[neuro] Parkinson 2007

Transmisión Dopaminergica Fármacos para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

Pedro Pieczanski IIda Cátedra de Farmacología. Ftad de Medicina. UBA Servicio de Psiquiatria CEMIC

Enfermedad de Parkinson • Descripta en 1817 • Es una de las afecciones neurológicas más frecuentes entre los ancianos • Zonas encargadas del control y la coordinación del movimiento y la postura. • 10% de los casos aparece antes de los 40 años. • En Argentina existen alrededor de 40.000 afectados.

Síntomas Característicos • Temblor – No en todos los pacientes. – Reposo y disminuye cuando se hace un movimiento voluntario. – Es lento y rítmico.

CLINICO!!!

Síntomas Característicos • Rigidez muscular • Lentitud del movimiento (bradicinesia) – Falta de expresión en la cara. – Micrografia – Se da tanto en los movimientos automáticos (deglutir, parpadear, balancear los brazos al andar) como en los voluntarios.

Síntomas Característicos • Anomalías posturales – Inclinación de la cabeza y el tronco hacia adelante. – Tendencia a mantener las rodillas y los codos encogidos. – Aumento brusco del ritmo de la marcha.

• Trastornos de equilibrio – Se pueden manifestar en un estadio avanzado de la enfermedad.

Síntomas Característicos • Anomalías al andar – Marcha lenta, levantando poco los pies del suelo. – Pulsiones: pasos cortos y rápidos; sólo se puede frenar agarrándose a un objeto o a una persona (propulsión). También se pueden producir hacia atrás (retropulsión). – Episodios de bloqueo (parece que los pies están pegados al suelo).

Otros trastornos asociados a la Enfermedad de parkinson: • • • •

Constipacion Sudoración Trastornos respiratorios Trastornos oculares

Vía

Terapéutico

Adverso

Mesolímbica

Antipsicótico

Aplanamiento

Mesocortical

Antipsicótico

Cognitivo

Nigroestriada

Corea de EH

PK

TI ZQG

Prolactina Antiemético

Agentes antiparkinsonianos disponibles y drogas empleadas para el manejo de complicaciones asociadas a la enfermedad

• Más efectivo • Como actúa? • Mejora casi todos los síntomas • Respuesta a los pocos días • Efecto máximo a los dos o tres meses

Características principales • • • • •

Prodroga Absorción Distribucion Terminación No se usa sola

Utilidad de inhibidores de la LAADp • Carbidopa • Benserazida

Complicaciones

– Fases ON-OFF (durante el día) • Fases ON: sin síntomas. • Fases OFF: los síntomas reaparecen

– Discinesias • movimientos involuntarios y gestos exagerados, que suelen tener relación con la administración de medicamentos.

Levodopa Ventajas 1. Es la droga antiparkinsoniana más efectiva 2. Todos los pacientes responden 3.Reduce la incapacidad, mejorando las actividades de la vida diaria 4. Reduce la tasa de mortalidad

Levodopa Desventajas 1. La mayoría de los pacientes desarrollan los siguientes efectos adversos: disquinesias fluctuaciones motoras trastornos psiquiátricos 2.No mejora síntomas como freezing, inestabilidad postural, disfunción autonómica y demencia 3. No detiene la progresión 4. Es neurotóxica?

Diskinesias Inducidas por Agentes Dopaminergicos • La l-dopa es la droga que mas genera diskinesias • En pocos años aparecen en 30 al 80% de los pacientes con EP) • Las condiciones necesarias para su desarrollo son: 1. L-dopa exogena 2. Denervacion DAergica estriatal 3. no desaparecen 4. La vida media corta de la l-dopa, el estimulo pulsatil y su accion en diversas subpoblaciones de receptores DA

Mecanismos moleculares de las DILD CAMBIOS EN EL BINDING DE LOS RECEPTORES D1 Y D2. Los cambios de D3 estarian involucrados en procesos cognitivos

