 11. Mucosa del tracto gastrointestinal.

Las respuestas inmunitarias humorales a nivel de la mucosa son principalmente del isotipo IgA. Las IgA de secreción son unos anticuerpos capaces de atravesar las membranas mucosas, impidiendo de esa forma la penetración de los microorganismos infecciosos.

Linfocitos de mucosas

Estos linfocitos están situados en el tejido conjuntivo que forma la lámina propia y en el seno del tejido epitelial. Los linfocitos de la lámina propia (LLP) son principalmente células T activadas, pero también se observa la presencia de numerosas células B activadas y células plasmáticas. Estas células plasmáticas secretan principalmente IgA, que atraviesa las células epiteliales y es liberada a la luz del conducto en cuestión.

Los linfocitos intraepiteliales (LIE) son principalmente células T, que presentan características fenotípicas diferentes de las de los LLP. La mayoría de las células T LLP y LIE pertenecen a la subpoblación CD45RO de células de memoria. Se sabe que los LIE liberan citocinas, entre las que se encuentran el IFNy e IL-5. Se ha sugerido que los LIE pueden estar encargados de la detección de células propias mutantes o infectadas por virus.

CIRCULACIÓN DE LOS LINFOCITOS

Una vez que alcanzan los tejidos secundarios, los linfocitos no se limitan a permanecer allí; muchos de ellos se desplazan de un órgano linfoide a otro a través de la sangre y de la linfa.

Aunque algunos linfocitos abandonan la circulación sanguínea a través de vénulas no especializadas, en la mayoría de los mamíferos este proceso ocurre a través de una zona especializada de las vénulas poscapilares, denominada vénula de endotelio alto o VEA. Estas vénulas se encuentran principalmente en el paracórtex de los ganglios linfáticos, existiendo también algunas en el córtex, pero no en la médula. Algunos linfocitos, fundamentalmente células T, penetran en los ganglios linfáticos a través de los vasos linfáticos aferentes, no a través de las VEA; ésta es la vía principal de llegada del antígeno a los ganglios linfáticos. Además de en los ganglios linfáticos, este tipo de vena se localiza en el TLAM y en el timo.

Las VEA controlan la circulación de los linfocítos

Las VEA están recubiertas de células endoteliales cúbicas. Estas células se encuentran activadas y expresan diversas moléculas de adherencia, que no aparecen en las células endoteliales planas y en reposo propias de las vénulas normales. Uno de los mecanismos de activación de las células endoteliales es la producción a nivel local de citocinas, como el IFNy, la IL-1 y el TNF.

Las células endoteliales se pueden activar y dar lugar a VEA en los lugares en los que existe un proceso inflamatorio crónico, como por ejemplo en la piel o en la membrana sinovial, en las que normalmente no existe este tipo de vénulas. A su vez, esto puede provocar la acumulación de subpoblaciones específicas de linfocitos T en la zona en que se han formado las VEA. Las moléculas que expresan las células endoteliales activadas pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas, como en el caso de ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102) o VCAM1 (CD106), o a la familia de las selectinas, como por ejemplo la selectina E (ELAM-1: CD62E) y la selectina P (CD62P).

Se cree que entre los linfocitos y las células endoteliales se establecen varias interacciones receptor-ligando diferentes, que sirven para dirigir los linfocitos hacia los órganos diana. Estas interacciones se producen mediante unas «adresinas» expresadas por las células endoteliales, como MadCAM-1 presente en los endotelios en el tejido intestinal o VCAM-1 de otras células endoteliales.

Las células linfoides de los ganglios linfáticos retornan a la circulación a través de los vasos linfáticos eferentes, cuyo contenido se vierte finalmente en la vena subclavia izquierda a través del conducto torácico. Este proceso permite que un gran número de linfocitos específicos de un antígeno determinado entre en contacto con el mismo en el microentorno de los órganos linfoides periféricos. Los linfocitos circulan continuamente de uno a otro ganglio, pero cuando un antígeno penetra en los ganglios linfáticos de un animal sensibilizado previamente frente a dicho

antígeno,

la

circulación

queda

interrumpida

transitoriamente,

aproximadamente durante 24 horas.

Una de las diferencias entre el sistema TLAM y los órganos linfoides sistémicos es que las células linfoides asociadas a mucosas circulan principalmente a través del sistema linfoide de mucosas. Así, las células linfoides estimuladas de las placas de Peyer atraviesan los ganglios linfáticos regionales y son vertidas al torrente circulatorio, pero retornan rápidamente a la lámina propia del intestino. Esta

recirculación específica es posible debido a que las células linfoides reconocen moléculas de adherencia de tipo «adresinas» expresadas específicamente por las células endoteliales de las vénulas poscapilares de la mucosa, y que no se encuentran presentes en las VEA de los ganglios linfáticos. Por ello, la estimulación antigénica en una zona de la mucosa induce una respuesta de anticuerpos que afecta, predominantemente al TLAM.

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