Mnsclc_2009_roche_modulo_global.ppt [modo De Compatibilidad]

Capacitación de NSCLC Objetivos • • • • • • • •

Al terminar el ejercicio el estudiante estará en condiciones de: Comprender superficialmente la naturaleza del cáncer Identificar la importancia del cáncer del pulmón Entender la historia natural, investigaciones diagnósticas básicas, estadificación, formulación de plan, intención de tratamiento de los pacientes con NSCLC Conocer las supervivencias medianas, tasa de respuestas, supervivencias libres de progresión con las diferentes estrategias de tratamiento – basadas en evidencia. Tener conocimiento de las estrategias de tratamiento con quimioterapia en NSCLC avanzado en primera línea, en segunda línea, y más allá. Conocer íntimamente los estudios más importantes que establecen los avances en terapia antiangiogénica en cáncer del pulmón avanzado Conocer íntimamente los estudios más importantes que establecen los avances en terapia contra el EGFR en cáncer del pulmón avanzado

Capacitación de NSCLC Objetivos • • • • • • • •

Conocer los estudios más importantes que establecen los avances en terapia con Pemetrexed en cáncer de pulmón avanzado Conocer los aportes de los estudios Fase IV con Bevacizumab en NSCLC Conocer los méritos relativos de las diferentes estrategias de tratamiento – específicamente la terapia de mantenimiento con Erlotinib en NSCLC Poder hacer un paralelismo y contraste entre Erlotinib y Gefitinib Poder argumentar con eficacia a favor de la estrategia de mantemiento con erlotinib sobre mantenimiento con pemetrexed Argumentar con eficacia a favor de quimioterapia de segunda línea con erlotinib y no con gefitinib, ni pemetrexed, ni docetaxel. Reconocer el impacto de la histología en el manejo farmacológico del NSCLC Reconocer el impacto de las mutaciones del EGFR en el manejo farmacológico, y pronóstico del NSCLC

Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos

Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos

Tipos de Estudios Clínicos Los estudios clínicos van en FASES I

II

Dose-finding studies (Encontrar la dosis)

Safety-Efficacy (Seguridad y eficacia) Son en una indicación (Cáncer de estómago). Pacientes con enfermedad avanzada que ha recibido múltiples esquemas previos, con buen desempeño. Objetivo: Eficacia y la seguridad

Objetivo: Encontrar la dosis máxima tolerada Objetivo secundario: Establecer las toxicidades más relevantes. Establecer alguna evidencia de actividad antitumoral Pocos pacientes, múltiples enfermedades.

15-30 pacientes

50-200 pacientes

III De registro Objetivo: Posicionar el medicamento en el estándar de manejo de la enfermedad. Prospectivo, aleatorizado, controlado – donde el control esun estándar aceptado internacionalmente Frecuentemente: multicéntrico y multinacional

4

IV

Post-registro Objetivo: Establecer aspectos adicionales de seguridad y eficacia que sólo son observables en seguimientolargos , o con un número demasiado grande de pacientes. Pueden ser aleatorizado u observacionales.

>300 pacientes 80-200 millones de dólares

Miles de pacientes

Meta-análisis Cuando varios estudios Fase III de una misma estrategia no dan resultados concluyentes, o dan resultados insuficientes, se puede realizar un meta-análisis Filosofía Agrupar los hallazgos de TODOS los estudios posibles (tanto los positivos como los negativos) para obtener un resultado que articule el mejor resumen posible de todos ellos (Una especie de sumatoria) Tipos Sin información individual de pacientes Usualmente, insuficientes para establecer beneficio Muchos sesgos potenciales Con información individual de pacienes A menudo clarifican la situación Muy costosos Cochrane collaboration

Observational Cohort Studies Los estudios observacionales de cohorte (OCS) son estudios descriptivos especiales, usualmente fase IV Filosofía Incluir pacientes que reciben el tratamiento de interés en prácticas de la comunidad internacional. Buscan detectar peligros no detectados en los estudios Fase I - III Características Prospectivo Altamente estructurado Múltiples variables de interés analizadas Seguimiento estricto Multinacionales Infraestructura requerida: Grande Usualmente, patrocinados por la industria

Vivo

Muerto

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

3.5 años 3.5 años 3.5 años

3.5 años 3.5 años 3.5 años

3.5 años 3.5 años 3.5 años

3.5 años

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

3.5 años 3.5 años 3.5 años

3.5 años 3.5 años 3.5 años

3.5 años 3.5 años Cada uno vive por 3.5 años

3.5 años

3.5 años

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

3.5 años

3.5 años

3.5 años

3.5 años

3.5 años

3.5 años

3.5 años

3.5 años .. Y otros 2 iguales

Número de vivos

10

1

2 Tiempo (años)

3

4

% de vivos

100

1

2 Tiempo (años)

3

4

2 años

3.5 años

3.5 años

2 años 2 años 2 años

3.5 años 3.5 años 3.5 años

2 años

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2 años

3.5 años

3.5 años

2 años 2 años 2 años

3.5 años 3.5 años La mitad viven cada uno 3.5 años La mitad viven cada uno 2 años

3.5 años

2 años

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

10

5

2

10/10 100%

5/10 50%

2

2 años

3.5 años 2 años

3.5 años 2 años

1 año 3.5 años

5 viven cada uno 3.5 años 3 viven cada uno 2 años 2 fueron seguidos por sólo 1 año

1998

1999

2000

2001

3.5 años

3.5 años

2 años

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

100% 5/8

50%

2

10/10

8/8

100% 5/8

50%

2

10/10

8/8

10/10 100%

100% 5/8 5/5 50%

50%

2

2

2 años 3.5 años 3.5 años

2 años 2 años

1 año

3.5 años

3.5 años

2 años

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2 años 3.5 años 3.5 años

2 años

1 año 3 viven cada uno 3.5 años, 3 fueron seguidos por 3.5 años, 3 viven cada uno 2 años, 2 fueron seguidos por sólo 1 año 1998

1999

2000

2001

3.5 años

3.5 años

2 años

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

10/10

8/8

100% 5/8

50% 2/5

2

? 10/10

?

8/8

100% 5/8

50% 2/5 ? 2

?

Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos

Generalidades del cáncer Mauricio Lema Medina MD

http://www.oncoundergrad.blogspot.com/

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

Evolución de las causas de la muerte por cáncer en varones

Pancreas Hígado Próstata Estómago Pulmón Coloectal Leucemia

Rata por 100.000 población

70

60

50 40

30 20

10

1930

1940

1950

1960

1970

1980

1990

Año Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:27. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Estadísticas de Cáncer en Varones Incidencia Estimada Melanoma de la piel

4%

Cavidad oral y faringe

3%

Bronquios y pulmón 14%

Muertes Estimadas 3% Esófago 31% Bronquios y Pulmón 5% Páncreas

Páncreas

2%

3% Hígado

Riñón y pelvis renal

3%

3% Estómago

Colorectal 10%

10% Colorectal

Próstata 29%

11% Próstata

Vejiga

6%

3% Vejiga

Leuce,oa

3%

4% Leucemia

Linfoma No-Hodgkin

5%

5% Linfoma No-Hodgkin

Todos los otros 19%

22% Todos los otros Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Evolución de las causas de la muerte por cáncer en mujeres Rata por 100,000 Mujeres en Población

40

Uterus† Mama Pancreas Ovario Estómago Pulmón Colorectal

30

20

10

0 1930

1940

1950

1960

1970

1980

1990

Año Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:26. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Estadística de Cáncer en Mujeres

Incidencia Estimada Melanoma de la Piel

3%

Tiroides

2%

Mama

30%

Bronquios y pulmón

12%

Páncreas

2%

Colorectal

11%

Ovario

4%

Uterine corpus

6%

Vejiga

2%

Linfoma No-Hodgkin

4%

Todos los otros

22%

Muertes Estimadas

2%

CNS

15%

Mama

25%

Bronquios y Pulmones

5%

Páncreas

2%

Estómago

11%

Colorectal

5%

Ovario

2%

Uterine corpus

5%

Linfoma No-Hodgkin

4%

Leucemia

2%

Mieloma Múltiple

21%

Todos los otros

Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Masculino Incidencia: 216/100.000 N: 32102

Femenino Incidencia: 214/100.000 N: 38649

Todos los sitios Colombia Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006

Masculino Mortalidad: 141/100.000 N: 20441

Femenino Mortalidad: 122/100.000 N: 21609

Todos los sitios Colombia Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006

Masculino Incidencia: 20/100.000 N: 2801

Femenino Incidencia: 10/100.000 N: 1714

Broncogénico Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006

Masculino Mortalidad: 20/100.000 N:2781

Femenino Mortalidad: 10/100.000 N: 1704

Broncogénico Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006

Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Colombia Número de casos, muertes de los tipos de cáncer más frecuentes Casos / año hombres

Casos / año mujeres

Casos / año

Muertes / año

Muertes / Casos por año

4453

3301

7754 (12.7%)

6127 (18.4%)

0.79

Cérvix uterino

5901

5901 (9.7%)

2339 (7.0%)

0.39

Mama

5636

5636 (9.2%)

1781 (5.3%)

0.31

Cáncer

Estómago

Pulmón

2493

1509

4002 (6.5%)

3565 (10.7%)

0.89

Colon y recto

1618

1982

3600 (5.9%)

1776 (5.3%)

0.49

Próstata

3172

3172 (5.2%)

1898 (5.7%)

0.60

Leucemias

1092

1050

2142 (3.5%)

1552 (4.6%)

0.72

2066

2066 (3.3%)

557 (1.6%)

0.27

Cuerpo uterino Linfoma No Hodgkin

909

637

1546 (2.5%)

665 (2.0%)

0.43

Páncreas

669

659

1328 (2.1%)

1580 (4.7%)

1.18

Sistema nervioso central

650

576

1226 (2.0%)

976 (2.9%)

0.79

Esófago

696

433

1129 (1.8%)

945 (2.8%)

0.83

Vejiga

716

351

1067 (1.7%)

361 (1.0%)

0.34

1050

1050 (1.7%)

689 (2.0%)

0.65

35149

60833

33178

0.54

Ovario Todos los sitios

25684

Fuente: GLOBOCAN 2000 - http://www-dep.iarc.fr/globocan/globocan.html

Susceptibilidad genética Carcinógenos químicos Radiación

Daño del DNA

Agentes infecciosos

Mutación

Translocación

Amplificación

Transformación

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Número de Células Cancerosas

Crecimiento Tumoral y Detección 1012

Umbral Diagnóstico (1cm)

109

tiempo Cáncer Indetectable

Cáner Detectable

Límite de Detección Clínica

Muerte

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Células Cancerosas - Normales • Pérdida de la inhibición de contacto • Aumento factores de crecimiento • Expresión de oncogenes • Pérdida de genes supresores de tumores • Neovascularización

• Rara expresión de oncogenes • Expresión ordenada y coordinada de factores de crecimiento • Presencia de genes supresores de tumores • Vascularización apropiada

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Oncogenes Telomerasa

Neovascularización

Mecanismos del Cáncer

Apoptosis

Genes Supresores de Tumores Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Enfoque del paciente con cáncer

Sospecha Clínica

Confirmación patológica

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

SIN DIAGNÓSTICO INCONTROVERTIBLE (PATOLOGÍA) NO ES POSIBLE FORMULAR UN PLAN DE MANEJO ONCOLÓGICO ADECUADO

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Tumor Gástrico Cérvix Mama Colon Recto Pulmón Testículo Linfoma Ovario Próstata

Estrategia diagnóstica (Obtención de tejido) Endoscopia digestiva Colposcopia BACAF o B. Excisional Colonoscopia Colonoscopia Broncoscopia o Biopsia dirigida por TAC Cirugía (Orquidectomía inguinal) Resección de Ganglio Cirugía Biopsia transrectal Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Confirmación patológica

Estadificación

Estado funcional

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Estadificación

Estado funcional

Curabilidad

Estrategia Terapéutica

Capacidad Para tolerar Tratamiento (tóxico)

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Búsqueda sistemática De enfermedad Metastásica en los Sitios donde es más común Estadificación

Localizado

Metastásico Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Estadificación con el TNM • T: – Tumor

• N: – Compromiso de los ganglios linfáticos regionales (lymph Nodes)

• M: – Compromiso a distancia (Metastasis)

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Cáncer del pulmón (C349) Células No Pequeñas Tumor primario (T) TX: El tumor primario no puede ser evaluado, o el tumor se ha comprobado por la presencia de células malignas en el esputo o secreciones bronquiales pero no ha sido visualizado por broncoscopia o imágene. T0: No hay evidencia de tumor primario. Tis: Carcinoma in situ T1: Un tumor que tiene 3 cm en su mayor dimensión, rodeado por pleura pulmonar o visceral, y sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que un lóbulo bronquial (es decir, no en el bronquio principal). T2: Un tumor con cualquiera de las siguientes características de grado o tamaño: >3 cm en su dimensión mayor Compromete el bronquio principal y está 2 cm distal de la carina Invade la pleura visceral Está relacionado con atelectasias o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar pero que no compromete todo el pulmón T3: Un tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquiera de los siguientes: pared torácica (incluyendo tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal de <2 cm distal a la carina pero sin compromiso de la carina; o atelectasia asociada o neumonitis obstructiva de todo el pulmón T4: Un tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes órganos: el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina; o tumores ganglionares separados en el mismo lóbulo; o tumor con derrame pleural maligno.

Cáncer del pulmón (C349) Células No Pequeñas Compromiso ganglionar (N) NX: Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados. N0: No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales. N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales, los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales o ambos y los ganglios intrapulmonares incluyendo el compromiso por extensión directa del tumor primario. N2: Metástasis al ganglio (o ganglios) linfático mediastínico ipsilateral, subcarinal o Ambos. N3: Metástasis al ganglio (o ganglios) mediastínico contralateral, hiliar contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular

Cáncer del pulmón (C349) Células No Pequeñas Metástasis a distancia (M) MX: La presencia de metástasis distante no puede ser evaluada. M0: No hay metástasis a distancia. M1: Existe metástasis a distancia

Cáncer del pulmón (C349) Células No Pequeñas Agrupación por estadios del AJCC Carcinoma oculto: TX, N0, M0. Estadio 0: Tis, N0, M0. Estadio IA: T1, N0, M0. Estadio IB: T2, N0, M0. Estadio IIA: T1, N1, M0. Estadio IIB: T2, N1, M0; T3, N0, M0; Estadio IIIA: T1, N2, M0; T2, N2, M0; T3, N1, M0; T3, N2, M0; Estadio IIIB: Cualquier T, N3, M0; T4, cualquier N, M0; Estadio IV: Cualquier T, cualquier N, M1

Células Pequeñas (SCLC) Enfermedad en estadio limitado: El cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado significa que el tumor está limitado al hemitórax de origen, el mediastino y los ganglios supraclaviculares, lo cual se puede abarcar dentro de un puerto tolerable de radioterapia. Enfermedad en estadio generalizado: El cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso corresponde al tumor que está demasiado diseminado para ser incluido dentro de la definición de enfermedad en estadio limitado.