PERDIDA DE DOPAMINA ESTRIATAL CAMBIOS EN EL ARNm DE D2

CAMBIOS EN EL ACOPLAMIENTO: ↑ DE LAS PROTEINAS GS ALTERACION DEL INPUT GLUTAMATERGICO

DISKINESIAS INDUCCION DE ∆FosB

FORMACION DEL COMPLEJO p AP-1

AUMENTO DEL BINDING DE GABA-A EN EL GPi INDUCCION DE JunD ↑ DE PREPROENK

TRATAMIENTO DOPAMINERGICO PULSATIL

UNION A SITIOS AP-1 YCRE EN LOS GENES NMDA-RI Y NMDA-R2B ENKEPHALIN Y DYNORPHIN

Agonistas Dopaminergicos

PIZARRON

AGONISTAS • Agonistas dopaminérgicos – opción de inicio – beneficio es similar al de la levodopa. – Los agonistas utilizables son la bromocriptina, la pergolida, la apomorfina, la lisurida, la cabergolina, el ropinirole y el pramipexole, algunos de los cuales todavía no están disponibles para la práctica diaria en nuestro país.

Ergotinicos VS no ergotinicos • Bromocriptina • Pergolide • Cabergolina

• Pramipexol • Ropinirole

Agonistas dopaminérgicos Agonista

D1

D2

D3

D4

D5

5HT1/2

alfa1/2

Bromocriptina

-

++

++

+

+

++

++

Cabergolina

0

+++

?

?

?

0

0

Lisuride

+

++

?

?

?

0

0

Pergolide

++

+++

++++

++

++

Pramepixole

0

++

++++ ++

?

0

+

Ropirinole

0

++

++++

+

0

0

0

-

-

-

-

Apomorfina

+++

+++ +++

+

+

Agonistas dopaminérgicos Agonista

Biodisponibilidad Oral (%)

Bromocriptina Cabergolina

Tmax Unión proteica T1/2(h) (min) (%)

8

70 a 100

90 a 96

3a8

50 a 80

120 a 240

40 a 42

63 a 105

Pergolide

20

60 a 120

90

27

Pramepixole

90

60 a 180

20

8 a 12

Ropirinole

55

90

40

6

0

3

95

0.5

Apomorfina

• Reducción de la incidencia de efectos colaterales relacionados a la levodopa • Estimulación selectiva de subtipos de receptores • No generan metabolitos oxidativos • Efecto ahorrador de levodopa • No precisa de vías metabólicas • Farmacocinetica y farmacodinamia favorable

Desventajas • Eficacia antiparkinsoniana limitada • Efectos adversos específicos, sobre todo en pacientes ancianos • No evitan el desarrollo de los efectos colaterales motores de la levodopa • No mejoran todos los síntomas de EP • No detienen la progresión

Anticolinérgicos • Biperideno y trihexifenidilo. • Segunda línea – Salvo distonía.

• Utilidad en jóvenes con predominio de temblor • Complicación en gerontes • Producen dependencia

Amantadina • Es un agente antiviral “Serendipity” • Mecanismo de acción? – – – – –

Efectos anticolinérgicos Incrementa la liberación de DA Inhibe la recaptación de DA y de NA Modula el receptor AMPA Bloquea los NMDA

• Síntomas NO, discinesias SI • Parkinsonismo farmacológico. • Efectos Adversos: – – – – – –

atropínicos trastornos en la concentración Confusión Alucinaciones lívedo reticulares edema

Farmacocinética •Que es lo importante? –A: lenta y variable. –M y E: intacta en la orina por filtración y secreción •Ojo poblaciones especiales

Inhibidores enzimaticos • COMT – Entacapone – Tolcapone

• IMAO-B – Selegilina – Rasagilina

Por qué? • El 70 % de la levodopa se metaboliza en el hígado y mucosa intestinal vía la DAA llegando sólo un 1 % de la droga al SNC • Con el empleo de inhibidores de la DAA sólo entre un 5 y 10 % • La COMT metaboliza a la levodopa en 3-OMD que presenta una V ½ de 15 hs (en comparación de 1 h de la levodopa) este metabolito compite con la L-Dopa en el pasaje por la BHE • Las MAOs son enzimas intracelulares que catabolizan aminas. El 80 % de la MAO cerebral corresponde al isoenzima B y su inhibición prolonga la vida ½ de la dopamina.

