Capacitación de NSCLC Objetivos • • • • • • • •
Al terminar el ejercicio el estudiante estará en condiciones de: Comprender superficialmente la naturaleza del cáncer Identificar la importancia del cáncer del pulmón Entender la historia natural, investigaciones diagnósticas básicas, estadificación, formulación de plan, intención de tratamiento de los pacientes con NSCLC Conocer las supervivencias medianas, tasa de respuestas, supervivencias libres de progresión con las diferentes estrategias de tratamiento – basadas en evidencia. Tener conocimiento de las estrategias de tratamiento con quimioterapia en NSCLC avanzado en primera línea, en segunda línea, y más allá. Conocer íntimamente los estudios más importantes que establecen los avances en terapia antiangiogénica en cáncer del pulmón avanzado Conocer íntimamente los estudios más importantes que establecen los avances en terapia contra el EGFR en cáncer del pulmón avanzado
Capacitación de NSCLC Objetivos • • • • • • • •
Conocer los estudios más importantes que establecen los avances en terapia con Pemetrexed en cáncer de pulmón avanzado Conocer los aportes de los estudios Fase IV con Bevacizumab en NSCLC Conocer los méritos relativos de las diferentes estrategias de tratamiento – específicamente la terapia de mantenimiento con Erlotinib en NSCLC Poder hacer un paralelismo y contraste entre Erlotinib y Gefitinib Poder argumentar con eficacia a favor de la estrategia de mantemiento con erlotinib sobre mantenimiento con pemetrexed Argumentar con eficacia a favor de quimioterapia de segunda línea con erlotinib y no con gefitinib, ni pemetrexed, ni docetaxel. Reconocer el impacto de la histología en el manejo farmacológico del NSCLC Reconocer el impacto de las mutaciones del EGFR en el manejo farmacológico, y pronóstico del NSCLC
Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Tipos de Estudios Clínicos Los estudios clínicos van en FASES I
II
Dose-finding studies (Encontrar la dosis)
Safety-Efficacy (Seguridad y eficacia) Son en una indicación (Cáncer de estómago). Pacientes con enfermedad avanzada que ha recibido múltiples esquemas previos, con buen desempeño. Objetivo: Eficacia y la seguridad
Objetivo: Encontrar la dosis máxima tolerada Objetivo secundario: Establecer las toxicidades más relevantes. Establecer alguna evidencia de actividad antitumoral Pocos pacientes, múltiples enfermedades.
15-30 pacientes
50-200 pacientes
III De registro Objetivo: Posicionar el medicamento en el estándar de manejo de la enfermedad. Prospectivo, aleatorizado, controlado – donde el control esun estándar aceptado internacionalmente Frecuentemente: multicéntrico y multinacional
4
IV
Post-registro Objetivo: Establecer aspectos adicionales de seguridad y eficacia que sólo son observables en seguimientolargos , o con un número demasiado grande de pacientes. Pueden ser aleatorizado u observacionales.
>300 pacientes 80-200 millones de dólares
Miles de pacientes
Meta-análisis Cuando varios estudios Fase III de una misma estrategia no dan resultados concluyentes, o dan resultados insuficientes, se puede realizar un meta-análisis Filosofía Agrupar los hallazgos de TODOS los estudios posibles (tanto los positivos como los negativos) para obtener un resultado que articule el mejor resumen posible de todos ellos (Una especie de sumatoria) Tipos Sin información individual de pacientes Usualmente, insuficientes para establecer beneficio Muchos sesgos potenciales Con información individual de pacienes A menudo clarifican la situación Muy costosos Cochrane collaboration
Observational Cohort Studies Los estudios observacionales de cohorte (OCS) son estudios descriptivos especiales, usualmente fase IV Filosofía Incluir pacientes que reciben el tratamiento de interés en prácticas de la comunidad internacional. Buscan detectar peligros no detectados en los estudios Fase I - III Características Prospectivo Altamente estructurado Múltiples variables de interés analizadas Seguimiento estricto Multinacionales Infraestructura requerida: Grande Usualmente, patrocinados por la industria
Vivo
Muerto
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
3.5 años 3.5 años 3.5 años
3.5 años 3.5 años 3.5 años
3.5 años 3.5 años 3.5 años
3.5 años
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
3.5 años 3.5 años 3.5 años
3.5 años 3.5 años 3.5 años
3.5 años 3.5 años Cada uno vive por 3.5 años
3.5 años
3.5 años
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años .. Y otros 2 iguales
Número de vivos
10
1
2 Tiempo (años)
3
4
% de vivos
100
1
2 Tiempo (años)
3
4
2 años
3.5 años
3.5 años
2 años 2 años 2 años
3.5 años 3.5 años 3.5 años
2 años
1998
1999
2000
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2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2 años
3.5 años
3.5 años
2 años 2 años 2 años
3.5 años 3.5 años La mitad viven cada uno 3.5 años La mitad viven cada uno 2 años
3.5 años
2 años
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
10
5
2
10/10 100%
5/10 50%
2
2 años
3.5 años 2 años
3.5 años 2 años
1 año 3.5 años
5 viven cada uno 3.5 años 3 viven cada uno 2 años 2 fueron seguidos por sólo 1 año
1998
1999
2000
2001
3.5 años
3.5 años
2 años
2002
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2008
100% 5/8
50%
2
10/10
8/8
100% 5/8
50%
2
10/10
8/8
10/10 100%
100% 5/8 5/5 50%
50%
2
2
2 años 3.5 años 3.5 años
2 años 2 años
1 año
3.5 años
3.5 años
2 años
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2 años 3.5 años 3.5 años
2 años
1 año 3 viven cada uno 3.5 años, 3 fueron seguidos por 3.5 años, 3 viven cada uno 2 años, 2 fueron seguidos por sólo 1 año 1998
1999
2000
2001
3.5 años
3.5 años
2 años
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
10/10
8/8
100% 5/8
50% 2/5
2
? 10/10
?
8/8
100% 5/8
50% 2/5 ? 2
?
Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Generalidades del cáncer Mauricio Lema Medina MD
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Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
Evolución de las causas de la muerte por cáncer en varones
Pancreas Hígado Próstata Estómago Pulmón Coloectal Leucemia
Rata por 100.000 población
70
60
50 40
30 20
10
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
Año Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:27. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadísticas de Cáncer en Varones Incidencia Estimada Melanoma de la piel
4%
Cavidad oral y faringe
3%
Bronquios y pulmón 14%
Muertes Estimadas 3% Esófago 31% Bronquios y Pulmón 5% Páncreas
Páncreas
2%
3% Hígado
Riñón y pelvis renal
3%
3% Estómago
Colorectal 10%
10% Colorectal
Próstata 29%
11% Próstata
Vejiga
6%
3% Vejiga
Leuce,oa
3%
4% Leucemia
Linfoma No-Hodgkin
5%
5% Linfoma No-Hodgkin
Todos los otros 19%
22% Todos los otros Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Evolución de las causas de la muerte por cáncer en mujeres Rata por 100,000 Mujeres en Población
40
Uterus† Mama Pancreas Ovario Estómago Pulmón Colorectal
30
20
10
0 1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
Año Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:26. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadística de Cáncer en Mujeres
Incidencia Estimada Melanoma de la Piel
3%
Tiroides
2%
Mama
30%
Bronquios y pulmón
12%
Páncreas
2%
Colorectal
11%
Ovario
4%
Uterine corpus
6%
Vejiga
2%
Linfoma No-Hodgkin
4%
Todos los otros
22%
Muertes Estimadas
2%
CNS
15%
Mama
25%
Bronquios y Pulmones
5%
Páncreas
2%
Estómago
11%
Colorectal
5%
Ovario
2%
Uterine corpus
5%
Linfoma No-Hodgkin
4%
Leucemia
2%
Mieloma Múltiple
21%
Todos los otros
Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Masculino Incidencia: 216/100.000 N: 32102
Femenino Incidencia: 214/100.000 N: 38649
Todos los sitios Colombia Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Masculino Mortalidad: 141/100.000 N: 20441
Femenino Mortalidad: 122/100.000 N: 21609
Todos los sitios Colombia Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Masculino Incidencia: 20/100.000 N: 2801
Femenino Incidencia: 10/100.000 N: 1714
Broncogénico Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Masculino Mortalidad: 20/100.000 N:2781
Femenino Mortalidad: 10/100.000 N: 1704
Broncogénico Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Colombia Número de casos, muertes de los tipos de cáncer más frecuentes Casos / año hombres
Casos / año mujeres
Casos / año
Muertes / año
Muertes / Casos por año
4453
3301
7754 (12.7%)
6127 (18.4%)
0.79
Cérvix uterino
5901
5901 (9.7%)
2339 (7.0%)
0.39
Mama
5636
5636 (9.2%)
1781 (5.3%)
0.31
Cáncer
Estómago
Pulmón
2493
1509
4002 (6.5%)
3565 (10.7%)
0.89
Colon y recto
1618
1982
3600 (5.9%)
1776 (5.3%)
0.49
Próstata
3172
3172 (5.2%)
1898 (5.7%)
0.60
Leucemias
1092
1050
2142 (3.5%)
1552 (4.6%)
0.72
2066
2066 (3.3%)
557 (1.6%)
0.27
Cuerpo uterino Linfoma No Hodgkin
909
637
1546 (2.5%)
665 (2.0%)
0.43
Páncreas
669
659
1328 (2.1%)
1580 (4.7%)
1.18
Sistema nervioso central
650
576
1226 (2.0%)
976 (2.9%)
0.79
Esófago
696
433
1129 (1.8%)
945 (2.8%)
0.83
Vejiga
716
351
1067 (1.7%)
361 (1.0%)
0.34
1050
1050 (1.7%)
689 (2.0%)
0.65
35149
60833
33178
0.54
Ovario Todos los sitios
25684
Fuente: GLOBOCAN 2000 - http://www-dep.iarc.fr/globocan/globocan.html
Susceptibilidad genética Carcinógenos químicos Radiación
Daño del DNA
Agentes infecciosos
Mutación
Translocación
Amplificación
Transformación
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Número de Células Cancerosas
Crecimiento Tumoral y Detección 1012
Umbral Diagnóstico (1cm)
109
tiempo Cáncer Indetectable
Cáner Detectable
Límite de Detección Clínica
Muerte
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Células Cancerosas - Normales • Pérdida de la inhibición de contacto • Aumento factores de crecimiento • Expresión de oncogenes • Pérdida de genes supresores de tumores • Neovascularización
• Rara expresión de oncogenes • Expresión ordenada y coordinada de factores de crecimiento • Presencia de genes supresores de tumores • Vascularización apropiada
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Oncogenes Telomerasa
Neovascularización
Mecanismos del Cáncer
Apoptosis
Genes Supresores de Tumores Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Enfoque del paciente con cáncer
Sospecha Clínica
Confirmación patológica
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
SIN DIAGNÓSTICO INCONTROVERTIBLE (PATOLOGÍA) NO ES POSIBLE FORMULAR UN PLAN DE MANEJO ONCOLÓGICO ADECUADO
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tumor Gástrico Cérvix Mama Colon Recto Pulmón Testículo Linfoma Ovario Próstata
Estrategia diagnóstica (Obtención de tejido) Endoscopia digestiva Colposcopia BACAF o B. Excisional Colonoscopia Colonoscopia Broncoscopia o Biopsia dirigida por TAC Cirugía (Orquidectomía inguinal) Resección de Ganglio Cirugía Biopsia transrectal Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Confirmación patológica
Estadificación
Estado funcional
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadificación
Estado funcional
Curabilidad
Estrategia Terapéutica
Capacidad Para tolerar Tratamiento (tóxico)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Búsqueda sistemática De enfermedad Metastásica en los Sitios donde es más común Estadificación
Localizado
Metastásico Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Estadificación con el TNM • T: – Tumor
• N: – Compromiso de los ganglios linfáticos regionales (lymph Nodes)
• M: – Compromiso a distancia (Metastasis)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Cáncer del pulmón (C349) Células No Pequeñas Tumor primario (T) TX: El tumor primario no puede ser evaluado, o el tumor se ha comprobado por la presencia de células malignas en el esputo o secreciones bronquiales pero no ha sido visualizado por broncoscopia o imágene. T0: No hay evidencia de tumor primario. Tis: Carcinoma in situ T1: Un tumor que tiene 3 cm en su mayor dimensión, rodeado por pleura pulmonar o visceral, y sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que un lóbulo bronquial (es decir, no en el bronquio principal). T2: Un tumor con cualquiera de las siguientes características de grado o tamaño: >3 cm en su dimensión mayor Compromete el bronquio principal y está 2 cm distal de la carina Invade la pleura visceral Está relacionado con atelectasias o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar pero que no compromete todo el pulmón T3: Un tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquiera de los siguientes: pared torácica (incluyendo tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal de <2 cm distal a la carina pero sin compromiso de la carina; o atelectasia asociada o neumonitis obstructiva de todo el pulmón T4: Un tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes órganos: el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina; o tumores ganglionares separados en el mismo lóbulo; o tumor con derrame pleural maligno.
Cáncer del pulmón (C349) Células No Pequeñas Compromiso ganglionar (N) NX: Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados. N0: No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales. N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales, los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales o ambos y los ganglios intrapulmonares incluyendo el compromiso por extensión directa del tumor primario. N2: Metástasis al ganglio (o ganglios) linfático mediastínico ipsilateral, subcarinal o Ambos. N3: Metástasis al ganglio (o ganglios) mediastínico contralateral, hiliar contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular
Cáncer del pulmón (C349) Células No Pequeñas Metástasis a distancia (M) MX: La presencia de metástasis distante no puede ser evaluada. M0: No hay metástasis a distancia. M1: Existe metástasis a distancia
Cáncer del pulmón (C349) Células No Pequeñas Agrupación por estadios del AJCC Carcinoma oculto: TX, N0, M0. Estadio 0: Tis, N0, M0. Estadio IA: T1, N0, M0. Estadio IB: T2, N0, M0. Estadio IIA: T1, N1, M0. Estadio IIB: T2, N1, M0; T3, N0, M0; Estadio IIIA: T1, N2, M0; T2, N2, M0; T3, N1, M0; T3, N2, M0; Estadio IIIB: Cualquier T, N3, M0; T4, cualquier N, M0; Estadio IV: Cualquier T, cualquier N, M1
Células Pequeñas (SCLC) Enfermedad en estadio limitado: El cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio limitado significa que el tumor está limitado al hemitórax de origen, el mediastino y los ganglios supraclaviculares, lo cual se puede abarcar dentro de un puerto tolerable de radioterapia. Enfermedad en estadio generalizado: El cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso corresponde al tumor que está demasiado diseminado para ser incluido dentro de la definición de enfermedad en estadio limitado.
Tumor Gástrico Cérvix uterino Mama Colon Recto Pulmón Testículo Linfoma Ovario Próstata
Estadificación TAC Abdomen, Rx Tórax, Laparoscopia Urografía excretora, Rectosigmoidoscopia (o TAC Abdomen + RM pelvis), Rx Tórax Eco Abdominal, Rx Tórax, Gammagrafía ósea TAC Abdomen + Rx Tórax TAC Abdomen + Rx Tórax TAC Tórax y cráneo, Gammagrafía ósea Rx Tórax, TAC Abdomen TAC Toracoabdominopélvico + Médula ósea Quirúrgica Gammagrafía ósea + Rx Tórax Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
Estado funcional Correspondencia entre las escalas de ECOG y Karnofsky ECOG Grado 0
Criterios (simplificados) Actividad normal
KARNOFSKY % 100 90
1
Sintomático pero ambulatorio
2
En cama < 50% del tiempo
60 50
3
En cama > 50% del tiempo
40 30
En la cama 100% del tiempo
5
Muerto
Capaz de activida normal; no requiere de cuidado especial
80 70
4
Estado Funcional
Incapaz de trabajar; puede vivir en casa; cuida de la mayoría de sus necesidades; alguna asistencia variable se necesita
Incapaz de cuidarse a si mismo; requiere institucionalización u hospitalización La enfermedad está progresando rápido
20 10 0
Muerto
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Desempeño
Estadío
E: Temprano D: Bueno
E: Avanzado D: Bueno
E: Temprano D: Malo
E: Avanzado D: Malo
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E: Temprano D: Bueno
• Usualmente curable • Usualmente tratable con medidas locoregionales – Cirugía – Radioterapia • Quimioterapia en algunos casos – Disminuir riesgos de recurrencia – Cuando es modalidad fundamental de tratamiento (i.e. Linfomas) • Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento
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E: Temprano D: Malo
• Usualmente curable • Usualmente tratable con medidas locoregionales – Cirugía – Radioterapia • Quimioterapia en algunos casos – Disminuir riesgos de recurrencia – Cuando es modalidad fundamental de tratamiento (i.e. Linfomas) • Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento
E: Avanzado D: Bueno
• Usualmente incurable • Terapia sistémica o multimodal es la regla • Expectativa de curación en algunos: – Tumores germinales de ovario y testículo – Enfermedad trofoblástica gestacional – Linfomas y leucemias – Carcinoma de células pequeñas – Carcinoma de mama, etc • Bajo riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
E: Avanzado D: Malo
• Usualmente incurable • Expectativa de vida corta (< 3 meses) • Terapia para controlar los síntomas – Dolor – Disnea – Ansiedad – Constipación, etc
• Alto riesgo de muerte por TOXICIDAD del tratamiento antineoplásico específico
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Tratamiento • • •
•
•
Cirugía Radioterapia Quimioterapia – Citostáticos – Hormonas – Terapia biológica – Terapia altas dosis (trasplante autólogo médula ósea) Inmunoterapia – Convencional – Trasplante médula ósea alogénico convencional – Trasplante médula ósea de intensidad reducida Medicina Nuclear
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Terapias locorregionales
Tumor Gástrico Cérvix uterino
Procedimiento Quirúrgico Usual Gastrectomía Histerectomía radical + Linfadenectomía retroperitoneal
Mama
MRM o BCS + Vaciamiento Axilar o Ganglio Centinela
Colon
Colectomía
Recto
Resección abdominoperineal o Transmesorrectal
Pulmón - NSCLC
Lobectomía o Pneumonectomía
Pulmón - SCLC
Biopsia
Linfoma
Biopsia
Ovario Próstata
Anexohisterectomía + Omentectomía + Linfadenectomía retroperitoneal Prostatectomía radical
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
Tumor Gástrico Cérvix uterino Mama Colon Recto Pulmón - NSCLC Pulmón - SCLC Linfoma Ovario Próstata
Radioterapia Adyuvante Pélvica + Braquiterapia Parrilla costal Pélvica Mediastino y lecho Mediastino y lecho + Cerebro Campo comprometido Pélvica / Braquiterapia
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Terapias sistémicas
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Tumor Gástrico Cérvix uterino Mama Colon Recto Pulmón - NSCLC
Pulmón - SCLC Linfoma Ovario Próstata
I
II
IIIa
IIIb
IV
CQR o QC
CQR o QC
CQR o QC
CQR o QC
Q
C o QC
QR o QC
QR
QR
CQR C C C QR QR CQ C
CQR CQ CQR CQ QR QR CQ C
Q CQR QCR Q CQ CQ Q CQR CQR Q QCR QCR Q QR QR QR Q Q Q CQ CQ Q R R Q
Cambios desde 2006-2009 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
Tumor Gástrico Cérvix uterino
Quimioterapias de primera línea FU + (Folinato) +Antraciclina + Cisplatino Cisplatino +/- Paclitaxel +/- Ifosfamida
Mama
(F)AC + Paclitaxel +/- Trastuzumab
Colon
FU + Folinato + Oxaliplatino
Recto
FU + Folinato + Oxaliplatino
Pulmón - NSCLC Pulmón - SCLC Linfoma Ovario Próstata
Platino + Otro(s) Cisplatino + Etopósido CHOP o ABVD Platino + Paclitaxel Docetaxel
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
Quimioterapia paliativa
Cáncer del pulmón de células no pequeñas
Meta-análisis – primera línea Estadíos 3B y 4
NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group, Chemotherapy in Addition to Supportive Care Improves Survival in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Patient Data From 16 Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol 2008 26: 4617-4625 LemaTeach® Files 2008
Cáncer del pulmón de células no pequeñas
QT + Biológicos – primera línea Estadíos 3B y 4
Sandler A, Gray R, Perry M. et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2006 355: 2542-2550 LemaTeach® Files 2008
Cáncer del pulmón de células no pequeñas
Inhibidor EGFR en 2ª y 3ª línea Estadío 4
Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, Erlotinib in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005 353: 123132 LemaTeach® Files 2008
1ª línea
Gástrico
NSCLC
2ª línea
3ª línea
Pemetrexed Docetaxel Erlotinib
Erlotinib
EOX TCF CF Dupleta con platino +/-Bevacizumab
Próstata*
Docetaxel
Cérvix
Cisplatino + Topotecán
Colon
FOLFIRI + Bevacizumab FOLFOX + Bevacizumab FOLFIRI + Cetuximab
Otro agente Irinotecán u Oxaliplatino
Cetuximab**
Mama
Taxanos +/Antraciclinas +/Biológicos
Gemcitabina Vinorelbina Capecitabina
Otros *Hormonorrefractario ** No utilizado en líneas previas
30
Mejor terapia de soporte vs quimioterapia en enfermedad incurable - Supervivencia mediana en meses 26
25
20
18,9 20
16,5 15
12
11
9,6 10
6 4
4,3
6
4
5
0
Gástrico
NSCLC
Próstata
Cérvix
Colorrectal
Mama LemaTeach® Files 2008
SOBREVIDA A 5 AÑOS Cáncer
I
II
III
IV
Gástrico
50
29
13
3
Cérvix uterino
85
60
30
10
Mama
90
70
60
40
Colon
90
72
50
15
Recto
90
74
35
2
Pulmón - NSCLC
50
30
15
3
Pulmón - SCLC
60
25
25
5
Linfoma Hodgkin
90
80
65
18
Large Cell NHL
90
70
40
20
Ovario
75
50
20
5
Próstata
87
75
62
29
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2009
Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Carcinoma broncogénico
Pulmón
15
% Mejoría
15
1995-2000
14
1983-85
11,5
Supervivencia a 5 años a través de los años
13
1974-76
12
12,5
13
13,5
14
14,5
15
15,5
16
Carcinoma broncogénico de células no pequeñas • Epidemiología en Colombia – 4002 casos por año – 3565 muertes por año – 10.7% de las muertes por cáncer – El 80% de los carcinomas broncogénicos son de células no pequeñas (Non-Small-Cell Lung Cancer – NSCLC). – La supervivencia a 5 años es de 15%
Masculino Incidencia: 20/100.000 N: 2801
Femenino Incidencia: 10/100.000 N: 1714
Broncogénico Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Masculino Mortalidad: 20/100.000 N:2781
Femenino Mortalidad: 10/100.000 N: 1704
Broncogénico Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
NSCLC • Factores de riesgo (Riesgo relativo RR) – 87% asociados a tabaquismo. • 1 paquete por día incrementa el RR a 20. • El riesgo alto asociado al tabaquismo persiste aún después de cesar el hábito, aunque disminuye dramáticamente después de 5 años de abstinencia. • 10% de los fumadores desarrollan carcinoma broncogénico
– Otros factores de riesgo incluyen: – Exposición a asbesto, radón y materiales radiactivos
Incidencia de cáncer broncogénico vs tiempo de abstención tabáquica
Alquitrán
Oncogenes
TSG
ras
FHIT
myc
RB
telomerasa
p53
her2/neu
p16
EGFR
3pCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
3pFHIT
Hiperplasia
p16 p53
Ca in-situ
ras
Carcinoma Invasor
telomerasa
RB
her2/neu
myc Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
NSCLC • Tamizaje – Ninguna organización internacional recomienda tamizaje para cáncer broncogénico. – En investigación: • Tomografía computada helicoidal en – – – –
Fumadores (> 10 paquetes/año), > 60 años, asintomáticos. Se encontraron 233 nódulos y 27 carcinomas, de los cuales 23 fueron estadío I.
Cáncer del pulmón
Tomado de www.nice.org.uk – traducido por Mauricio Lema Medina – 2006
NSCLC • Sospecha diagnóstica – – – – – – – – –
Tos, Disnea, Hemoptisis, Pneumonía, Derrame pleural, Dolor torácico, Dolor de hombro, Síndrome de Horner, Ronquera.
• Síntomas asociado a metástasis: – Dolor óseo, – compresión medular, etc.
NSCLC • Sindromes paraneoplásicos: – – – – – – – – –
uñas en vidrio de reloj, osteoartropatía hipertrófica, hipercalcemia, SIADH, Sindrome de Cushing, Sindrome carcinoide, Sindrome Eaton-Lambert, degeneración cerebelo-cortical, neuropatía periférica.
•
Tumor – – – – –
Tos Disnea Hemoptisis Pneumonía postobstructiva Dolor torácico – compromiso pleura parietal – Compromiso del ápex • Dolor en hombro • Plexopatía braquial • Sindrome de Horner
• