[neuro] Tto_ea - 2007

Farmacología de los procesos Neurodegenerativos

Dra. Marina Romano

Enfermedad de Alzheimer • Trastorno neurodegenerativo progresivo y fatal que se manifiesta por: • Deterioro cognitivo y de memoria de curso progresivo con imposibilidad de desarrollar las actividades de la vida diaria • Síntomas neuropsiquiátricos y trastornos del comportamiento • 1% de los > de 60 años, 30 % de los > de 85 años.

EA: fisiopatología • “hipótesis colinérgica” pérdida de neuronas colinérgicas y deficiencia de acetilcolina desde regiones límbicas hasta el hipocampo, neocortex y varios nucleos subcorticales ( basal meynert, etc) • Proceso degenerativo que presenta 2 manifestaciones clínicas características : • a. Depósito extracelular de pèptido b amiloide en el parenquima ( placas seniles) y en vasos sanguineos cerebrales ( amiloide vascular) • b. Formación de ovillos neurofibrillares intraneuronalres de una proteina asociada a microtúbulos denominada tau.

Tratamientos Disponibles para EA • Tratamiento disfunción cognitiva • Fármacos que actúan sobre el sistema colinérgico: inhibidores de la acetilcolinesterasa : – – – –

Tacrina Donepecilo Galantamina Rivastigmina

• Fármacos que actúan sobre los aminoácidos excitatorios – Memantine

• Fármacos para la prevención y el enlentecimiento y la progresión de la enfermedad:

Tratamiento de la disfunción cognitiva

• La disfunción cognitiva se debe a alteraciones significativas del sistema colinérgico central, con disminución de ACE en el neocortex y el hipocampo y las neuronas colinérgicas del cerebro anterior y del núcleo basal de Meynert.

Inhibidores de la colinesterasa • Aprobados para EA leve a Moderada • Tacrina, donepecilo , rivastigmina y galantamina . • Tacrina salió del mercado 40 % de los expuestos hepatotoxicidad grave.

Tacrina • • • • • • •

Primer Fco aprobado Inhibidor reversible no competitivo, VM 5-6 hs. Nauseas, diarreaanorexia. Hepatotoxicidad severa. No se usa. Mejoría 40 % de los pacientes . EA leve a Moderada.

Donepecilo • Inhibidor selectivo AChe • Absorción completa. Ua p 95 % . Met hepático no saturable. VM > 60 horas • Náuseas . Vómitos diarrea, insomnio pesadillas . • Muy buena tolerancia. • EA leve a moderada

Galantamina • Inhibidor reversible y competitivo de la ACHe, agonista receptor Nicotínico. • BD 90 %. VM 4 a 6 horas. • Nauseas , vómitos , diarrea, cefalea. • EA leve a moderada

Rivastigmina • Inhibidor de la ACHe (pseudoirreversible) y de la BuChe. • VM 1 2 hs. Inactiva enzima 10 horas. Ua P 40 %. • Nauseas . Vomitos diarrea mareos. • EA leve a moderada

Memantine • Antagonista no competitivo del receptor NMDA. Favorecería la vía de las caspasas. • BD 100%. U aP 45%. Eliminación renal. VM60 a 100 hs. • Adversos: Alucinaciones. Confusión .Vértigo Cefalea Fatiga. • Se usa asociado a IACE. • EA moderada a severa

Tratamiento : neuroprotección • Podría interferir con la actividad excitotoxica glutamaergica o dar alivio sintomático al funcionamiento de las neuronas hipocampales.

Tratamiento Farmacológico EA • Terapia antiamiloide: no hay hasta el momento disponible . • Ginkgo biloba efecto leve pero estadísticamente significativo en algunos trials para disminuir la progresión de la enfermedad.

Tratamiento : neuroprotección • Demencias vasculares: 1/3 de las demencias • Estudios Negativos para : citicolina nimodipina piracetam.

Tratamiento : neuroprotección • Antioxidantes: Vitamina E (alpha-tocopherol). Y seleginina. • 2000 UI/dia • Ambos retrasan el tiempo a muerte, internacion en una institucón de 3 er nivel o desarrollo de Demencia severa. • Vitamina e mejor tolerada

Sano, et al A controlled Trial of seleginina, alphatocopherol , or both as treatment for alzheimer´s desease. NEJM 1997;336: 1216-22