(-) COMT ¿?

tolcapone

Biodisponibilidad Tmax Unión a Proteinas Metabolismo Vida media (hr) Duración de la inhibición de la COMT (hr) Inhibicion Maxima de COMT con dosis de 200mg Incremento del ABC de la levodopa Incremento de la vida media de la levodopa Dosificación

Tolcapone

Entacapone

68 %

30-46 %

2.0

0.7-1.2

99.9 %

98 %

Glucuronidación; CYP 3A4, 2A6 Acetilación; metilación por COMT 2.1 +/- 0.6

Glucuronidación 3.4 +/- 2.7

16-24

4-8

80-90%

60%

100%

30-45%

75%

60-75%

TID, con intervalo de 6 hs

Con cada administración de levodopa

Tolerancia y Seguridad • Pueden incrementar los EA dopaminérgicos en los pacientes que reciben levodopa: • Diskinesias • Náuseas • Alucinaciones • Diarrea y dolor abdominal • Coloración de la orina • Con tolcapone – Incremento GOT y GPT (3%) – Desde 1998 hubieron 3 muertes por hepatitis fulminante • Monitoreo hepático cada 14 días durante un año, mensual cada 28 días por 6 meses más y luego cada 2 meses

Cuándo un inhibidor de la COMT? En el manejo de las fluctuaciones motoras, especialmente en pacientes ancianos o con deterioro cognitivo quienes presentan bajo riesgo de diskinesias severas y alto riesgo de complicaciones neuroconductuales y/o autonómicas con otras terapias adyuvantes (agonistas, selegilina, amantadina)

Selegilina •IMAO-B irreversible •Reduciría la generación de radicales libres al disminuir la capacidad oxidativa de la MAO •Otros mecanismos •Metabolitos anfetaminicos -EA -Liberacion de DA •metabolito desmetilselegilina (DES) efectos neuroprotectores antiapotóticos estimulando a Bcl 2 e inhibiendo a BAX

Selegilina •Como se absorbe? Y la biodisponibilidad oral? POR? •Entre las 2 y 4 hs luego de una dosis de 5 mg se inhibe un 86% la actividad de la MAO, y a las 24 hs de una dosis de 10 mg se logra una inhibición del 98%

Ventajas • En tratamiento combinado - reduce las fluctuaciones motoras - aumenta el tiempo on

• Efecto ahorrador de levodopa • Neuroprotector en modelos animales

Desventajas 1. Efecto débil 2. No se ha establecido un efecto neuroprotector 3. No detiene la progresión

Rasagilina • Inhibidor selectivo de la MAO-B (irreversible) • No posee metabolismo anfetaminico • Efectos neuroprotectores y cognitivos

Apomorfina • Cinetica – – –

Vida media de eliminacion muy corta Baja biodisponibilidad por via oral Elevada intolerancia

Por que insistir? • Es el unico agonista que estimula efectivamente ambos receptores D1 y D2 • Efecto antiparkinsoniano en ausencia de levodopa en pacientes avanzados

Nuevas vías • disolución sublingual • depósito subcutáneo de etilenovinilacetato que forma una matriz con la droga que permiten niveles plasmáticos estables durante 6 meses • intranasal

Inhibidores de la Recaptura de Dopamina • Vanorexine • Bupropion

Modulación de Sistemas No Dopaminérgicos • Agonistas nicotínicos: – altinicline (SIB-1508Y, SIBIA Neuroscience y Merck & Co, finalizó fase II)

• Agonista α 1: – Modafinil (Cephalon, en fase II)

• Antagonistas del receptor α 2 adrenérgico: – – –

Idasoxan Altipazol Fipamizole

Modulación de Sistemas No Dopaminérgicos • Antagonistas AMPA – Talampanel

• Antagonistas del receptor adenosínico A2

• Antagonistas del receptor NMDA

Antagonistas del receptor adenosínico A2 • Permitiria realizar una modulacion farmacologica selectiva del via estriatopalidal indirecta • Se colocaliza con los receptores dopaminergicos D2. • Su estimulacion facilita la liberacion de Ach, Glutamato y GABA

Antagonistas del receptor adenosínico A2 • La cafeina y la teofilina, si bien son antagonistas inespecificos, estimulan la actividad motora y los agonistas la inhiben • Los antagonistas selectivos A2A – incrementan la funcion motora en monos tratados con MPTP – presentan efectos neuroprotectores y anti apoptoticos en modelos experimentales

Agentes Neuroprotectores • • • •

Antioxidantes (tocoferol) Inhibidores de la MAO-B Agonistas dopaminérgicos Antagonistas NMDA (amantadina, remacemida/ memantina/L-701252; LY-235959; WIN-644802,etc) Riluzole (inhibidor de canales de Na+) AINES (celecoxib/rofecoxib) Ubidecarenona Antagonistas de receptor A2A

• • • • • dexanabinol

Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson:Cirugía Las intervenciones quirúrgicas sólo están indicadas en algunos casos muy determinados

El elemento clave para el éxito de estas intervenciones es la selección de las personas candidatas.

Enfermedad de Parkinson TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

NEUROPRTECCIÓN: SELEGILINA? AMANTADINA? AGONISTAS?

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO

EDUCACIÓN GRUPOS DE AUTO AYUDA

DETERIORO FUNCIONAL NO

EJERCICIOS

SI

NUTRICION AGONISTA S

LEVODOPA

AGONISTAS + LEVODOPA

AGREGAR I NHIBIDORES DE LA COMT

Complicaciones de la terapéutica Problema “Wearing-off (deterioro de fin de dosis)

Estrategia - acortar los intervalos interdosis - incrementar la frecuencia de la levodopa - agregar agonistas dopaminérgicos - agregar selegilina - agregar preparaciones de liberación controlada de levodopa - agregar inhibidores de la COMT

Complicaciones de la terapéutica Problema

Estrategia

Aquinesia nocturna o matinal

- agregar una preparación de liberación controlada de levodopa a la última hora de la noche - utilizar una preparación soluble de levodopa a primera hora de la mañana

Latencia prolongada al “ON”

- administrar levodopa con el estómago vacío - reducir las proteínas durante el día - usar preparaciones solubles de levodopa

Complicaciones de la terapéutica Problema

Estrategia

Períodos “OFF” resistentes (fallas aisladas de efecto)

- administrar levodopa con el estómago vacío - reducir las proteínas durante el día - usar preparaciones solubles de levodopa - pulsos de apomorfina subcutáneos

Diskinesias de pico de dosis

- reducir cada dosis de levodopa o fraccionar las dosis - agregar agonistas dopaminérgicos - agregar amantadina

Complicaciones de la terapéutica Problema

Estrategia

Diskinesias bifásicas

- agregar agonistas dopaminérgicos - usar preparaciones solubles de levodopa

Distonía “OFF”

- reducir el intervalo interdosis - agregar agonistas dopaminérgicos - administrar la primera dosis de levodopa antes de levantarse de la cama por la mañana (soluble) - clonazepam, baclofen - toxina botulínica

Complicaciones de la terapéutica Problema

Estrategia

Mioclonías nocturnas

- agregar clonazepam por la noche

Freezing

- agregar inhibidores de la recaptación de NA (desipramina, reboxetina?) - L-threo-Dops ? (precursor de NA)

Depresión

- antidepresivos tricíclicos - tianeptino?, bupropión?, reboxetina?

Crisis de sudación Sialorrea

- propranolol - anticolinérgicos, toxina botulínica

Complicaciones de la terapéutica Problema

Estrategia

Hipotensión ortostática

- reducir agonistas dopaminérgicos o suspenderlos - reducir levodopa de ser posible - incrementar la ingesta hidrosalina - elevar cabecera de la cama - usar medias elásticas - nalondrona IM - fludrocortisona - midodrine

Náuseas o vómitos

- domperidona

Complicaciones de la terapéutica Problema

Estrategia

Constipación

- dieta rica en fibras - domperidona - laxantes de superficie o fibras - macrogol

Confusión Alucinaciones Delirio Psicosis

- reducir o suspender anticolinérgicos - reducir o suspender los agonistas y/o selegilina o amantadina - reducir levodopa de ser posible - donepecilo? - si no, agregar clozapina