Tumor Gástrico Cérvix uterino Mama Colon Recto Pulmón Testículo Linfoma Ovario Próstata

Estadificación TAC Abdomen, Rx Tórax, Laparoscopia Urografía excretora, Rectosigmoidoscopia (o TAC Abdomen + RM pelvis), Rx Tórax Eco Abdominal, Rx Tórax, Gammagrafía ósea TAC Abdomen + Rx Tórax TAC Abdomen + Rx Tórax TAC Tórax y cráneo, Gammagrafía ósea Rx Tórax, TAC Abdomen TAC Toracoabdominopélvico + Médula ósea Quirúrgica Gammagrafía ósea + Rx Tórax Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

Estado funcional Correspondencia entre las escalas de ECOG y Karnofsky ECOG Grado 0

Criterios (simplificados) Actividad normal

KARNOFSKY % 100 90

1

Sintomático pero ambulatorio

2

En cama < 50% del tiempo

60 50

3

En cama > 50% del tiempo

40 30

En la cama 100% del tiempo

5

Muerto

Capaz de activida normal; no requiere de cuidado especial

80 70

4

Estado Funcional

Incapaz de trabajar; puede vivir en casa; cuida de la mayoría de sus necesidades; alguna asistencia variable se necesita

Incapaz de cuidarse a si mismo; requiere institucionalización u hospitalización La enfermedad está progresando rápido

20 10 0

Muerto

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Desempeño

Estadío

E: Temprano D: Bueno

E: Avanzado D: Bueno

E: Temprano D: Malo

E: Avanzado D: Malo

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

E: Temprano D: Bueno

• Usualmente curable • Usualmente tratable con medidas locoregionales – Cirugía – Radioterapia • Quimioterapia en algunos casos – Disminuir riesgos de recurrencia – Cuando es modalidad fundamental de tratamiento (i.e. Linfomas) • Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

E: Temprano D: Malo

• Usualmente curable • Usualmente tratable con medidas locoregionales – Cirugía – Radioterapia • Quimioterapia en algunos casos – Disminuir riesgos de recurrencia – Cuando es modalidad fundamental de tratamiento (i.e. Linfomas) • Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento

E: Avanzado D: Bueno

• Usualmente incurable • Terapia sistémica o multimodal es la regla • Expectativa de curación en algunos: – Tumores germinales de ovario y testículo – Enfermedad trofoblástica gestacional – Linfomas y leucemias – Carcinoma de células pequeñas – Carcinoma de mama, etc • Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

E: Avanzado D: Malo

• Usualmente incurable • Expectativa de vida corta (< 3 meses) • Terapia para controlar los síntomas – Dolor – Disnea – Ansiedad – Constipación, etc

• Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento antineoplásico específico

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Tratamiento • • •

•

•

Cirugía Radioterapia Quimioterapia – Citostáticos – Hormonas – Terapia biológica – Terapia altas dosis (trasplante autólogo médula ósea) Inmunoterapia – Convencional – Trasplante médula ósea alogénico convencional – Trasplante médula ósea de intensidad reducida Medicina Nuclear

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Terapias locorregionales

Tumor Gástrico Cérvix uterino

Procedimiento Quirúrgico Usual Gastrectomía Histerectomía radical + Linfadenectomía retroperitoneal

Mama

MRM o BCS + Vaciamiento Axilar o Ganglio Centinela

Colon

Colectomía

Recto

Resección abdominoperineal o Transmesorrectal

Pulmón - NSCLC

Lobectomía o Pneumonectomía

Pulmón - SCLC

Biopsia

Linfoma

Biopsia

Ovario Próstata

Anexohisterectomía + Omentectomía + Linfadenectomía retroperitoneal Prostatectomía radical

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

Tumor Gástrico Cérvix uterino Mama Colon Recto Pulmón - NSCLC Pulmón - SCLC Linfoma Ovario Próstata

Radioterapia Adyuvante Pélvica + Braquiterapia Parrilla costal Pélvica Mediastino y lecho Mediastino y lecho + Cerebro Campo comprometido Pélvica / Braquiterapia

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Terapias sistémicas

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Tumor Gástrico Cérvix uterino Mama Colon Recto Pulmón - NSCLC

Pulmón - SCLC Linfoma Ovario Próstata

I

II

IIIa

IIIb

IV

CQR o QC

CQR o QC

CQR o QC

CQR o QC

Q

C o QC

QR o QC

QR

QR

CQR C C C QR QR CQ C

CQR CQ CQR CQ QR QR CQ C

Q CQR QCR Q CQ CQ Q CQR CQR Q QCR QCR Q QR QR QR Q Q Q CQ CQ Q R R Q

Cambios desde 2006-2009 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

Tumor Gástrico Cérvix uterino

Quimioterapias de primera línea FU + (Folinato) +Antraciclina + Cisplatino Cisplatino +/- Paclitaxel +/- Ifosfamida

Mama

(F)AC + Paclitaxel +/- Trastuzumab

Colon

FU + Folinato + Oxaliplatino

Recto

FU + Folinato + Oxaliplatino

Pulmón - NSCLC Pulmón - SCLC Linfoma Ovario Próstata

Platino + Otro(s) Cisplatino + Etopósido CHOP o ABVD Platino + Paclitaxel Docetaxel

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

Quimioterapia paliativa

Cáncer del pulmón de células no pequeñas

Meta-análisis – primera línea Estadíos 3B y 4

NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group, Chemotherapy in Addition to Supportive Care Improves Survival in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient Data From 16 Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol 2008 26: 4617-4625 LemaTeach® Files 2008

Cáncer del pulmón de células no pequeñas

QT + Biológicos – primera línea Estadíos 3B y 4

Sandler A, Gray R, Perry M. et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2006 355: 2542-2550 LemaTeach® Files 2008

Cáncer del pulmón de células no pequeñas

Inhibidor EGFR en 2ª y 3ª línea Estadío 4

Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Erlotinib in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005 353: 123132 LemaTeach® Files 2008

1ª línea

Gástrico

NSCLC

2ª línea

3ª línea

Pemetrexed Docetaxel Erlotinib

Erlotinib

EOX TCF CF Dupleta con platino +/-Bevacizumab

Próstata*

Docetaxel

Cérvix

Cisplatino + Topotecán

Colon

FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOX + Bevacizumab FOLFIRI + Cetuximab

Otro agente Irinotecán u Oxaliplatino

Cetuximab**

Mama

Taxanos +/Antraciclinas +/Biológicos

Gemcitabina Vinorelbina Capecitabina

Otros *Hormonorrefractario ** No utilizado en líneas previas

30

Mejor terapia de soporte vs quimioterapia en enfermedad incurable - Supervivencia mediana en meses 26

25

20

18,9 20

16,5 15

12

11

9,6 10

6 4

4,3

6

4

5

0

Gástrico

NSCLC

Próstata

Cérvix

Colorrectal

Mama LemaTeach® Files 2008

SOBREVIDA A 5 AÑOS Cáncer

I

II

III

IV

Gástrico

50

29

13

3

Cérvix uterino

85

60

30

10

Mama

90

70

60

40

Colon

90

72

50

15

Recto

90

74

35

2

Pulmón - NSCLC

50

30

15

3

Pulmón - SCLC

60

25

25

5

Linfoma Hodgkin

90

80

65

18

Large Cell NHL

90

70

40

20

Ovario

75

50

20

5

Próstata

87

75

62

29

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009

Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos

Carcinoma broncogénico

Pulmón

15

% Mejoría

15

1995-2000

14

1983-85

11,5

Supervivencia a 5 años a través de los años

13

1974-76

12

12,5

13

13,5

14

14,5

15

15,5

16

Carcinoma broncogénico de células no pequeñas • Epidemiología en Colombia – 4002 casos por año – 3565 muertes por año – 10.7% de las muertes por cáncer – El 80% de los carcinomas broncogénicos son de células no pequeñas (Non-Small-Cell Lung Cancer – NSCLC). – La supervivencia a 5 años es de 15%

Masculino Incidencia: 20/100.000 N: 2801

Femenino Incidencia: 10/100.000 N: 1714

Broncogénico Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006

Masculino Mortalidad: 20/100.000 N:2781

Femenino Mortalidad: 10/100.000 N: 1704

Broncogénico Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006

NSCLC • Factores de riesgo (Riesgo relativo RR) – 87% asociados a tabaquismo. • 1 paquete por día incrementa el RR a 20. • El riesgo alto asociado al tabaquismo persiste aún después de cesar el hábito, aunque disminuye dramáticamente después de 5 años de abstinencia. • 10% de los fumadores desarrollan carcinoma broncogénico

– Otros factores de riesgo incluyen: – Exposición a asbesto, radón y materiales radiactivos

Incidencia de cáncer broncogénico vs tiempo de abstención tabáquica

Alquitrán

Oncogenes

TSG

ras

FHIT

myc

RB

telomerasa

p53

her2/neu

p16

EGFR

3pCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

3pFHIT

Hiperplasia

p16 p53

Ca in-situ

ras

Carcinoma Invasor

telomerasa

RB

her2/neu

myc Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

NSCLC • Tamizaje – Ninguna organización internacional recomienda tamizaje para cáncer broncogénico. – En investigación: • Tomografía computada helicoidal en – – – –

Fumadores (> 10 paquetes/año), > 60 años, asintomáticos. Se encontraron 233 nódulos y 27 carcinomas, de los cuales 23 fueron estadío I.

Cáncer del pulmón

Tomado de www.nice.org.uk – traducido por Mauricio Lema Medina – 2006

NSCLC • Sospecha diagnóstica – – – – – – – – –

Tos, Disnea, Hemoptisis, Pneumonía, Derrame pleural, Dolor torácico, Dolor de hombro, Síndrome de Horner, Ronquera.

• Síntomas asociado a metástasis: – Dolor óseo, – compresión medular, etc.

NSCLC • Sindromes paraneoplásicos: – – – – – – – – –

uñas en vidrio de reloj, osteoartropatía hipertrófica, hipercalcemia, SIADH, Sindrome de Cushing, Sindrome carcinoide, Sindrome Eaton-Lambert, degeneración cerebelo-cortical, neuropatía periférica.

•

Tumor – – – – –

Tos Disnea Hemoptisis Pneumonía postobstructiva Dolor torácico – compromiso pleura parietal – Compromiso del ápex • Dolor en hombro • Plexopatía braquial • Sindrome de Horner

• Metástasis a distancia – – – – – –

Cerebro Pleura Hueso Hígado Adrenales Pulmón contralateral

• Compromiso mediastinal – – – – –

Ronquera Sindrome de vena cava superior Elevación del hemidiafragma Disfagia Tamponamiento cardíaco

Presentación Cáncer del Pulmón

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

•

Sindromes paraneoplásicos – – – – –

•

Osteoartropatía pulmonar hipertrófica Hipercalcemia (Escamocelular) Sindrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética Sindrome de Cushing Sistema nervioso • Presentation with symptoms related to a paraneoplastic • Encefalomielitis • Neuropatía sensoria subaguda • Opsoclonus • Mioclonus • Neuropatía sensorial • Encefalopatía límbica • Sindrome de Eaton-Lambert

Sistémicos – – – – – –

Anorexia Pérdida de peso Debilidad Fatiga Hipercoagulabilidad Dermatomiositis

Presentación Cáncer del Pulmón

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

NSCLC •

Diagnóstico – – – –

•

Patología – – – –

•

Biopsia transbronquial, Biopsia guiada por tomografía, Biopsia obtenida por mediastinoscopia, Toracotomía Adenocarcinoma (40%), Carcinoma escamocelular (30%), Carcinoma de célula grande (10-15%), Carcinoide

Patrones de diseminación – – – – –

Hueso, Hígado, Cerebro, Pulmón, Adrenales.

NSCLC Evaluación de la extensión Examen físico Rayos X de tórax CT scan (tórax y abdomen superior) Broncoscopia SGOT, AST, CA PET scan (?) Sospecha de compromiso mediastinal Aspiración transbronscoscopica con aguja Mediastinoscopia Toracoscopia asistida por video

“Mediastino Normal”

Enfermedad Central

Tumor Periférico

Mediastinoscopia y toracotomía

(Mediastinoscopia?) & Toracotomía

Adapted from Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 6th ed. 2001;925-983. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

NSCLC • Maniobras de estadificación Rayos X de tórax, Tomografía computarizada contrastada de tórax (con extensión al hígado y adrenales). Gammagrafía ósea Tomografía contrastada de cráneo. Si se encuentran lesiones sugestivas en las adrenales, se debe proceder a biopsia. Se recomienda mediastinoscopia en pacientes potencialmente quirúrgicos que tienen: Lesiones N1, N2 por imágenes, Tumores ubicados centralmente, Tumores pobremente diferenciados, Tumores T3, Candidatos marginales para cirugía

NSCLC • • • •

•

•

• • •

TNM T1: < 3 cm, T2: 3 cm, T3: invasión a pared torácica (incluyendo tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal de <2 cm distal a la carina pero sin compromiso de la carina; o atelectasia asociada o neumonitis obstructiva de todo el pulmón. T4: Un tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes órganos: el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina; o tumores ganglionares separados en el mismo lóbulo; o tumor con derrame pleural maligno. N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales, los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales o ambos y los ganglios intrapulmonares incluyendo el compromiso por extensión directa del tumor primario, N2: Metástasis al ganglio (o ganglios) linfático mediastínico ipsilateral, subcarinal o ambos. N3: Metástasis al ganglio (o ganglios) mediastínico contralateral, hiliar contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular. M1: Metástasis a distancia

NSCLC • Estadificación (Resumida) – – – – – – –

IA: T1N0M0; IB: T2N0M0, IIA: T0-1N1M0; IIB: T2N1M0, T3N0M0; IIIA: T1-3N2M0, T3N1M0; IIIB: T4N0-3M0, T0-4N3M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Metastásico: Estadío IV, Recaida.

NSCLC Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico – IA: 67%, IB: 57%, IIA: 55%, IIB: 39%, IIIA: 25%, IIIB: 5%, IV: <1%

100 pacientes – nuevos NSCLC Estadío I y II – 20 Cirugía + QT adyuvante Estadío III A – II Avanzado – 30 Quimiorradioterapia Estadío IIIB / IV – 50 ECOG PS >2: 20

BSC

No Escamocelular: 18 Escamocelular: 12

Dupletas Platino + Bev, Pem/Platino Erlotinib

Gemcitabina+Platino Erlotinib; Cetuximab+Cis/Vinorelbina

Tratamiento

NSCLC • Indicaciones de Cirugía – Ausencia de compromiso mediastinal o metastásico por imágenes – mediastinoscopia que identifica enfermedad de una sola estación con compromiso microscópico

• Tipo de Procedimiento • Pneumonectomía o Lobectomía – Disección ganglios linfáticos mediastinales Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Contraindicación de Cirugía (Curativa) en NSCLC • • • • • • • • • • •

Metástasis extratorácicas Sindrome de vena cava superior Parálisis de la cuerda vocal y nervio frénico Derrame pleural maligno Taponamiento cardíaco Tumor < de 2 cm de la carina Metástasis a tumor contralateral Tumor endobronquial bilateral Metástasis en ganglios supraclaviculares Metástasis en ganglios mediastinales contralaterales Compromiso de la arteria pulmonar principal Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

• Contraindicaciones fisiológicas a la cirugía – Paciente que no pueda tolerar una pneumonectomía • • • • • • •

Paciente no ambulatorio Infarto agudo al miocardio < 12 semanas Arritmias mayores no controladas Hipercapnia Hipertensión pulmonar Capacidad vital < 40% de lo predicho FEV1 < 1 L

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Radioterapia en NSCLC • Estadíos I, II, IIIA no quirúrgicos • Como parte de terapia multimodal en estadío IIIB • Control de síntomas presentes o potenciales en estadío IV – Intratorácico – Cerebral y Sistema Nervioso Central – Hueso Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

NSCLC •

Estadíos I y II: – CIRUGÍA Resección (lobectomía o pneumonectomía) en NSCLC estadíos I y II con Adecuada reserva pulmonar (FEV1 > 800 mL, FVC > 2 Litros) y Sin comorbilidades que hagan la cirugía prohibitivamente riesgosa. La mortalidad por lobectomía es 3% La mortalidad por pneumonectomía es 7%.

– QUIMIOTERAPIA POSTOPERATORIA (ADYUVANTE) Varios estudios han demostrado que la quimioterapia incrementa la sobrevida de pacientes con cáncer del pulmón resecado Tegafur oral x2 años en adenocarcinoma, Cisplatino + otro agente, Vinorelbina + Cisplatino o Carboplatino + Paclitaxel). La quimioterapia incrementa la probabilidad de curación en 20%. Radioterapia:

La radioterapia adyuvante ha demostrado incrementar la mortalidad. Se deben seleccionar cuidadosamente los candidatos para radioterapia

NSCLC • Estadíos IIIA y IIIB: – La adición de quimioterapia a la radioterapia (quimiorradiación) incrementa la sobrevida en NSCLC estadío III. La administración simultánea es más eficaz que la secuencial (también es más tóxica). Se recomienda a pacientes con buen desempeño (asintomáticos y sintomáticos pero ambulatorios) con una pérdida de peso menor del 5%. Platino + (vinorelbina o gemcitabina o paclitaxel o docetaxel).

NSCLC • Estadíos IV: – La quimioterapia incrementa la supervivencia mediana (aproximadamente 1 mes) y calidad de vida en pacientes con cáncer del pulmón metastásico con buen desempeño y menos de 5% de pérdida de peso al compararla con la mejor terapia de soporte. – Los agentes recomendados son: • • • • •

Cisplatino + Gemcitabina Cisplatino + Docetaxel Carboplatino + Paclitaxel Cisplatino + Vinorelbina Quimioterapia + Bevacizumab

Rejilla de decisión: NSCLC Avanzado (IIIB húmedo / IV)

PA, 2P-A PCB GCB

Erlotinib

No CNS

CNS PA, 2P-A

No Hemoptisis

Hemoptisis

No escamoso

Escamoso

PG o PVCet

<75 años

>75 años

Vinorelbine

mEGFR

Fumador / wtEGFR

No fumador

BSC

ECOG 2-4

ECOG 0-1

Por: Mauricio Lema Medna 15/02/2009

IIIB/IV Inicio PA: Platino + Pemetrexed; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida por Pemetrexed; PCB: Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC: Mejor terapia de soporte; PG: Platino + Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab; CNS: Sistema Nervioso central; mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado.

NSCLC • Quimioterapia de segunda línea – La quimioterapia de segunda línea en NSCLC ha demostrado ser superior a la mejor terapia de soporte cuando se utiliza • Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas. • Pemetrexed 500 mg/m2 cada 3 semanas Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus Docetaxel in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy. J Clin Oncol 2004 22: 1589-1597.

NSCLC Estadío I, II, IIIA

Estadío IIIA Pancoast

Cirugía

Quimioterapia

Quimioterapia

Cirugía

Quimioterapia

Radioterapia

Radioterapia

Cirugía

Estadío IIIB Estadío IV

Quimioradiación Desempeño > 70%

Quimioterapia

Cisplatino BD(%)

Excreción Renal (%)

Unión al plasma (%)

Depuración *

Vol Distribución (lit/kg)

Vida Media (hr)

-

2.3+/-9

-

6.3+/-1.2

0.28+/-0.07

0.53+/-0.1

* ml / (min*kg)

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

CISPLATINO • Mielosupresión: Leucopenia es leve a moderada. Anemia es común y puede responder a terapia con eritropoyetina. Anemia hemolítica es rara. • Náuseas y vómito: Severos y comunes. Usualmente inicia 1 hora y se extiende por varias horas o días. Se pueden disminuir estos efectos con el uso de medicamentos antieméticos como la dexametasona, ondansetron (granisetron, tropisetron) y lorazepam. • Daño tubular renal: Daño reversible (y ocasionalmente irreversible) al riñón puede ocurrir especialmente si no hay hidratación y diuresis adecuadas. El uso concomitante de medicaciones nefrotóxicas aumenta el daño. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

CISPLATINO •

Ototoxicidad: Pérdida de la audición de tonos altos es frecuente, pero la pérdida de los tonos a frecuencias vocales es rara. Tinitus es raro.

•

Alteraciones electrolíticas: Pueden ser severas e incluyen: hiponatremia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia y pueden ser observadas varios días después del tratamiento.

•

Anafilaxis: Se puede observar después de varias administraciones.

•

Neuropatías periféricas: Ocurren con frecuencia y pueden ser muy incapacitantes. Usualmente ocurren con dosis por encima de 300 mg/m2.

•

Otros efectos: Hiperuricemia y disfunción autonómica.

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Vinorelbina NO tiene el OH

Carbono Nitrógeno

Vincristina

Oxígeno

Interfieren con la fase M (mitosis) del ciclo al interactuar con los microtúbulos. Los alcaloides de la vinca y afines (VINCRISTINA, VINBLASTINA, VINORELBINA) se unen a los dímeros de la tubulina y causan su desestabilización con disolución del microtúbulo.

R3

R1

R2

Grupos R de Vinblastina y Vinorelbina R1 R2 R3

Alcaloides de la Vinca Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Vinorelbina Leucopenia Limitadora de dosis Vesicante Alopecia: 10% Ileus paralítico Náuseas y Vómito : Rara Neuropatía periférica: Rara Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Carcinoma broncogénico de células pequeñas

Carcinoma broncogénico de células pequeñas • Patología – – Carcinoma de células pequeñas (SCLC) • Célula pequeña, redonda y azul. • Tiñe positivo para cromogranina y sinaptofisina (marcadores neuroendocrinos)

• Patrones de diseminación – Masa central con extenso compromiso hiliar y mediastinal. – Metástasis al: • • • • •

Hueso, Hígado, Cerebro, Pulmón, Adrenales.

SCLC •

Estadificación – ESTADÍO LIMITADO: • T1-4 (excluyendo derrame pleural) N0-3M0: • Usualmente se puede cubrir en un campo de radioterapia.

– ESTADÍO EXTENDIDO: • Estadío IV: M1, y estadío III con derrame pleural. • Supervivencia a 5 años • Estadío I: – Supervivencia a largo plazo del 70% (luego de cirugía y quimioterapia).

• Estadío Limitado: – Supervivencia mediana 4 meses sin tratamiento, – Supervivencia mediana 17 meses – Curación en el 5-10%.

• Estadío Extendido: – Supervivencia mediana 2-4 meses sin tratamiento. – Se incrementa a 8-10 meses con terapia actual – Aproximadamente 3% se curan

Tratamiento

SCLC Limitado

Quimioterapia

Extendido

Si respuesta...

RT Tórax Quimioterapia

RT Craneal

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

SCLC •

Estadío I: Cirugía seguida por quimioterapia con EP x 4 ciclos

•

Estadío Limitado: Quimioradioterapia concomitante. Los estudios han demostrado que la terapia combinada con quimioterapia y radioterapia aumenta la sobrevida con estadío limitado. La quimioterapia recomendada es EP x4 (Cisplatino + Etopósido). Radioterapia craneal profiláctica.

•

Estadío Extendido: Se recomienda quimioterapia con EP x4-6 Cisplatino + Etopósido, Carboplatino + Etopósido Irinotecán + Cisplatino Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al: N Engl J Med 346:85–91, 2002.

Etopósido

El ETOPÓSIDO y otras epipodofilotoxinas se unen a la topoisomerasa II y al DNA causando estabilización del complejo evitando la progresión del ciclo celular en G2

Carbono Nitrógeno Oxígeno Cloro Fósforo Azufre Fluor Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Etopósido BD(%)

Excreción Renal (%)

Unión al plasma (%)

Depuración *

Vol Distribución (lit/kg)

Vida Media (hr)

52+/-17

35+/-5

96

0.68+/-0.23

0.36+/-0.15

8.1+/-4.3

* ml / (min*kg)

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Etopósido Leucopenia Limitadora de dosis (nadir 7 –14 días) Náuseas y Vómito: Raros Alopecia: 20-60% Neuropatía periférica: 1-2% Broncoespasmo si se administra demasiado rápido

Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos

Generalidades de quimioterapia sistémica en cáncer del pulmón de células no pequeñas avanzado Era premantenimiento

Temario • Enfermedad avanzada – Primera línea • Quimioterapia citotóxica • Dianas moleculares (“Target”-therapy) – VEGF » Avastin® (Bevacizumab) en primera línea – EGFR » Cetuximab en primera línea » Gefitinib en primera línea

– Segunda línea • Quimioterapia citotóxica • Dianas moleculares (“Target”-therapy) – EGFR

• Temprana vs Retardada

Quimioterapia citotóxica de primera línea en NSCLC

Quimioterapia basada en cisplatino en NSCLC avanzado 100

Supportive care + CT Supportive care

Survival (%)

80 60 40 20 0

0

Meta-análisis que confirma un beneficio en la supervivencia en NSCLC tratado con QT

6 12 18 24 Time from randomisation (months)

Resultados de los estudios con cisplatino (11 estudios)

NSCLC Collaborative Group. BMJ 1995;311:899–909

Probabilidad de supervivencia

Eficacia de los citotóxicos convencionales en NSCLC 1.0 Cisplatin / paclitaxel Cisplatin / gemcitabine Cisplatin / docetaxel Carboplatin / paclitaxel

0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0

5

10

15

20

25

30

Meses ECOG trial 1594 ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Schiller et al. N Engl J Med 346:92, 2002

Schiller, et al. NEJM 2002

Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG) NSCLC Estadíos IIIB (no curables) / IV PS 0-1 n = 1725 R

GC

CP

Cisplatino 75 mg/m2 día 1 Gemcitabina 1250 mg/m2 día 1 y 8 Cada 3 semanas Máximo 6 ciclos

Cisplatino 75 mg/m2 día 1 Pemetrexed 500 mg/m2 día 1 Cada 3 semanas Máximo 6 ciclos

n = 862

n = 863 Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008

Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG) Variable

PC

GC

Supervivencia global (meses)

10.3

10.3

Supervivencia a 1 año (%)

43.5

41.9

Supervivencia a 2 años (%)

18.9

14

Supervivencia libre de progresión (meses)

4.8

5.1

Respuesta objetiva (%)

30

28.2

Eficacia

Seguridad (Toxicidades grado 3 y 4) Neutropenia (%)

15

27

Anemia (%)

6

10

Trombocitopenia (%)

4

13

Neutropenia febril (%)

1

4

Alopecia (%)

12

21

Náuseas y vómito (%)

7

4

Tranfusión glóbulos rojos (%)

16.1

28.9

Transfusión de plaquetas (%)

1.8

4.5

Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008

Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG)

Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008

Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG)

Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008

Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG)

Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008

Excision Repair Complex Daño al DNA (ie, Cisplatino)

ERC se une al DNA

Excisión del daño

Reparación del daño

DNA doble cadena intacto

Supervivencia luego de resección según niveles de ERCC1

Simon et al, Chest 2005: 978-83

ERCC1 y Respuesta a QT (IALT)

Olaussen et al, NEJM 2006: 335: 983-91

MADe-IT NSCLC Estadíos IIIB (no curables) / IV

Expresión RRM1 Alto (No gemcitabina)

Expresión ERCC1 Alto (No platino)

Docetaxel Vinorelbina

Bajo

Docetaxel Carboplatino

Bajo (Gemcitabina)

Expresión ERCC1 Alto

Bajo (Platino)

Gemcitabina Gemcitabina Docetaxel Carboplatino

Estudio Supervivencia mediana (meses) Supervivencia a 6 meses (%) Supervivencia a 12 meses (%) Respuesta objetiva (%)

MADe-IT 13.4 87 62 42

E1594 8 58 33 19

Dianas moleculares definidas (“Target”-therapy) en primera línea

Ligando Anti EGFR

PIP2

Anti VEGF

PIP3 AKT

mTOR inhibitors mTOR

ECM Cytoskeleton

Integrin Inhibitors

FAK

RTK inhibitors anti EGF

Factores de transcripción

Farnesyl-transferase inhibitors

Grb2/mSOS

Protein synthesis

p70S6k

Integrin

RTK inhitors anti PDGF

PI3K PI3K inhibitors

PDK1

RTK inhibitors Anti VEGF

MoAbs

Raf & MEK inhibitors

RAS Raf

GAP

MEK ERK1/2

AP-1(Jun-Fos) Serum Response Factor

Kinasas activadas

c-Src STAT

Cell-Cycle regulation

JAK PKC

PLCPIP2

Ca2+ DAG

Núcleo

MYC CiclinaD Ciclinas/cdks

HDAC inhibitors Steroid hormone receptors

El “Switch” angiogénico

Mutación Tumor Secreción de somática Pequeño Factores - Avascular - proangiogénicos - Angiogénesis -

Crecimiento tumoral acelerado, metástasis

Los inhibidores de la angiogénesis pueden revertir el proceso

Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182-6

VEGF: Factor fundamental en angiogénesis • Factor trófico para células endoteliales • Fundamental para la angiogénesis • También conocido como VEGF-A • Moléculas relacionadas – VEGF-B, C and D

• 45,000Da • 4 Isoformas – VEGF121 – VEGF165* – VEGF189 – VEGF206

Muller YA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:7192–7

La familia de los VEGF

Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

VEGF y la permeabilidad vascular: ‘vascular leak’ Vaso tumoral

Vaso normal

Growth factors (VEGF) Integrins

Maturation factors Fewer support cells

Leaky

No growth factors Tight

Support cells

• Promueve la diseminación tumoral • Incrementa la presión intersticial • Disminuye la penetración de citotóxicos al tumor VEGF = vascular endothelial growth factor

Jain RK. Semin Oncol 2002;29(Suppl.16):3-9 Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653-60

La Angiogénesis hace parte de los procesos de formación, crecimiento tumoral, y metástasis Estadíos premalignos

Tumor Maligno

Tumor avascular

Switch angiogénico

Crecimiento Tumoral Tumor vascularizado

Invasión Vascular

Micrometástasis silenciosas

Metástasis aparentes

“intravasación” de células tumorales

Siembras a distancia

Angiogénesis secundaria

Etapas del desarrollo tumoral en los que participa la angiogénesis

Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Agentes dirigidos contra la vía de la angiogénesis Anticuerpos contra los receptores VEGF

Receptores VEGF solubles (VEGF-TRAP)

Anticuerpos que inhiben VEGF (ie, Bevacizumab)

Permeabilidad

VEGF

Canal catiónico

VEGFR2

P– P–

–P –P

Pequeñas moléculas inhibidoras de receptores de VEGF (TKIs) (e.g. PTK-787)

P– P–

–P –P P– P–

Migración, permeabilidad, síntesis de DNA, supervivencia Ribozymes (Angiozyme)

Angiogenesis

Linfangiogénesis

–P –P

Regresión de los vasos sanguíneos tumorales después de terapia antiangiogénica

Avastin ® (Bevacizumab) Mecanismo de acción EARLY BENEFIT

CONTINUED BENEFIT

Regression Inhibition Normalisation

El Avastin ® tiene efecto antitumoral en 3 formas: – Promueve la regression de la microvasculatura tumoral existente – Normaliza los vasos tumorales que quedan – Inhibe el nuevo crecimiento de vasos o neovascularización

Hemoptisis • • • • •

6 episodios serios Todos con tumores centrales 4 fatales 4 en carcinoma epidermoides Diferente a la epistaxis

Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2184-91

Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC + Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599 NSCLC – No escamocelulares Estadíos IIIB (no curables) / IV PS 0-1 n = 878 R

PC

BPC

Carboplatino AUC 6 Paclitaxel 200 mg/m2 Cada 3 semanas Máximo 6 ciclos n = 444

Carboplatino AUC 6 Paclitaxel 200 mg/m2 (Hasta 6 ciclos) Bevacizumab 15 mg/m2 (Hasta progresión) Cada 3 semanas n = 434

Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550

Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC + Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599 •

• Exclusión Inclusión – Epidermoide – Estadío IIIB con derrame pleural o IV; carcinoma de – Hemoptisis – Metástasis al sistema nervioso central células no pequeñas no – Embarazo o lactancia previamente tratado con – Diátesis hemorrágica o coagulopatía quimioterapia – Anticoagulación terapéutica – PS ECOG 0 o 1 – ASA > 325 mg/d – Excreción de proteinas por – AINES crónicos orina < 500 mg/24 horas – Radioterapia en los últimos 21 días – Función hepática, – Cirugía mayor en los últimos 28 días hematológica y renal – Enfermedad cardiovascular significativa adecuados. – Hipertensión no controlada.

Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550

Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC + Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599

Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550

Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC + Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599

Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550

Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. PaclitaxelCarboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-SmallCell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550

Brazos Pacientes Supervivencia mediana en meses Supervivencia libre de progresión en meses

PC + Bev PC 434 444 12.5 10.2 p=0.007, HR= 0.77 6.5 4.5 p= 0.0001, HR= 0.62

Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC + Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599 Variable

PC

BPC

Neutropenia grado 4 (%)

0.7

4.4

Anemia (%)

0.9

0.9

Trombocitopenia (%)

0.2

1.6

Neutropenia febril (%)

1.8

4

Neutropenia febril grado 5 (%)

0.2

1.2

Hiponatremia (%)

1.1

3.5

Hipertensión grado 3 (%)

0.5

6.8

Hipertensión grado 4 (%)

0.2

0.2

Proteinuria grado 3 (%)

-

2.6

Proteinuria grado 4 (%)

-

0.5

Cefalea (%)

0.3

3

Exantema (%)

0.5

2.3

Sangrado grado 3-4 (%)

0.7

4.4

Sangrado grado 5 (%)

0.2

1.7

Toxicidad

Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550

Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.

AVAiL: Bevacizumab + Cisplatino + Gemcitabina en NSCLC avanzado

Criterios de inclusión NSCLC estadío IV, Estadío IIIB, o recurrente No escamocelular, No terapia previa Desempeño ECOG 0-1, No hemoptisis >= G2 No metástasis cerebrales o vasculares Presión arterial controlada No historia de eventos hemorrágicos, ni trombóticos >= 10 días de inicio de anticoagulación (si aplica) Desenlaces Supervivencia libre de progresión (PFS), Supervivencia global (OS), Respuesta y su duración, toxicidad

Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.

Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.

AVAiL: Bevacizumab + Cisplatino + Gemcitabina en NSCLC avanzado QT+B(15)

QT

QT+B(7.5)

PFS a 6 meses (%)

62

52

57

PFS a 12 meses (%)

14.1

9.7

14.1

PFS mediana (meses)

6.7

6.1

6.5

Supervivencia mediana

13.6

13.1

34

20

Desenlaces

Respuesta (%)

30

HR para progresión con bevacizumab (7.5 mg/kg) vs placebo: 0.75 (95% CI: 0.62-0.91; P = .0026)

Toxicidades grado 3-5

A

B

C

Muerte (%)

4

4

5

Neutropenia

40

32

36

Trombocitopenia

27

23

23

Anemia

10

14

10

Hemorragia pulmonar

1.5

0.6

0.9

Hemorragia pulmonar fatal

1.2

0.3

0.9

Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.

Atacando el EGFR: La familia HER/erbB Ligands:

EGF TGFAmphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin

Heregulins

NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin

Cysteinerich domains

HER1 EGFR erbB1

HER2 erbB2 neu

HER3 erbB3

HER4 erbB4

Tyrosinekinase domains

Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232 Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50

EGFR • 170kDa glicoproteina de transmembrana • Actividad de tirosin-kinasa ligando dependiente • Tres dominios – Extracelular (unión al ligando) – Transmembrana – Intracelular (TK activity) – Ligandos: EGF y TGF• Expresión en células epiteliales y otras • Sobreexpresión o activación constitutiva se asocia a muchos tumores humanos Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:637–43

Actividad anormal del EGFR en tumores Sobreproducción del ligando (autocrine loop)

Sobreexpresión

Mutaciones con No downregulación efectiva Actividad constitutiva

EGFR vII/III

EGFR vI

De Miguel P, et al. Cytokine 1999;11:722–7 Normanno N, et al. Breast Cancer Res Treat 1995;35:293–7 Lal A, et al. Cancer Res 2002;62:3335–9 Yang H, et al. Oncogene 2000;19:1901–14

EGFR activa múltiples vías que culminan en proliferación Extracelular Intracelular

Src

Transactivación

PLCg

GAP Grb2

PKC

Ras PI3K

Akt

Shc

MAPK

Nck

Vav

Grb7

JNK

Crk

Abl

Proliferación, invasión, metástasis, angiogénesis e inhibición de apoptosis Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50; Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129–39 Knowlden JM, et al. Endocrinology 2003;144:1032–44; Chakravarti A, et al. Cancer Res 2002;62:4307–15

EGFR y proliferación Activación del EGFR incrementa el nivel de Ciclina D

Ciclina D es crítica para el Checkpoint G1

EGFR dimer

G0 Cell–cell contact differentiation

Mitogens Growth factors Checkpoint

G1 Gene activation

Cyclin D

Chromosome segregation

M

Cyclin D

S

DNA replication

Promotes G1 S

Nucleus G2

Harari D, et al. Oncogene 2000;19:6102–14 Quon H, et al. Head Neck 2001;23:147–59

EGFR y angiogénesis La activación del EGFR incrementa los niveles de VEGF y de metaloproteinasas (MMP)

EGFR

VEGF VEGF MMPs

Célula tumoral

Endotelio capilar MMPs

Hanahan D, et al. Cell 1996;86:353–64 de Jong JS, et al. J Pathol 1998;184:53–7 Ravindranath N, et al. J Androl 2001;22:432–43 O-charoenrat P, et al. Clin Exp Metastasis 1999;17:631–9

Terapia Anti-EGFR Extracelular Se unen al receptor antagonizando la unión a ligandos (e.g. cetuximab)

Nucleares Inhibe las tranducción (e.g. antisense oligonucleotides, ribozymes)

= inhibición

Intracelular Inhiben la actividad TK (e.g. Tarceva – Erlotinib, gefitinib)

Arteaga C. Semin Oncol 2003;30(3Suppl. 7):3–14

MA: TKIs TKI Inhiben actividad TK

Tarceva (Erlotinib)

Fosforilación P Akt P BCL-2

MAPK

No Señal

BAX M G2

Supervivencia célula tumora

G1 S

Proliferación Célula neoplásica

Apoptosis

G1 arrest

Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48

TKI anti EGFR: Modo de acción antitumoral

Tarceva (Erlotinib), Gefitinib Apoptosis

Proliferación Invasión

Quimiosensibilidad

Metástasis

Adhesión Angiogénesis

= inhibctión

Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48 Pollack VA, et al. J Pharmcol Exp Ther 1999;291:739–48 Data on file, OSI Pharmaceuticals Inc

Estudio

TALENT

Supervivenci a mediana (meses)

Esquema

N

Tasa de respuesta (%)

Cisplatino + Gemcitabina + Placebo

536

29.9

10.3

Cisplatino + Gemcitabina + Erlotinib

533

31.5

10

Carboplatino + Paclitaxel + Placebo

540

19.5

10.5

Carboplatino + Paclitaxel + Erlotinib

539

21.5

10.6

TRIBUTE

Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and GC chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2004;22(suppl 14):619s. Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinibn hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23:5892–5899.

IPASS NSCLC – Asiáticos Estadíos IIIB (no curables) / IV PS 0-1, no y casi no fumadores n = 1217 R

PC Carboplatino Paclitaxel n = 608

Gefitinib n = 609

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008

FLEX NSCLC – Estadíos IIIB (no curables) / IV PS 0-2

R

CV Cisplatino Vinorelbina n=568

CVCet Cisplatino Vinorelbina Cetuximab n=551

Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Proc ASCO, 2008

Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Proc ASCO, 2008

Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Proc ASCO, 2008

Quimioterapia en segunda línea

TAX317: supervivencia global Probabilidad acumulativa

1.0

Docetaxel (n=55)

BSC* (n=49)

Median survival (months)

7.5

4.6

1-year survival (%)

37

21

Supervivencia global

0.8

0.6

Docetaxel

La supervivencia global fue mayor en el grupo que recibió docetaxel que la mejor terapia de apoyo - BSC (p=0.01)

0.4

0.2 BSC* 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Tiempo de supervivencia (meses)

*75mg/m2 control group

Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103

TAX317: toxicidad Docetaxel 75mg/m2 5.5

Docetaxel 100mg/m2 16.3

67.3

85.7

Trombocitopenia

0

2.0

Neutropenia febril

1.8

22.4

Muertes sépticas

0

6.1

AEs (grade 3–4) Anemia Neutropenia

•

Por las 3 muertes por neutropenia febril se modificó el protocolo y el 2 2 brazo de 100mg/m continuó reclutamiento con 75mg/m Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103

TAX317: QoL outcomes • Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) p values versus BSC

Docetaxel (overall) Docetaxel 75mg/m

2

Docetaxel 100mg/m

2

Dolor

Deterioro mediano ‘QoL today’

0.005

–

NS

NS

0.003

<0.01

• Se observó una tendencia a favor del Docetaxel en: fatiga, dolor y LCSS-score • No ganancias significativas en QoL para la dosis 75mg/m NS = not significant

2

Dancey J, et al. Lung Cancer 2004;43:183–94

TAX320: overall survival 1-year survival

1.0

Cumulative probability

0.8

0.6

Docetaxel 100mg/m2

21%

Docetaxel 75mg/m2

32%

Vinorelbine/ ifosfamide

19%

p=0.58* p=0.13* ( 2 test; p=0.025)

0.4

0.2

0 0 *Log-rank test

3

6

9 12 15 Survival time (months)

18

21

Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62

TAX320: overall survival 1.0

Toxicity

Cumulative probability

0.8

0.6

Docetaxel 100mg/m2

+++

Docetaxel 75mg/m2

+

Vinorelbine/ ifosfamide

–

0.4

0.2

0 0

3

6

9 12 15 Survival time (months)

18

21

Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62

Estudio fase III de Pemetrexed (En segunda línea) •

Desenlace primario = superioridad en la supervivencia global en comparación con el docetaxel – Si no se prueba superioridad, se acepta no-inferioridad PS 0–2 (12% PS 2)

Pemetrexed 500mg/m2 i.v. q3 wks (n=283)

Docetaxel 75mg/m2 i.v. q3 wks (n=288)

Dexamethasone 4mg p.o. b.i.d. pre+post chemotherapy

Dexamethasone 8mg p.o. b.i.d. pre+post chemotherapy

Folic acid 350–1,000 g p.o. daily

i.m. = intramuscular

Vitamin B-12 1mg i.m. q9 wks

Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97

JMEI: overall survival Pemetrexed Docetaxel (n=283) (n=288)

Survival distribution function

1.00 Median survival (months) 1-year survival (%)

0.75

8.3

7.9

29.7

29.7

HR=0.99 (95% CI: 0.8–1.2)

0.50 Pemetrexed

0.25

Docetaxel 0 0

2.5

5.0

7.5

10.0 12.5 Months

15.0

17.5

20.0

22.5

Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97

JMEI: Eventos adversos AEs (grado 3–4) Neutropenia Neutropenia febril Trombocitopenia Anemia Neurosensorial Rash Diarrea Nausea

Pemetrexed (n=265)

Docetaxel (n=276)

5.5 1.9 1.9 4.2 0 0.8 0.4 2.6

40.2 12.7 0.4 4.3 1.1 0.7 2.5 1.8 Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97

JMEI: QoL outcomes • Rata de cambio en la carga sintomática promedio del LCSS Pemetrexed (n=227)

Docetaxel (n=247)

Mejoría (%)

21.2

21.5

Empeoramiento (%)

33.0

27.9

Estable (%)

29.5

24.7

Desconocido (%)

16.3

25.9

• No se encontró diferencia significativa entre los grupos (p=0.1447; Mantel-Haenszel 2 test) Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97

Dianas moleculares en segunda línea Antagonismo del EGFR - Tarceva ® - Erlotinib

Estudio Fase III de Tarceva en >2nda línea – BR.21 • Aleatorizado, doble ciego – Pacientes que han recibido 1 o 2 quimioterapias previas y que no son considerados candidatos para quimioterapia – National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group – Desenlace primario= supervivencia global

PS 0–3 25% PS 2 9% PS 3

Tarceva 150mg/day (n=488)

2:1 randomisation

Placebo (n=243)

BR.21: overall survival Survival distribution function

1.00

0.75

0.50

Tarceva (n=488)

Placebo (n=243)

Median survival (months)

6.7

4.7

1-year survival (%)

31

21

HR=0.73, p<0.001*

0.25 Tarceva Placebo 0 0

5

10

15

20

25

30

Months *HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and EGFR status

Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

BR.21: Tiempo para el deterioro de síntomas (meses) Tarceva n

Median (95% CI)

Placebo n

Median (95% CI)

p value*

Tos

298

4.9 (3.8–7.4)

153

3.7 (2.0–4.9)

0.04

Disnea

353

4.7 (3.8–6.2)

179

2.9 (2.0–4.8)

0.04

Dolor

348

2.8 (2.4–3.0)

179

1.9 (1.8–2.8)

0.03

*Log-rank test, adjusted

Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7 Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

BR.21: change in QoL domains (EORTC QLQ-C30) Improved* (%) Variable

Stable (%)

Worse (%)

Tarceva

Placebo

Tarceva

Placebo

Tarceva

Placebo

Global QoL†

35

26

16

28

49

46

Physical function†

31

19

18

24

51

57

Role function

39

32

14

20

47

47

Cognitive function

29

26

23

35

47

39

Emotional function†

39

30

24

36

37

35

Social function

39

37

21

19

39

44

* 10 point change from baseline at any time (clinically significant) 0.01

†

Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7

BR.21: adverse events (%) Tarceva (n=485)

Placebo (n=242)

Any

Grade 3/4

Any

Grade 3/4

Rash

75

9

17

0

Diarrhoea

54

6

18

<1

Nausea

33

3

24

2

Vomiting

23

2

19

2

Stomatitis

17

<1

3

0

Fatigue

52

18

45

20

Ocular (all)

27

1

9

<1

Anorexia

52

9

38

5

Infection

24

4

15

2

Tarceva does not produce haematological toxicity Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Eficacia de las quimioterapias de 2nda línea*

Supervivenica a 1 año (%)

Supervivencia mediana (meses)

Supervivencia mediana en 2nda línea en pacientes con PS 0/1 (meses)

Docetaxel1–3

Pemetrexed3

Tarceva4,5

30–37

30

31

5.7–7.9

8.3

6.7

9.1

9.4

9.4

1Shepherd

F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103 F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62 3Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97 4Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 5OSI and Roche data on file 2Fossella

*Los resultados no son comparables porque son poblaciones diferentes

Opciones de segunda línea Docetaxel

Pemetrexed

Tarceva

+++

+++

+++

Tolerabilidad

–

++

+++

QoL

–

–

+++

Conveniencia

+

++

+++

Costo-efectividad

++

–

+++

?

?

?

Eficacia

Preferencia

La quimioterapia incrementa 10% la supervivencia a 1 año Br Med J 1995;311:899-909

Varias dupletas son esencialmente equivalentes Schiller et al. N Engl J Med 346:92, 2002

Bevacizumab + QT es superior a quimioterapia en primera línea Sandler et al. N Engl J Med 355: 2542, 2006

Docetaxel es superior a la terapia de soporte en 2nda línea Fossella et al. JCO 18:2354-2362, 2000

Pemetrexed es menos tóxico que el docetaxel en 2nda línea Hanna et al. JCO 22: 1589-1597, 2004

Erlotinib es mejor que placebo en 2nda-3ra línea Shepherd et al. NEJM 353:123-132, 2005

Supervivencia mediana (meses) en NSCLC – Primera línea 14 12 10 8 6 4 2 0 BSC

QT 1ra Generación

QT última Generación

QT + Avastin

Supervivencia mediana (meses) Toxicidad en NSCLC – Segunda línea 12 Supervivencia mediana 10

Toxicidad

8 6 4 2 0 BSC

QT 1ra Generación

QT última Generación

Tarceva

Segunda línea temprana vs retardada

Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.

Aleatorización 2:1

NSCLC estadío IIIB/IV, ECOG PS 0/1, No enfermedad progresiva luego de 4 ciclos de quimioterapia basada en platinos (n=663)

Pemetrexed 500 mg/m2/día 1 cada 21 día + BSC (n=441) Hasta progresión

Placebo día 1 cada 21 día + BSC (n=222)

Desenlace: Supervivencia libre de progresión * Vitamina B12, ácido fólico y dexametasona suministrados a todos los pacientes Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.

Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.

Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.

Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.

Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos

Terapia dirigida (Targeted) en Oncología

Temario • • • • • •

VEGF VEGF-Plus EGFR Bcr/abl, c-Kit, PDGF HER2 CD 20

Medicamentos antiangiogénicos

Papel del VEGF en cáncer

VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis Aumento de los niveles de VEGF

Genes implicados en tumorogénesis (p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl)

Factores ambientales (hipoxia, pH)

Factores de crecimiento, Hormonas (EGF, bFGF, PDGF, IGF-1, IL-1 , IL-6, estrogen)

bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.

VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis Unión y activación del VEGFR

VEGF

P P

PLC PKC

PI3-K IP3

Survival

AKT

P P

FAK Paxillin

Proliferation

ANGIOGENESIS

Ras MAPK

Migration

Activación de la célula endotelial

La familia VEGF y sus receptores PIGF

VEGF-A

VEGFR-1 (Flt-1)

VEGF-B

VEGF-C

VEGFR-2 (Flk-1/KDR)

Angiogenesis

Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.

Angiogenesis Linfangiogénesis

VEGF-D

VEGFR-3 (Flt-4)

Linfangiogénesis

Modelos preclínicos de MOAs contra VEGF • Pueden causar regresión de la microvasculatura1,2 • Normalizan la vasculatura madura que sobreviven3-5 • Puede inhibir el re-crecimiento de los vasos y la neovascularización2,3,6

Atacando al VEGF: La historia del Bevacizumab Bevacizumab VEGF

P P

P P

Atacando al VEGF: La historia del Bevacizumab Bevacizumab VEGF

P P

P P

BLOQUEO de la activación del VEGFR

Actividad clínica del Bevacizumab • Carcinoma colorrectal • Carcinoma de células renales • Carcinoma de pulmón – células no pequeñas • Carcinoma de mama • Glioblastoma multiforme

Trampa VEGF (VEGF Trap)

P P

VEGF Trap

P P

VEGF Trap

VEGF Trap VEGF Trap VEGF Fc portion

P P

P P

VEGF Trap VEGF Trap VEGF Fc portion

P P

P P

VEGF Trap VEGF Trap VEGF

P P

P P

BLOQUEO de la activación del VEGFR

Inhibición de Tirosina Kinasa y VEGF VEGF TKI (Inhibidor de la Tirosina Kinasa)

P P

P P

Tyrosine Kinase Inhibition and VEGF VEGF TKI

P P

P P

BLOQUEO de la cascada de Fosforilación

Toxicidad de clase de los AntiVEGF • • • •

Hipertensión Fatiga Coágulos Sangrado (Epistaxis, hemoptisis, tumoral) • Cefalea • Eventos neurológicos

• • • • •

Incremento de los LFT Dolor en el sitio del tumor Proteinuria Hipotiroidismo? Perforación intestinal

Agentes con múltiples dianas – VEGF Plus

Sunitinib (SU11248): TKI contra múltiples receptores • Split Kinase Domain RTKs VEGFR-1 VEGFR-2 FLT4 Fms

PDGFRPDGFRCSF1R KIT FLT3

IC50 ( M)[1] – – – – –

VEGFR2: PDGFR : KIT: FLT3 (WT): EGFR:

4 39 1 8 >10,000

•

Efectivo contra VEGFR, PDGFR, KIT y FLT3 a concentraciones M

•

Antagoniza receptores involucrados en la proliferación celular y angiogénesis

•

No tiene actividad contra otras RKTs (ie, EGFR); evaluado en > 40 otras RTKs y kinasas proteicas Actividad en GIST, renal, mama, etc

•

Chow LQ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:884-896.

Sorafenib (BAY 43-9006): Un inhibidor de la transducción de señales Molécula Raf-1

IC50, M ± SD 6±3

VEGFR-2

90 ± 15

VEGFR-3

20 ± 6

PDGFR-ß

57 ± 20

C-kit

68 ± 21

Flt3

58 ± 20

EGFR

Inactivo a 10,000

Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.

• Inhibe tanto la kinasa Raf y VEGFR • Inhibe la proliferación tumoral y la angiogénesis • Activo en varias neoplasias • Especialmente: Carcinoma de células renales; Carcinoma hepatocelular

Angiogenesis tumoral: Bevacizumab y TKIs con múltiples dianas Factores de crecimiento angiogénicos Pericito

O2 Célula tumoral Célula Endotelial

Célula Endotelial VEGF-B

VEGF-C

VEGF-A VEGF-R1 (Flt-1)

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-R3 (Flt-4)

PROLIFERACION MIGRACION

MIGRACION

Ras

PI3K

Raf

Akt

MEK p38MAPK

Caspase-9

eNOS

ERK

CELL ACTIVATION / SURVIVAL ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS

VEGF-D

LINFANGIOGENESIS

Bevacizumab VEGF-B

VEGF-C

VEGF-A VEGF-R1 (Flt-1)

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-R3 (Flt-4)

PROLIFERATION MIGRATION

MIGRATION

Ras

PI3K

Raf

Akt

MEK p38MAPK

Caspase-9

eNOS

ERK

CELL ACTIVATION / SURVIVAL ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS

VEGF-D

LiNFANGIOGENESIS

Bevacizumab VEGF-B

VEGF-C

VEGF-A VEGF-R1 (Flt-1)

PTK/ZK

VEGF-R2 (KDR)

VEGF-R3 (Flt-4)

Vandetanib Motesanib

Sunitinib PROLIFERATION MIGRATION

MIGRATION

Sorafenib

Ras

PI3K

Raf

Akt

MEK p38MAPK

Caspase-9

eNOS

ERK

CELL ACTIVATION SURVIVAL ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS

VEGF-D

LYMPHANGIOGENESIS

Angiogenesis tumoral: Bevacizumab y TKIs con múltiples dianas PDGF

Pericito

O2 Célula tumoral Célula Endotelial

Pericito PDGF-B PDGF-R

Ras

PI3K

Raf

Akt

MEK p38MAPK

Caspase-9

ERK CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION

eNOS

Pericito PDGF-B PDGF-R

Sorafenib

Vandetanib Sunitinib Motesanib

Ras

PI3K

Raf

Akt

PTK/ZK

MEK p38MAPK

Caspase-9

ERK CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION

eNOS

Angiogenesis tumoral: Bevacizumab y TKIs con múltiples dianas Pericite

O2 Célula tumoral Célula Endotelial Factores paracrinos

SOURCE: Angiogenesis Foundation

Célula Tumoral KIT

RET

Flt-3

Múltiples Factores de Crecimiento

Src

Ras

Rac1

Raf

PI3K

JNK

MEK

Akt

p38MAPK

ERK

CELL PROLIFERATION SURVIVAL

Célula Tumoral KIT

Sorafenib PTK/ZK

RET

Flt-3

Múltiples Factores de Crecimiento

Sunitinib Vandetanib

Motesanib

Src

Ras

Rac1

Raf

PI3K

JNK

MEK

Akt

p38MAPK

ERK

CELL PROLIFERATION SURVIVAL

Angiogénesis tumoral: Células y Vías F. de crecimiento angiogénico PDGF

Pericite

O2 Célula tumoral

Célula Endotelial

Factores Paracrinos

Toxicidad de clase de los AntiVEGF • • • •

Hipertensión Fatiga Coágulos Sangrado (Epistaxis, hemoptisis, tumoral) • Cefalea • Eventos neurológicos

• • • • • • • •

Incremento de los LFT Dolor en el sitio del tumor Proteinuria Hipotiroidismo? Rash cutáneo Mielosupresión Náusea y vómito Diarrea

Reducción de la actividad de tirosina kinasas por TKI con multi-dianas

Kinase Inhibition

Sunitinib (IC50, M)[1,5]

Motesanib (IC50, M)[2]

Sorafenib (IC50, M)[3]

PTK/ZK (IC50, M)[4]

Vandetanib (IC50, M)[5]

Pazopanib (IC50, M)[5,6]

VEGFR-1

2

2

-

77

1600

10

VEGFR-2

4#

3

90

37

40

30

VEGFR-3

17

6

20*

620

110

47

PDGFR

-

84

-

-

PDGFR-

39#

-

57*

580

1100

84

Raf

-

91

6

3600[7]

-

-

c-Kit

1#

8

68

730

> 20,000

74

FLT3

8

-

58

-

EGFR

> 10,000

> 3000

> 10,000

> 10,000

500

-

224 [8]

59

47[9]

-

130[10]

-

RET Assay

-

In vitro biochemical kinase assay, except where indicated as # (cellular assay)

*Murine-based protein used. 1. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337. 2 Herbst et al. Presented at 16th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. Sept 28- Oct 1, 2004. 3 Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 4 Wood JM, et al. Cancer Res. 2000;60:21782189. 5 Chow L and Eckhardt G, J Clin Oncol 2007;25:884-896. 6 Podar K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:19478-19483. 7 Hess-Stumpp H, et al. ChemBioChem 2005;6: 550–557. 8 Kim D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4070-4076. 9 Carlomagno F. et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:326 – 334. 10 Carlomagno F. et al. Cancer Res 2002;62:7284-7290.

Antagonizando el EGFR

EGFR es una proteina transmembrana Dominio Extracelular Dominio Transmembrana

Dominio intracelular

La activación del EGFR activa múltiples procesos

Shc Grb2 PI3-K

Sos-1 Ras

AKT

MEKK-1

Raf MEK

mTOR

MKK-7 ERK JNK

La activación del EGFR activa múltiples procesos

Shc Grb2 PI3-K

Sos-1 Ras

AKT

MEKK-1

Raf MEK

mTOR

MKK-7 ERK JNK

La activación del EGFR activa múltiples procesos Shc Grb2 PI3-K

Sos-1 Ras

AKT

MEKK-1

Raf MEK

mTOR

MKK-7 ERK JNK

Apoptosis Resistance

Proliferation

Angiogenesis

Metastasis

Dimerización del EGFR por ligandos

Dimerización del EGFR por ligandos I

II IV III

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.

Dimerización del EGFR por ligandos I

II

III

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.

IV

Dimerización del EGFR por ligandos I

II

III

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.

IV

Dimerización del EGFR por ligandos I

II

III

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.

IV

Dimerización del EGFR por ligandos I

II

III IV

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.

Dimerización del EGFR por ligandos I

II

III IV

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.

Dimerización del EGFR por ligandos I

II

III (D279 H280)

IV

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.

Dimerización del EGFR por ligandos

Shc Grb2 PI3-K

AKT

Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.

Sos-1 Ras MEKK-1

Raf

Cómo explotar el EGFR en oncología • Pequeñas Moléculas – Erlotinib, gefitinib

• Anticuerpos monoclonales – Cetuximab – Panitumumab

EGFR TKI Extracellular

Intracellular Shc Grb2 PI3-K

Sos-1 Ras

AKT

MEKK-1

Raf MEK

mTOR

MKK-7

MOAs Anti-EGFR Extracelular

Intracelular Shc Grb2 PI3-K

AKT

Sos-1 Ras MEKK-1

Raf MEK

MOAs Anti-EGFR (cont’d) L1

L1 CR1 CR1

EGF L2

EGF L2

EGF, TGF-

Bloqueo a la unión de ligando L1

X

L1

Bloqueo del ligando

CR1

CR1 L2

L2

CR2 CR2

Johns TG, et al. J Biol Chem. 2004;279:30375-30384.

Hybridoma Technology: Evolution Mouse

Chimeric

Humanized

Fully Human

100% mouse protein

34% mouse protein

10% mouse protein

100% human protein

ADCC Célula tumoral

Anticuerpo

Killer cell, NK, macrófage, neutrófilo

Anti EGFR en cáncer • Pequeñas Moléculas (TKI) – Erlotinib • Carcinoma de células no pequeñas (NSCLC) en 2nda y 3ra línea • Carcinoma de páncreas (Junto con Gemcitabina) en 1ra línea

– Cetuximab • Carcinoma de colon y recto metastásico (en varias líneas)ç • Carcinoma de cabeza y cuello

Cuál diana?

Shc Grb2 PI3-K

Sos-1 Ras

AKT

MEKK-1

Raf MEK

mTOR

MKK-7 ERK JNK

Apoptosis

Proliferation

Angiogenesis

Metastasis

Cuál diana?

Shc Grb2 PI3-K

Sos-1 Ras

AKT

MEKK-1

Raf MEK

mTOR

MKK-7 ERK JNK

Sos-1 PI3-K Grb2

Ras

Shc

MEK

Raf MEKK-1

JNK MKK-7 ERK AKT

Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.

Dónde está la diana? Sos-1 PI3-K Grb2

Ras

Shc

MEK

Raf MEKK-1

JNK MKK-7 ERK AKT

Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.

EGF

Perspectiva del Ingeniero EGFR

EGFR

Biología molecular K-ras

Membrana Farnesil (o GeranilGeranil)

ras GTP

Activa

raf

Membrana Farnesil (o GeranilGeranil)

ras GTP

Activa

raf Activa

Proliferación

Señales Membrana

GED ras GDP

ras

Inactiva

GTP

Activa

Membrana

ras GDP

Inactiva

ras GADs

GTP

Activa

Señales

Membrana

GED ras GDP

Inactiva

GADs

ras GTP

Activa

Membrana Farnesil (o GeranilGeranil)

ras Activa

Mutación Activación Constitutiva (Ganancia de Función)

GTP

Membrana Farnesil (o GeranilGeranil)

ras

Cáncer de páncreas Cáncer de colon

GTP

Activa

raf Mutación Activación Constitutiva (Ganancia de Función)

30% de los cánceres

Activa

Proliferación

Inhibidores de la farnesil transferasa o geranilgeranil trasferasa

Inhibidores de las señales de crecimiento

Farnesil (o GeranilGeranil)

Dianas moleculares

ras GTP

Activa

raf

Inhibidores de la raf y cascada

Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos

Terapia del NSCLC metastásico en la era del mantenimiento

NSCLC: proven benefit of first-line Avastin in two positive phase III trials E45991 Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC (n=878)

CP x 6 (n=444)

PD

Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434)

Avastin

PD

2

Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351)

Avastin

PD

1

Placebo (15mg/kg) + CG x 6 (n=347) Placebo (7.5mg/kg) + CG x 6

Primary endpoint: OS

AVAiL2 Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC (n=1,043)

Primary endpoint: PFS

CP = carboplatin/paclitaxel CG = cisplatin/gemcitabine

R A N D O M I S E

1 2

Avastin (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345)

PD

Avastin

PD

1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009

Consistent efficacy of Avastin-based therapy: robust increase in overall response rates Overall response rate (%)

40

35

30 p<0.001

20 10 0

CP (n=392)

Overall response rate (%)

E45991

15

40

Avastin 15mg/kg + CP (n=381) 38

35

30

p=0.0023

p<0.0001

AVAiL2

21 20 10 0 Placebo + CG (n=324)

Avastin 15mg/kg + CG (n=332)

Avastin 7.5mg/kg + CG (n=323)

1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009

Consistent efficacy of Avastin-based therapy: significant PFS benefit AVAiL2

Probability of PFS

E45991 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

Avastin 15mg/kg + CP CP

0

Median PFS

6

12 18 PFS (months)

24

30

Avastin 7.5mg/kg + CG Avastin 15mg/kg + CG Placebo + CG

0

6

12 18 PFS (months)

24

30

Avastin 15mg/kg

Avastin 7.5mg/kg

Avastin 15mg/kg

6.2 months HR=0.66 p<0.001

6.7 months HR=0.75 p=0.003

6.5 months HR=0.82 p=0.03

1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009

Avastin-based therapy extends survival beyond historical benchmark of 1 year E4599 overall patient population

1.0 0.9 Probability of OS

0.8

CP (n=444)

0.7 0.6 0.5

HR (95% CI)

0.79 (0.67–0.92)

p value

0.003

Median OS (months)

0.4

Avastin 15mg/kg + CP (n=434)

10.3

12.3

0.3 0.2 0.1

10.3

0 0

6

12.3 12 18 24 30 Duration of survival (months)

36

42

Sandler, et al. NEJM 2006

E4599: unprecedented OS benefit in Avastintreated patients with adenocarcinoma histology • Avastin-based therapy extends OS to 14.2 months

Probability of OS

1.0 0.9

– increase of 3.9 months vs CP – 31% reduction in the risk of death

0.8 0.7

CP (n=302)

0.6 0.5

HR (95% CI) Median OS (months)

0.4 0.3 0.2 0.1 0

6

Note: preplanned subgroup analysis in E4599

0.69 (0.67–0.92) 10.3

14.2

14.2

10.3

0

Avastin 15mg/kg + CP (n=300)

12

18 24 30 36 Duration of survival (months)

42

48

Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)

E4599: Avastin-based therapy prolonged OS across patient subgroups Avastin 15mg/kg

Group

Weight loss <5% Weight loss 5% No prior RT Prior RT Stage IIIB Stage IV Recurrent Measurable Non-measurable Male Female Age <65 Age 65 Caucasian Black Other race PS 0 PS 1 0–2 sites >2 sites Pleura Liver Bone Adrenal Overall

0

0.5

1.0

1.5

HR

(95% CI)

0.77 0.85 0.80 0.60 0.67 0.87 0.66 0.81 0.55 0.70 0.98 0.71 0.89 0.83 0.46 1.92 0.75 0.83 0.74 0.85 0.86 0.68 0.81 0.97 0.79

(0.64–0.92) (0.63–1.14) (0.68–0.95) (0.35–1.05) (0.40–1.10) (0.73–1.04) (0.38–1.14) (0.69–0.96) (0.29–1.04) (0.57–0.87) (0.77–1.25) (0.58–0.88) (0.70–1.14) (0.70–0.98) (0.21–1.03) (0.37–9.97) (0.57–0.98) (0.68–1.01) (0.58–0.94) (0.69–1.05) (0.63–1.18) (0.49–0.96) (0.62–1.07) (0.65–1.46) (0.67–0.92)

2.0 Sandler, et al. NEJM 2006

AVAiL: Avastin-based therapy prolonged PFS across patient subgroups Category Age (years) <65 65 Histology Adenocarcinoma Large-cell carcinoma Sex Female Male Disease stage IIIB IV ECOG PS 0 1 Race Asian Caucasian Smoking status Current smoker Never smoker Former smoker Body weight loss 5% >5%

Avastin 7.5mg/kg

Similar findings in the Avastin 15mg/kg arm

0

1

2

3

Reck, et al. JCO 2009

SAiL and ARIES: Avastin safety and efficacy confirmed in real-life clinical practice (>4,000 patients) SAiL (Safety of Avastin in Lung)

First-line, advanced non-squamous NSCLC (n=2,252)

Avastin (7.5mg/kg or 15mg/kg) every 3 weeks + standard of care chemotherapy (up to 6 cycles)

Avastin to progression

PD

ARIES (Avastin Registry: Investigation of Effectiveness and Safety)

First-line, advanced non-squamous NSCLC (n 2,000)

Avastin + chemotherapy

Avastin to progression

PD

SAiL and ARIES: PFS/TTP consistent across chemotherapy regimens* SAiL: efficacy by chemotherapy regimen Median PFS/TTP (months)

10 6.7

7.8

7.6

7.8

7.8

7.2

TTP PFS 5

0

Avastin + Avastin + Avastin + Avastin + Overall Overall carboplatin cisplatin non-platinum singleARIES SAiL doublets doublets agent CT population population doublets

*Preliminary results

Fischbach, et al. WCLC 2009; Laskin, et al. WCLC 2009

SAiL: OS consistent across chemotherapy regimens SAiL: efficacy by chemotherapy regimen

Median OS (months)

20 15.3*

14.6

15.3

8.7

14.7

n=2,166

n=1,067

n=815

n=13

n=42

Overall SAiL population

Avastin + carboplatin doublets

Avastin + cisplatin doublets

Avastin + non-platinum doublets

Avastin + singleagent CT

15

10

5

0

*Preliminary results (Wednesday 23/09: final data, poster 9.168)

Laskin, et al. WCLC 2009

SAiL: high disease control rate (DCR) with first-line Avastin-based therapy in real-life clinical practice

Response rate* (%)

100

88.7%

48.0%

50

37.9%

2.8% 0 CR

PR

SD

*Percentage is based on the number of patients with tumour assessment (n=1,956 [90.3%]) CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease

DCR

Laskin, et al. WCLC 2009

E4599: efficacy outcomes in elderly patients (chemotherapy versus Avastin-based therapy)

Patients 70 years

CP (n=113)

Response rate (%)

17

Avastin 15mg/kg + CP (n=111) p value 29

0.067

Patients 70 years

HR

p value

HR for PFS (Avastin + CP versus CP)

0.76

0.063

HR for OS (Avastin + CP versus CP)

0.87

0.4

Ramalingam, et al. JCO 2008

AVAiL: Avastin-based therapy offers clinical benefit to both elderly and non-elderly patients Patients <65 years

Patients 65 years

Avastin 7.5mg/kg + CG (n=256)

Avastin 15mg/kg + CG (n=248)

Avastin 7.5mg/kg + CG (n=89)

Avastin 15mg/kg + CG (n=103)

0.76

0.85

0.71

0.84

95% CI

0.63–0.91

0.71–1.03

0.52–0.95

0.63–1.12

p value

0.004

0.09

0.023

0.25

HR for PFS

Leighl, et al. ASCO 2009

SAiL: Avastin-based therapy offers clinical benefit to both elderly and non-elderly patients* Patients 65 years (n=1,557)

Patients >65 years (n=609)

15.2

15.3

7.6

8.3

Survival Median OS (months) Progression Median TTP (months)

*Preliminary results: data by chemotherapy regimen undergoing analysis

Griesinger, et al. WCLC 2009

MO19390 (SAiL): safety and efficacy of first-line bevacizumab plus chemotherapy in elderly patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer Frank Griesinger Pius Hospital, Oldenburg, Germany

Elderly patients with NSCLC • 65% of lung cancer patients are 65 years old and 50% are 70 years old • Elderly patients with a good PS can receive platinumdoublets • Elderly patients are often excluded from clinical trials, based on perceptions that they – do not wish for and/or cannot tolerate active systemic therapy – have less aggressive cancers – have different wishes with respect to prolongation of life PS = performance status

Trial design SAiL (Safety of Avastin in Lung) Locally advanced, metastatic or recurrent non-squamous NSCLC (n=2,166)

Bevacizumab (7.5mg/kg or 15mg/kg) every 3 weeks + chemotherapy*

Bevacizumab maintenance therapy

PD

*Platinum-based chemotherapy or standard-of-care, first-line, NSCLC chemotherapy regimen. This may include non-platinum doublets or single-agent chemotherapy if appropriate

• Primary endpoint – safety: incidence of serious AEs related to bevacizumab and AEs of special interest • Secondary endpoints – overall survival (OS) – time to progression (TTP) – safety of bevacizumab in patients who develop CNS metastases during and for 6 months following the treatment period CNS = central nervous system; AE = adverse event; PD = progressive disease

Elderly patients in SAiL • SAiL examined the safety of bevacizumab in patient groups previously underrepresented in clinical trials, such as the elderly • We conducted a subgroup analysis for safety and efficacy of bevacizumab in this population

Baseline patient characteristics for elderly versus non-elderly patients Patients 65 years N=1,557

Patients >65 years N=609

Safety population N=2,166

Mean age (years)

54.2

70.7

58.8

Male

59.2

62.9

60.2

39.5/54.6/5.9

32.0/61.1/6.9

37.4/56.4/6.2

29.1/44.0/26.9

32.0/51.2/16.8

29.9/46.0/24.0

80.8

80.0

80.6

Metastatic site Bone/lung/liver/brain/other

38.6/56.0/15.4/0.1/42.0

35.5/58.9/12.9/0.0/39.0

37.8/56.8/14.7/0.1/41.1

Adeno/bronchoalveolar/ large cell/mixed cell type (>50% non-squamous)/other

86.6/2.2/6.5/0.5/4.1

83.6/2.7/8.5/1.2/4.1

85.8/2.3/7.1/0.7/4.1

25.6

48.6

32.1

3.7

5.9

4.3

27.3

24.0

26.4

2.8

1.3

2.4

Parameter (%)

ECOG PS 0/1/2 Smoking status Never/former/current Metastatic disease

Receiving baseline Cardiovascular medication Anticoagulants Centrally located tumour Tumour cavitated

Treatment duration for elderly versus non-elderly patients Mean number of cycles with bevacizumab Number of cycles with bevacizumab (% of patients) 1 2–3 4–5 6–7 8

Patients 65 years N=1,557

Patients >65 years N=609

Safety population N=2,166

8.5

7.5

8.2

7.6 15.6 12.4 13.9 50.5

11.2 19.2 16.3 13.3 40.1

8.6 16.6 13.5 13.7 47.6

Safety (all AEs of special interest) elderly versus non-elderly patients

AEs (%) Patients with at least one event Bleeding CNS bleeding Hypertension Proteinuria Thromboembolism Congestive heart failure Gastrointestinal perforation

Patients 65 years N=1,557

Patients >65 years N=609

Safety population N=2,166

65.1 18.0 0.3 26.3 23.4 11.9 4.4 1.3

64.5 15.6 0.3 27.9 26.1 12.0 5.6 1.1

65.0 17.3 0.3 26.8 24.2 11.9 4.8 1.2

Safety (AEs of special interest – grade 3 and grade 5) elderly versus non-elderly patients Patients 65 years N=1,557 AE (%)

Patients >65 years N=609

Safety population N=2,166

Grade 3

Grade 5

Grade 3

Grade 5

Grade 3

Grade 5

Bleeding Epistaxis Haemoptysis Pulmonary haemorrhage CNS bleeding Other bleeding

0.4 0.4 0.3 0.1 0.3

0.1 0.3 0.1 0 0.1

1.5 0.5 0.2 0.3 1.0

0 0.2 0 0.2 0.2

0.7 0.4 0.2 0.2 0.5

0.1 0.2 0.1 0.1 0.1

Proteinuria

0.1

NR

0

NR

0.1

NR

Thromboembolism

4.6

0.8

5.1

0.7

4.8

0.7

Congestive heart failure

1.2

0.4

0.7

0.3

1.1

0.4

Gastrointestinal perforation

0.8

NR

1.0

NR

0.9

NR

Hypertension

0.5

0.1

0.2

0

0.4

0.1

NR = not reported

Efficacy: elderly versus nonelderly patients Patients 65 years N=1,557

Patients >65 years N=609

15.2 (14.2–16.5)

15.3 (12.9–18.8)

Patients with an event (%)

38.60

40.07

Censored patients (%)

61.40

59.93

7.6 (7.3–8.0)

8.3 (7.5–8.7)

Progressive disease (%)

61.01

51.48

Censored patients (%)

38.99

48.52

Survival Median OS (lower–upper limit), months

Progression Median TTP (lower–upper limit), months

Conclusions • Extent of exposure to bevacizumab and the incidence of serious AEs were similar for patients >65 and 65 years old as well as for the overall population • Risk of experiencing AEs associated with anti-VEGF therapy did not appear to be increased for patients >65 years compared with patients 65 years old • Incidence of grade 3 hypertension was similar in patients >65 years versus the overall population • Median overall survival was similar for patients >65 and 65 years old; 15.3 and 15.2 months, respectively • Median time to progression was similar for patients >65 and 65 years old; 8.3 and 7.6 months, respectively

Efficacy of first-line regimens in NSCLC

Avastin-based therapy: superior PFS/TTP compared with other first-line regimens in non-squamous NSCLC Consistent PFS/TTP in Avastin-treated patients

Median PFS or TTP (months)

10

Avastin + standard chemotherapy

Avastin Avastin Avastin 7.5mg/kg + Avastin + 15mg/kg + 15mg/kg + cisplatin/ standard cisplatin/ chemotherapy carboplatin/ gemcitabine gemcitabine Cetuximab + paclitaxel Cisplatin/ cisplatin/ 6.7 6.7 pemetrexed vinorelbine 6.5 6.2

5

0

5.3

TTP 7.8

4.8

HR=0.95

HR=0.94

HR=0.66

HR=0.82

HR=0.75

JMDB1

FLEX2

E45993

AVAiL4

AVAiL4

(15mg/kg)

(7.5mg/kg)

(note: includes squamous histology)

ARIES5

SAiL6

1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009; 2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Fischbach, et al. WCLC 2009; 6. Crinò, et al. ASCO 2009

Avastin-based therapy: superior OS compared with other first-line regimens in non-squamous NSCLC Avastin +

Avastin Avastin Consistent OS in Avastin-treated patients standard

Median OS (months)

15

10

5

0

Cisplatin/ pemetrexed

Cetuximab + cisplatin/ vinorelbine

11.0

11.3

HR=0.84

HR=0.87

JMDB1

FLEX2

Avastin 15mg/kg + carboplatin/ paclitaxel

(note: includes squamous histology)

*Preliminary results

15mg/kg + cisplatin/ gemcitabine

7.5mg/kg + chemotherapy cisplatin/ 15.3* gemcitabine

13.4

13.6

HR=0.79

HR=1.03

HR=0.93

E45993

AVAiL4

AVAiL4

(15mg/kg)

(7.5mg/kg)

12.3

SAiL5

1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009 2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Manegold, et al. ESMO 2008; 5. Crinò, et al. ASCO 2009

Avastin: only first-line regimen to extend survival beyond 14 months in patients with adenocarcinoma histology Cisplatin + pemetrexed (JMDB)1 HR=0.84

Cis/vin + cetuximab (FLEX)2 HR=0.82

Avastinbased therapy (E4599)3 HR=0.69

Median OS (months)

15

14,2 12,6 10,9

12.0 10,3

10,3

Cis/ Cis/vin + vin cetuximab

CP

10

5 Cis/ gem

Cis/ pem

Avastin + CP

1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)

New treatment combinations

Avastin can be successfully combined with different platinum doublets, including pemetrexed Phase II trial (Patel et al.) Untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=43)

Avastin 15mg/kg Pemetrexed 500mg/m2 Carboplatin AUC 6 q3w x 6

Avastin 15mg/kg q3w Pemetrexed 500mg/m2

PD

Avastin 15mg/kg q3w

PD

Phase II trial (Waples et al.) Untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=69)

Avastin 15mg/kg Pemetrexed 500mg/m2 Oxaliplatin 120mg/m2 q3w x 6

Patel, et al. JCO 2009; Waples, et al. ASCO 2008

Phase II trial (Patel et al.)

Phase II trial (Waples et al.)

Avastin Pemetrexed Carboplatin

Avastin Pemetrexed Oxaliplatin

20 14.1*

15 10

7.8

5 0 Median PFS

*94% of patients had adenocarcinoma histology

Median OS

Median OS or PFS (months)

Median OS or PFS (months)

First-line Avastin in combination with pemetrexed delivers promising outcomes

20 16.7 15 10

7.8

5 0 Median PFS

Median OS

Patel, et al. JCO 2009; Waples, et al. ASCO 2008

Ongoing phase III trials of Avastin with pemetrexed in advanced non-squamous NSCLC •

AVAPERL1 – first-line Avastin in combination with cisplatin and pemetrexed

•

PointBreak – first-line Avastin in combination with carboplatin and pemetrexed or paclitaxel

PointBreak trial

design1

Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC

Avastin 15mg/kg + carboplatin/pemetrexed q3w (n=450)

Avastin 15mg/kg + pemetrexed q3w

PD

Avastin 15mg/kg + carboplatin/paclitaxel q3w (n=450)

Avastin 15mg/kg q3w

PD

4 cycles induction therapy

Maintenance therapy

1. Patel, et al. Clin Lung Cancer 2009

Conclusions • First-line Avastin-based therapy provides survival benefit across patient subgroups and is a standard of care in non-squamous NSCLC – consistent PFS benefit across phase III, IV and registry trials – unprecedented OS of >14 months in patients with adenocarcinoma histology – SAiL further supports the remarkable OS of Avastin-based therapy in the overall population – combining pemetrexed/platinum with Avastin first-line delivers favourable outcomes

Maintenance therapy in NSCLC A new treatment approach

For non-US physicians only

Lung cancer: a global killer

Most common cancer worldwide 1.35 million new cases per year Leading cause of cancer death 1.18 million deaths per year

• 85% of cases are non-small-cell lung cancer (NSCLC) Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108

NSCLC is a rapidly progressing disease Stage at diagnosis Poor prognosis1 30% Stage I–IIIA

70% Stage IIIB/IV (Advanced)

1-year survival rate ~33% 2-year survival rate ~11%

Goals of therapy • Delay disease progression • Increase overall survival • Delay worsening of symptoms • Maintain or improve QoL

1Schiller

J, et al. N Engl J Med 2002;346:92–98

Limitations of the historical approach to treatment of advanced NSCLC

Historical approach to NSCLC treatment First-line treatment Platinum doublet chemotherapy (4–6 cycles)

Diagnosis

CR/PR/SD

Second and further lines of treatment

‘Watch and wait’

PD

PD

•

As a result of cumulative toxicity, patients receive a limited number of cycles of chemotherapy

•

According to ASCO guidelines1, those with stable disease or better will be observed, with regular follow up to check for disease progression – ‘watch and wait’ approach 1Pfister

DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330–53

Patients may not be eligible for further therapy upon progression after first-line chemotherapy Socinski et al. 20021 Belani et al. 20032 Brodowicz et al. 20063 von Plessen et al. 20064 Barata et al. 20075 Park et al. 20076 Ciuleanu et al. 20087 Pirker et al. 20088 Scagliotti et al. 20089 Fidias et al. 200910 0

25

50

75

100

Patients receiving 2nd-line therapy (%)

In recent studies, approximately 50% of patients did not receive second-line therapy 1J

Clin Oncol 2002;20:1335–43; 2J Clin Oncol 2003;21:2933–39; 3Lung Cancer 2006;52:155–63; 4Br J Cancer 2006;95:966–73; 5J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6J Clin Oncol 2007;25:5233–39; 7J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9J Clin Oncol 2008;26:3543–51; 10J Clin Oncol 2009;27:591–98

Limitations of the historical ‘watch and wait’ approach 100 pts

~75 pts

treated with 1stline platinum doublet chemo

obtain clinical benefit (CR/PR/SD)

“The treatment paradigm that successfully delivers multiple lines of effective therapy… will be the paradigm that is most likely to improve survival.” Stinchcombe and Socinski, 2009

‘Watch and wait’ (2–3 mos)

~38 pts receive 2nd-line therapy

Many patients receive no further therapy due to rapid deterioration in symptoms and performance status Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50

Maintenance therapy: a new approach to treating NSCLC

Maintenance therapy: a new treatment approach in advanced NSCLC Historical approach First-line treatment Platinum doublet chemotherapy (4–6 cycles)

Diagnosis

Second and further lines of treatment

‘Watch and wait’

CR/PR/SD

PD

PD

Increased time to PD

New approach

Maintenance therapy

Diagnosis

CR/PR/SD

PD

PD

Key objectives of maintenance therapy Delay disease progression Prevent symptom deterioration Maintain performance status to allow further therapy Increase overall survival

Desired characteristics of a maintenance therapy Effective

Delays disease progression

Well tolerated

No life-threatening AEs Allows patient to recover from previous chemotherapy No AEs that negatively impact QoL

Positive risk : benefit ratio

No negative impact on QoL Allows patients to live their lives as normally as possible

Current evidence for maintenance therapy in NSCLC

Maintenance therapy with cytotoxic agents • Prolonged platinum doublet chemotherapy • Continuation of non-platinum agent used in doublet chemotherapy – e.g. paclitaxel, gemcitabine • Introduction of a new cytotoxic agent – e.g. docetaxel, pemetrexed Limited benefits outweighed by toxicity disadvantages

Stinchcombe, TE et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50

Avastin until progression: phase III trials E45991 Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878)

CP x 6 (n=444)

Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434)

PD

Avastin PD

AVAiL2 Placebo + CG x 6 (n=347) Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=1,043)

CP = carboplatin/paclitaxel CG = cisplatin/gemcitabine

PD

Avastin (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345)

Avastin

Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351)

Avastin

1Sandler

PD

PD

A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50 2Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27:1227–34

Avastin until progression: proven efficacy in two phase III trials E45991 Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878)

Avastin until progression increases PFS and OS (primary endpoint)

AVAiL2

Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=1,043)

Avastin until progression increases PFS (primary endpoint) 1Sandler

A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50 2Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27:1227–34

E4599: OS benefit in adenocarcinoma histology • Avastin-based therapy (n=602) – extends OS to 14.2 months – 31% reduction in the risk of death (HR=0.69)

1.0

0.75

Avastin + CP (n=300)

Probability of OS

CP (n=302) 0.50

0.25 10.3

0 0

6

14.2 12

18

24

30

36

42

48

Time (months) Pre-planned subgroup analysis (E4599)

Sandler A, et al. J Thoracic Oncol 2008;3(suppl. 4):S283 Abs. 133

Tarceva: an established treatment option for relapsed advanced NSCLC

Pivotal phase III BR.21 study of Tarceva as second/third-line therapy

Phase III trial Advanced stage IIIB/IV NSCLC n=731

R A N D O M I S E

2

Tarceva 150mg daily (n=488)

1

Placebo (n=243)

Primary endpoint = OS Secondary endpoints = PFS, response rate and duration of response, safety, QoL Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Tarceva is an established second-line treatment with significant survival benefits Overall survival

Progression-free survival

27% reduction in risk of death with Tarceva 1.0

1.0

Tarceva (n=488) Placebo (n=243)

0.75 0.50 0.25 0 0

5

10

15

20

25

Survival time (months) *HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and EGFR status

Tarceva (n=488) Placebo (n=243)

0.75

HR = 0.73 (0.60–0.87) p=0.001*

Probability of PFS

Probability of OS

39% reduction in risk of PD or death with Tarceva

30

HR = 0.61 (0.51–0.74) p<0.001*

0.50 0.25 0 0

5

10

15

20

25

30

Survival time (months) Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–3 Tarceva EU SmPC

Efficacy confirmed in large phase IV study (TRUST): OS 1.00

Median survival (months)* Tarceva Placebo

0.75

6.7

TRUST2

7.9

4.7

Tarceva (TRUST), n=6,580

0.50 Probability of OS

BR.211

Tarceva (BR.21), n=488 Placebo (BR.21), n=243 0.25

0 0

10

20 30 Survival time (months)

*Results can not be directly compared because of different study designs and populations

40

50 1Shepherd

FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2F. Hoffmann-La Roche, data on file

Rash and diarrhoea are the most common Tarceva-related AEs BR.21 study (n=438) Rash, % All grades

75

Grade 3/4

9

Diarrhoea, % All grades

54

Grade 3/4

7

Tarceva is not associated with the haematological toxicities that are often seen with cytotoxic chemotherapy Tarceva EU SmPC

Rationale for investigating Tarceva as a maintenance therapy

TALENT study of concurrent first-line Tarceva and chemotherapy

Chemonaïve advanced NSCLC

6 cycles platinum doublet chemotherapy* + concurrent Tarceva 150mg/day

Tarceva 150mg/day

PD

6 cycles platinum doublet chemotherapy* + concurrent placebo

Placebo

PD

R

Concurrent combination phase

*cisplatin/gemcitabine

Maintenance phase

TALENT: longer duration of response with Tarceva in maintenance phase 1.0 Tarceva + chemotherapy Placebo + chemotherapy

0.8 Maintenance phase

Concurrent combination phase

0.6

Probability

0.4

Log-rank p=0.0453

0.2

0 0

10 Time (weeks)

20

30

40

50

60

Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2007;25:1545–52

Studies of Tarceva as a maintenance therapy

Phase III ATLAS study of maintenance Tarceva added to Avastin until progression

Chemonaïve advanced non-squamous NSCLC n=1,160

Avastin 15mg/kg + Tarceva 150mg/day Avastin 15mg/kg plus chemotherapy*

Non-PD n=768

PD

1:1 Avastin 15mg/kg + placebo

PD

Primary endpoint:

Stratification factors:

PFS in all patients

Gender (male vs female) Smoking history (never vs former/current) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (carbo/pac vs carbo/gem vs carbo/doc vs cis/gem vs other)

*carboplatin/paclitaxel; carboplatin/docetaxel; carboplatin/gemcitabine; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/vinorelbine; cisplatin/docetaxel

Phase III SATURN study of maintenance Tarceva in advanced NSCLC Tarceva 150mg/day Chemonaïve advanced NSCLC n=1,949

4 cycles of platinum doublet chemotherapy*

Non-PD n=889

PD

1:1

Placebo

PD

Mandatory tumour sampling

Stratification factors:

Primary endpoints:

EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate)

PFS in all patients

Stage (IIIB vs IV)

PFS in EGFR IHC+

ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) Smoking history (current vs former vs never) Region *cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel; cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel; carboplatin/paclitaxel

Summary •

Advanced NSCLC is a rapidly progressing disease, with only a short window of opportunity for therapeutic intervention

•

First-line platinum doublet chemotherapy is stopped after 4–6 cycles because of cumulative toxicity and limited incremental benefit

•

Up to 50% of patients receive no further therapy due to rapid worsening of symptoms and performance status

•

Maintenance therapy offers the possibility of continued active treatment to delay disease progression and symptom deterioration – Avastin provides significant survival benefits when administered until disease progression

•

Two major phase III studies (ATLAS and SATURN) evaluated Tarceva as maintenance therapy, either with or without Avastin

Overall survival analyses from the SATURN phase III placebo-controlled study of erlotinib as first-line maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) Federico Cappuzzo,1 Bruno Coudert,2 Rafal Wierzbicki,3 Keunchil Park,4 Frank Custers,5 Guillermo Alonso Curbera,6 Giuseppe Giaccone,7 Wolfgang Hilbe,8 Gaëlle Klingelschmitt,9 Tudor Ciuleanu,10 on behalf of the SATURN investigators 1Istituto

Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano, Italy; 2Centre George-François Leclerc, Dijon, France; 3RS McLaughlin Durham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario, Canada; 4Samsung Medical Centre, Seoul, Korea; 5Atrium Medisch Centrum, Heerlen, The Netherlands; 6Medical Oncology Service, Hospital Juan Canalejo, La Coruña, Spain; 7National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; 8University Hospital, Innsbruck, Austria; 9F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 10Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania

SATURN study design Chemonaïve advanced NSCLC (n=1,949)

4 cycles of 1st-line platinum-based doublet*

Erlotinib 150mg/day Non-PD (n=889)

PD

1:1 Placebo

PD

Mandatory tumour sampling

Stratification factors • • • • • •

EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) Stage (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) Smoking history (current vs former vs never) Region

Co-primary endpoints PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+ tumours

Secondary endpoints OS in all patients and those with EGFR IHC+ tumours, OS and PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; QoL

*Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxel PD = progressive disease; EGFR = epidermal growth factor receptor; IHC = immunohistochemistry ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; PFS = progression-free survival CT = chemotherapy; OS = overall survival; QoL = quality of life

Baseline characteristics Erlotinib (n=438)

Placebo (n=451)

60 (33–83)

60 (30–81)

Male/female (%)

73/27

75/25

Stage IIIB/IV (%)

26/74

24/76

84/14/1

83/15/1

31/69

32/68

Current/former/never smoker (%)

55/28/18

56/27/17

Adenocarcinoma/squamous/other (%)

47/38/15

44/43/13

Response to prior chemotherapy, CR/PR/SD (%)

<1/42/58

<1/47/52

Median age, years (range)

Caucasian/Asian/other (%) ECOG PS 0/1 (%)

CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease

PFS* in all patients (ITT) 1.0

PFS probability

0.8

Erlotinib

Placebo

PFS at 12 weeks (%)

53

40

PFS at 24 weeks (%)

31

17

0.6

HR=0.71 (0.62–0.82) Log-rank p<0.0001

0.4

Erlotinib (n=437) Placebo (n=447)

0.2 0 0

8

16

24

32

40 48 56 Time (weeks)

64

72

80

88

96

*PFS is measured from time of randomisation into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population

PFS by clinical characteristics HR (95% CI)

All

n

0.71 (0.62–0.82)

884

Male

0.78 (0.66–0.92)

654

Female

0.56 (0.42–0.76)

230

Caucasian

0.75 (0.64–0.88)

744

Asian

0.58 (0.38–0.87)

128

Adenocarcinoma

0.60 (0.48–0.75)

401

Squamous-cell

0.76 (0.60–0.95)

359

Never smoker

0.56 (0.38–0.81)

152

Former smoker

0.66 (0.50–0.88)

242

Current smoker

0.80 (0.67–0.97)

490

0.4

0.6

0.8 Favours erlotinib

1.0

HR

1.2 Favours placebo

PFS by biomarker status HR (95% CI)

All

n

0.71 (0.62–0.82)

884

EGFR IHC+

0.69 (0.58–0.82)

618

EGFR IHC–

0.77 (0.51–1.14)

121

EGFR FISH+

0.68 (0.51–0.90)

231

EGFR FISH–

0.81 (0.62–1.07)

255

KRAS mutation+

0.77 (0.50–1.19)

90

KRAS wild-type

0.70 (0.57–0.87)

403

EGFR CA-SSR1 short

0.68 (0.55–0.85)

385

EGFR CA-SSR1 long

0.75 (0.60–0.92)

396

0.4

0.6

0.8 Favours erlotinib

1.0

HR

1.2 Favours placebo

PFS according to EGFR mutation status EGFR mutation+

EGFR wild-type

HR=0.10 (0.04–0.25)

HR=0.78 (0.63–0.96)

Log-rank p<0.0001

Log-rank p=0.0185 1.0

1.0

Erlotinib (n=199)

PFS probability

Erlotinib (n=22) 0.8

Placebo (n=27)

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

Placebo (n=189)

0

0 0

8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks)

0

8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks)

Interaction p<0.001

Documented post-study treatments* With at least one treatment (%) Erlotinib (n=438)

Placebo (n=451)

All classes

71

72

Taxanes (including docetaxel)

30

31

Antimetabolites (including pemetrexed)

24

23

Antineoplastic agents

16

18

Tyrosine-kinase inhibitors (TKIs)

11

21

9

12

Platinum compounds

*As of cut-off date for this analysis

OS* in all patients (ITT) 1.0

HR=0.81 (0.70–0.95)

0.8 OS probability

Log-rank p=0.0088 0.6 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451)

0.4 0.2 0 0

3

6

9

12

15 18 21 Time (months)

24

*OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase

27

30

33

36

OS: subgroup analyses by clinical characteristics HR (95% CI)

All

n

0.81 (0.70–0.95)

889

Male

0.88 (0.74–1.05)

659

Female

0.64 (0.46–0.91)

230

Caucasian

0.86 (0.73–1.01)

746

Asian

0.66 (0.42–1.05)

131

Adenocarcinoma

0.77 (0.61–0.97)

403

Squamous-cell

0.86 (0.68–1.10)

360

Never smoker

0.69 (0.45–1.05)

152

Former smoker

0.75 (0.56–1.00)

244

Current smoker

0.88 (0.72–1.08)

493

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

Favours erlotinib

HR

Favours placebo

OS in patients with nonsquamous disease 1.0

HR=0.79 (0.64–0.96)

OS probability

0.8

Log-rank p=0.0194 Erlotinib (n=272) Placebo (n=257)

0.6 0.4 0.2 10.5

0 0

3

6

9

13.7 12

15 18 21 Time (months)

24

27

30

33

36

OS: biomarker subgroup analyses HR (95% CI)

All

n

0.81 (0.70–0.95)

889

EGFR IHC+

0.77 (0.64–0.93)

621

EGFR IHC-

0.91 (0.59–1.38)

121

EGFR FISH+

0.96 (0.71–1.30)

232

EGFR FISH-

0.77 (0.58–1.03)

256

KRAS mutation+

0.79 (0.49–1.27)

90

KRAS wild-type

0.86 (0.68–1.08)

403

EGFR mutation+

0.83 (0.34–2.02)

49

EGFR wild-type

0.77 (0.61–0.97)

388

0.4

0.6

0.8 Favours erlotinib

1.0

1.2 1.4 1.6 1.8 2.0

HR

Favours placebo

OS according to EGFR mutation status EGFR wild-type

EGFR mutation+*

HR=0.77 (0.61–0.97) Log-rank p=0.0243 1.0

1.0

0.8 OS probability

HR=0.83 (0.34–2.02) Log-rank p=0.6810

Erlotinib (n=199)

Median 11.3

Placebo (n=189)

Median 10.2

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0

n Erlotinib 22

Events 8

Median (mos) NR

Placebo 27*

13

23.8

0 0

3

6

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months)

0

3

6

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months)

*67% of patients with EGFR mutation+ disease in the placebo arm received a second-line EGFR TKI

Summary of safety data Erlotinib (n=433)

Placebo (n=445)

5

2

16

3

60

9

Grade 3

9

0

Grade 4

0

0

20

4

Grade 3

2

0

Grade 4

0

0

Withdrawal due to any AE (%) Dose modification/interruption due to any AE (%) AEs occurring in 10% of patients Rash (%)

Diarrhoea (%)

Erlotinib has a well-characterised safety profile; no unexpected safety signals were seen in this study

Summary of QoL data HR (95% CI)

p

0.96 (0.79–1.16)

0.6530

Time to pain

0.61 (0.42–0.88)

0.0080

Time to analgesic use

0.66 (0.46–0.94)

0.0199

Time to cough

0.77 (0.49–1.21)

0.2546

Time to dyspnoea

0.75 (0.48–1.17)

0.2054

Time to deterioration in QoL (FACT-L)

FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung questionnaire

Conclusions • Erlotinib maintenance therapy significantly improves PFS (HR=0.71; p<0.0001) – 41% improvement versus placebo • No new or unexpected safety signals – no impairment of QoL with active treatment – significant benefit in time to pain and analgesic use • Erlotinib significantly improved OS versus placebo in the ITT population (HR=0.81; p=0.0088) • Significant OS benefit with erlotinib in EGFR wild-type population (HR=0.77; p=0.0243) – EGFR mutation-positive population OS data not mature

Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos

Review of EGFR TKIs in NSCLC Clinical, pharmacokinetic and molecular differences

Differences between EGFR TKIs: three key areas to consider Clinical

Pharmacokinetic

Molecular

EGFR = epidermal growth factor receptor TKI = tyrosine-kinase inhibitor

EGFR TKIs currently available for NSCLC therapy •

Tarceva – approved in more than 80 countries worldwide for the second- or third-line treatment of advanced NSCLC

NSCLC = non-small-cell lung cancer

•

Gefitinib – label in USA restricts use to currently or previously benefiting patients (thirdline only) – not approved in EU – approved for secondand/or third-line advanced NSCLC in some countries, particularly in Asia-Pacific region

EGFR TKIs: molecular differences

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Tarceva and gefitinib: similar structures, different activity? CI F NH O

O O

O

Tarceva •

N N

NH

O N

O O

Gefitinib

Structural differences may affect – plasma, tumour and normal tissue distribution – metabolism – in-vitro activity – clinical efficacy and toxicity

N N

Small differences in molecular structure lead to big differences in clinical effects Paclitaxel

Docetaxel

O O

O

O N

O

O

O

O

O

O

O N

O

O

O O

O O

O O O O O

O

O O

O

O O

Paclitaxel

Docetaxel

Metastatic breast cancer

Less active

More active

Ovarian cancer

Approved

Not approved

HRPC

Not approved

Approved

AEs Diarrhoea Neutropenia Febrile neutropenia Decreased appetite Flu-like symptoms/fluid retention

Higher Lower Lower Lower Lower

Lower Higher Higher Higher Higher

HRPC = hormone-refractory prostate cancer; AEs = adverse events

Tarceva is less lipophilic than gefitinib CI F NH O O

O O

N N

Tarceva cLogP=3.30

Three-fold difference in lipophilicity

NH

O N

O O

N N

Gefitinib cLogP=3.87 Greater susceptibility to metabolism Increased biliary elimination Increased protein binding Reduced free drug plasma concentration

Differences in activity of major metabolites CI F NH HO O

O O

NH

O N

N

O HO

N

N N

Gefitinib Desmethyl-gefitinib

Tarceva OSI-420 OSI-420 Activity in cells

= Tarceva

Activity in xenograft models

= Tarceva

Desmethyl-gefitinib 10% of gefitinib Minimal

Li J, et al. Clin Cancer Res 2007;13:3731–7 McKillop D, et al. Xenobiotica 2006;36:29–39

Tarceva is a more potent EGFR inhibitor CI F NH O

O O

O

NH

O N

N

O O

N

Tarceva

N N

Gefitinib

*IC50=0.002 M1

*IC50=0.02 M2

IC50 of Tarceva is an order of magnitude lower than that of gefitinib 1Moyer

*versus purified EGFR

JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48 JR, et al. Br J Cancer 1996;74:18–24

2Woodburn

Tarceva is a more potent inhibitor of wild-type EGFR than gefitinib Data from an in-vivo xenograft model of EGFR wild-type cell-line H460a

1,600

Mean tumour volume (mm 3)

1,400 Vehicle daily Gefitinib 0.1g/kg daily Tarceva 0.1g/kg daily

1,200 1,000 800

At similar concentrations, gefitinib had minimal activity against wild-type EGFR in this model whereas Tarceva provided substantial inhibition of cell growth

600 400 200 0 5

10 15 20 Days post-tumour cell implant

25

30

F. Hoffmann-La Roche Ltd data on file

Tarceva is also a more potent inhibitor of mutant EGFR than gefitinib Cell line with L858R mutation in EGFR

Control viable cells (%)

100

IC50 Tarceva: 0.04 M IC50 gefitinib: 0.08 M

80 60

In the same cell line at similar concentrations, Tarceva had increased inhibition of tumour cells versus gefitinib

40 20 0 0

0.01

0.1

1

Concentration ( M) Costa DB, et al. J Clin Oncol 2008;26:1182–4

EGFR TKIs: pharmacokinetic differences

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Exposure to Tarceva is greater at standard dosing 1

2

2

2

Tarceva Gefitinib Gefitinib Gefitinib (150mg/day) (225mg/day) (525mg/day) (700mg/day) Cmax (ng/mL) AUC0–24 (ng•hour/mL)

2,120

307

903

2,146

38,420

5,041

14,727

36,077

•

Tarceva is administered at the maximum tolerated dose

•

For gefitinib to achieve equivalent drug concentrations to Tarceva, patients would need to take >3 times the recommended 250mg dose

Cmax = maximum plasma concentration AUC = area under the curve

1 2

Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79 Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50

Higher exposure may be needed to effectively inhibit wild-type EGFR with gefitinib 120

Cell viability (% of control)

100 80 60 40 20 0 0.001

H1781 H1666 H441 H3255

wild-type EGFR L858R mutation 0.01

0.1 1 Gefitinib concentration ( M)

10

Adapted from Paez JG, et al. Science 2004;304:1497–500

Gefitinib dosing may be insufficient to inhibit wild-type EGFR Plasma concentrations versus time in 13 cancer patients, following gefitinib 250mg/day

Unbound gefitinib (ng/mL)

100 IC50 wild-type EGFR

10

IC50 mutant EGFR

1 0

5

10

15 Time (days)

20

25

30

Li J, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1714–23

At recommended dose, Tarceva free drug concentrations show sufficient exposure for inhibition of wild-type and mutant EGFR Trough plasma concentrations versus time in patients with NSCLC, following Tarceva 150mg/day (BR.21 study)

Tarceva-free drug concentration (ng/mL)

1,000

100

IC50 wild-type EGFR

10

IC50 mutant EGFR 0 28

56

84 112 Time (days)

140

168

PK data from BR.21 study and plasma protein binding study OSI-774-TILL-01; Cellular inhibition of kinase activity IC50 values. Carey K, et al. Cancer Res 2006;66:8163–71

Tarceva and gefitinib: summary Differences Potency (Tarceva > gefitinib)

•

Similarities Structural similarities

•

•

Kinase inhibition spectrum

•

•

Biological activity

Physicochemical properties – lipophilicity – metabolism

•

Pharmacokinetics – 8-fold difference in Cmax and exposure

These molecular and pharmacokinetic differences may explain the large clinical differences between the two agents

EGFR TKIs: clinical differences Evidence from placebo-controlled studies

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Iressa Survival Evaluation in Lung (ISEL): trial design Phase III n=1,692 Locally advanced or metastatic NSCLC 1–2 prior chemotherapy regimens Refractory to or intolerant of most recent chemotherapy

R A 2 N D O M I 1 S E

• Co-primary endpoints – OS in all patients – OS in patients with adenocarcinoma BSC = best supportive care; OS = overall survival

Gefitinib 250mg/day plus BSC (n=1,129)

Placebo plus BSC (n=563)

ISEL: OS (primary and co-primary endpoints) Overall population (n=1,692)

1.0

Proportion surviving

1.0

HR=0.89 (0.77–1.02), p=0.087

0.8

Adenocarcinoma (n=812) HR=0.84 (0.68–1.03), p=0.089

0.8

Gefitinib

Gefitinib 0.6

0.6

Placebo

0.4

0.4

0.2

0.2

0

0 0

2

4

6 8 10 12 Time (months)

14

16

Placebo

0

2

4

6 8 10 12 Time (months)

14

16

Gefitinib failed to improve survival versus placebo in the overall population and in patients with adenocarcinoma HR = hazard ratio

Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

Little benefit seen with gefitinib in patient subgroups with predominantly wild-type EGFR Analysis of subgroups in ISEL All patients

All patients

Adenocarcinoma <65 years

Non-adenocarcinoma

65 years Never smoker Time since first diagnosis <6 months

Former/current smoker

Time since first diagnosis 6–12 months Performance status 0, 1 Performance status 2, 3

Time since first diagnosis <12 months

Female

Asian origin

Male

Non-Asian origin

0.2

0.3 0.4

0.6 0.8 1.0 1.5 HR Favours gefitinib Favours placebo

0.2

0.3 0.4

0.6 0.8 1.0 1.5 HR Favours gefitinib Favours placebo

Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

Similar benefit seen in patients regardless of previous chemotherapy response Previous chemotherapy response CR/PR

Previous chemotherapy response SD

Previous chemotherapy response PD/NE 0.2

0.3

0.4

0.6 0.8 1.0 1.5 HR Favours gefitinib Favours placebo

Patients with PD did not receive substantially less benefit than those with a response or SD It is therefore unlikely that the failure of ISEL was due to a high proportion of refractory patients CR = complete response; PR = partial response SD = stable disease; PD = progressive disease NE = not evaluable

Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

BR.21: trial design

Phase III trial Advanced stage IIIB/IV NSCLC n=731

R A N D O M I S E

2

Tarceva 150mg daily (n=488)

1

Placebo (n=243)

• Primary endpoint = OS • Secondary endpoints = progression-free survival (PFS), response rate and duration of response, safety, quality of life Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

BR.21: significantly improved survival with Tarceva

Survival probability (%)

100

1-year survival Median survival(%) (months)

75

Tarceva (n=488)

Placebo (n=243)

31 6.7

21 4.7

HR=0.73 (0.60–0.87), p=0.001*

50

45% increase 42.5% increase in of 27% reduction in in risk 1-year survival median OSrate death with Tarceva

25

0 0

5

10 15 20 Survival time (months)

*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and EGFR status

25

30

Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Tarceva Summary of Product Characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd

BR.21: similar magnitude of clinical benefit seen with adenocarcinoma and squamous-cell Adenocarcinoma: HR=0.7; p=0.008* Squamous-cell carcinoma: HR=0.67; p=0.0007* 0.5

*Log-rank test

Survival distribution function

1.00

1.00

Adenocarcinoma

0.75

1

HR

Squamous-cell carcinoma

0.75

0.50

0.50

Tarceva (n=246)

Tarceva (n=144) 0.25

0.25 Placebo (n=119)

Placebo (n=78)

0

0 0

5

10 15 20 Time (months)

25

30

0

5

10 15 20 25 Time (months) Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Tarceva Summary of Product Characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd, 2005

BR.21: Similar magnitude of clinical benefit seen with males and females Male: HR=0.8; p=0.01* Female: HR=0.8; p=0.13* *Log-rank test

Survival distribution function

1.00

0.5

HR

1

1.00

Female

Male

0.75

0.75 Tarceva (n=173)

Tarceva (n=315) 0.50

0.50

0.25

0.25

Placebo (n=83)

Placebo (n=160) 0

0 0

5

10 15 Time (months)

20

25

0

5

10 15 20 Time (months)

25

30

Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Factors

All patient subgroups in BR.21 derived survival benefit from Tarceva Tarceva:placebo PS 0–1 0.73 (0.6–0.9) PS 2–3 0.77 (0.6–1.0) Male 0.76 (0.6–0.9) Female 0.80 (0.6–1.1) <65 years 0.75 (0.6–0.9) 65 years 0.79 (0.6–1.0) Adenocarcinoma 0.71 (0.6–0.9) Squamous-cell carcinoma 0.67 (0.5–0.9) Other histology 1.04 (0.7–1.5) Best prior response: CR/PR 0.67 (0.5–0.9) Best prior response: SD 0.83 (0.6–1.1) Best prior response: PD 0.85 (0.6–1.2) Never smoker 0.42 (0.3–0.6) Current/former smoker 0.87 (0.7–1.1) 1 prior regimen 0.76 (0.6–1.0) 2+ prior regimens 0.75 (0.6–1.0) Asian 0.61 (0.4–1.0) Non-Asian 0.79 (0.7–0.9)

0

1 HR

Favours Tarceva

2 Favours placebo

Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Tarceva Summary of Product Characteristics

Consistent OS with placebo in BR.21 and ISEL demonstrates similar study populations 1.0 Placebo (BR.21)1 Proportion surviving

0.8

Placebo (ISEL)2

0.6

0.4

0.2

0 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

Time (months) 1Shepherd

FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

2Thatcher

Summary of evidence from placebo-controlled studies Tarceva (BR.21)1 27% reduction in risk of death p=0.001

Gefitinib (ISEL)2 11% reduction in risk of death Not significant

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

HR Favours EGFR TKI

1Shepherd

Favours placebo

FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

2Thatcher

Evidence in expanded clinical practice

Similar results in EAP indicate robustness of ISEL* Survival distribution function

1.00

ISEL1 Median OS: gefitinib 5.6 months; placebo 5.1 months (HR=0.89, p=0.087)

EAP2

0.75

Median OS: 5.3 months Gefitinib (ISEL), n=1,129

0.50

Placebo (ISEL), n=563 Gefitinib (EAP), n=21,064 0.25 Gefitinib failed to provide an improvement in OS versus placebo 0 0

4

8

*Results cannot be directly compared because of different study designs and populations EAP = expanded access programme

12 Time (months) 1Thatcher

16

20

24

N, et al. Lancet 2005;366:1527–37 2Ochs J, et al. J Clin Oncol 2004; 22(Suppl. 14):628 (Abs. 7060)

Phase IV TRUST study: Tarceva in ‘real-life’ clinical practice • Largest ever open-label, multicentre phase IV study in patients with stage IIIB/IV NSCLC – >7,000 patients (>1,200 E/SE Asian patients) – 552 centres across 52 countries • Recruitment continued in each participating country until a licence was granted for Tarceva in that country • 150mg oral Tarceva administered once daily, until disease progression or unacceptable toxicity

TRUST: higher DCR in ‘real-life’ clinical practice 80 TRUST1 BR.212

Patients (%)

60

69 56 44

40

20

0

35

13

9

CR+PR

*Results are not directly comparable because of different patient populations DCR = disease control rate

SD

DCR 1Reck

M, et al. Ann Oncol 2008; 19(Suppl. 8):viii100 (Abst. 262P) 2Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32

Efficacy confirmed in large phase IV study (TRUST): PFS 1.00

BR.211

Survival distribution function

Median PFS: Tarceva 9.7 weeks; placebo 8 weeks (p<0.001)

TRUST (global population)2

0.75

Median PFS: 14.3 weeks 0.50

Tarceva (TRUST), n=6,809 Tarceva (BR.21), n=488 Placebo (BR.21), n=243

0.25

0 0

5

*Results can not be directly compared because of different study designs and populations

10

15 PFS (months)

20

1Shepherd

25

30

FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2Reck M, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii100 (Abst. 262P)

Efficacy confirmed in large phase IV study (TRUST): OS BR.211

1.00

Survival distribution function

Median OS: Tarceva 6.7 months; placebo 4.7 months (p<0.001)

TRUST (European patients)2

0.75

Median OS: 6.7 months (25% censored) Tarceva (TRUST), n=4,001

0.50

Tarceva (BR.21), n=488 Placebo (BR.21), n=243

0.25

0 0

5

10

15 Time (months)

20

1Shepherd

25

30

FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2Groen H, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii101 (Abst. 266P)

Tarceva and gefitinib have similar AE profiles* Incidence of AEs (%)* Tarceva1,2 (n=485) Rash

Gefitinib3 (n=1,126)

All

Grade 3+

All

Grade 3+

76

9

37

2

Diarrhea Increased Nausea

27 incidence55of rash 6with Tarceva may3be 17 1 related to an40increase3 in exposure

Anorexia

69

9

17

2

Vomiting

25

3

14

1

Dry skin

12

0

11

0

1Shepherd

*Results can not be directly compared because of different study designs and populations

FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Summary of Product Characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2007 3Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37

2Tarceva

Exposure levels for Tarceva and gefitinib may be related to incidence and severity of rash 1

2

2

2

Tarceva Gefitinib Gefitinib Gefitinib (150mg/day) (225mg/day) (525mg/day) (700mg/day) Cmax (ng/mL) AUC0–24 (ng•hour/mL)

2,120

307

903

2,146

38,420

5,041

14,727

36,077

Higher incidence of rash with Tarceva is likely to be associated with higher degree of exposure

1Hidalgo

M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79 2Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50

BR.21: could rash be a positive sign for clinical benefit? Excludes patients who died within 28 days of entry

Grade 0 (n=86) Median: 3.3 months Grade 1 (n=135) Median: 7.1 months Grade 2+ (n=223) Median: 11.1 months

Survival probability

1.00

0.75

0.50

Grade

HR

p value

2+ vs 0

0.29

<0.001

1 vs 0

0.41

<0.001

2+ vs 1

0.70

0.005

0.25

0 0

6

12

18 Time (months) Correlation was maintained in multivariate analyses

24

30

36

Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913–21

Significant association between rash and survival with gefitinib in NSCLC Survival distribution function

1.00

Median OS (months)

0.75

Rash

11

No rash

4.5

Log-rank p<0.0001

0.50

0.25

0 0

2.5

5.0

7.5

10.0

12.5

15.0

17.5

20.0

Time (months) Mohamed M, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14):637 (Abs. 7097)

TKI-induced rash appears to correlate with survival across tumour types 1

Tarceva + gemcitabine in pancreatic cancer (PA.3 study) Grade 0 (n=79)

Survival probability

0.8

0.6

Grade 1 Grade >2 (n=108) (n=103)

Median survival (months)

5.29

5.75

10.51

1-year survival

16

11

43

HR (rash)=0.71, p<0.0001

0.4

0.2

Grade 0 Grade 1 Grade 2

0 0

NCIC-CTG analysis

5

10 Time (months)

15

20

Moore M, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):1s (Abs. 1)

AViTA confirmed link between rash and clinical efficacy with Tarceva-based therapy 1.0

Overall survival in all patients (AViTA study in pancreatic cancer)

0.8 All grade 0 All grade 1 All grade 2

OS

0.6 0.4 0.2 0 No. left Grade 0 Grade 1 Grade 2

0

6

214 211 182

78 121 119

12 Time (months) 12 20 26

18

24

1 0 2

0 0 0

Van Cutsem, et al. Proc ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; (Abs. 117)

Correlation between rash and clinical outcome also seen with EGFR MAb cetuximab No rash Grade 2

20 Median survival (months)

18 16

Grade 1 Grade 3

p=0.0001*

p=0.004*

14

p=0.004*

12 p=0.06*

10 8 6 4 2 0 CRC (irinotecan) (n=120)

CRC (monotherapy) (n=57)

*Log-rank p value CRC = colorectal cancer; MAb = monoclonal antibody; HNSCC = head and neck squamous-cell cancer

HNSCC (cisplatin) (n=79)

Pancreatic (gemcitabine) (n=41)

Saltz L, et al. Proc ASCO 2003;22;204 (Abs. 817)

Customised dosing options with Tarceva

Gefitinib is only available in one tablet dose (250mg) Tarceva is available in 150mg, 100mg and 25mg tablets, allowing for more flexible, customised dosing to address toxicity

Summary • In general, molecular and pharmacokinetic differences have a direct effect on clinical outcomes • Tarceva has increased exposure levels compared with gefitinib, allowing inhibition of both mutant and wild-type EGFR • Unlike gefitinib, Tarceva showed a statistically significant improvement in OS versus placebo in a phase III trial (BR.21) • Side-effect profiles are similar with the two agents; increased rash with Tarceva may be associated with improved clinical outcomes

Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos

Rejilla de decisión: NSCLC Avanzado (IIIB húmedo / IV)

PA, PA E, 2P-A

PCB GCB

Erlotinib

No Hemoptisis

Hemoptisis

PA, PA E, 2P-A

No escamoso

Escamoso

PG, PG E o PVCet

<75 años

>75 años

Vinorelbine

mEGFR

Fumador / wtEGFR

No fumador

BSC

ECOG 2-4

Por: Mauricio Lema Medna 28/10/2009 ECOG 0-1

IIIB/IV Inicio PA: Platino + Pemetrexed; PA E: Platino + Pemetrexed seguido por Erlotinib; PG E: Platino Gemcitabina seguido por Erlotinib; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida por Pemetrexed; PCB: Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC: Mejor terapia de soporte; PG: Platino + Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab; CNS: Sistema Nervioso central; mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado.

Estudio (año) Oxford overv (1995) Oxford overv (1995) E1594 (2002) Scagliotti (2004) Scagliotti (2004)

Tipo MA MA F3 F3 AS

Línea 1ª 1ª 1ª 1ª 1ª

Brazo (n)

BSC CisP+Etopósido Cis/CboP+2ª Gen CisP+Pemetrexed CisP+Pemetrexed

E4599 (2006) E4599 (2008)

F3 AS

1ª 1ª

Bev+Carbo+Pacl Bev+Carbo+Pacl

SaIL AvAIL (2007) FLEX (2008)

OCS 1ª F3 1ª F3 1ª

Bev + QT Bev + Cis + Gem Cet + CisP + Vinor

Belani (2008) SATURN (2009) ATLAS TAX 317 (2000) TAX 317 / 320 (2000) Hannah (2004)

F3 F3 F3 F3 F3

Mant Mant Mant 2ª 2ª

QT QT

BSC Docetaxel

F3

2ª

Pemetrexed

Hannah (2004) BR.21 (2005)

F3 F3

2ª Docetaxel 2ª-3ª Erlotinib

RR (%) -

PFS (m) -

17-21

4-5.6 5.3

35% 50%

6.2

12.3 14.2

6-7 6.7 4.8

15.2 13.6 11.3

4

13

5.5

-

4.6 5.7-7.5

9.1

2.9

8.3

8.8

2.9

7.9 6.7

35 36

Pemetrexed Erlotinib

QT+Bev

OS (m) 4.3 7 10.3 10.3 11.8

Erlot+Bev

Comentarios Supervivencia a 1 años: 31% Supervivencia a 1 año: 41% No escamocelular – análisis post-hoc No escamocelular Adenocarcinoma – análisis post-hoc No escamocelular Si rash, OS > 15 m – análisis post-hoc No escamocelular Incremento en OS No incremento en OS Supervivencia a 1 año: 12-20% Supervivencia a 1 año: 31-37% Supervivencia a 1 año: 29% menor toxicidad Supervivencia a 1 año: 29% Supervivencia a 1 año: 31% incluía pacientes con ECOG PS3.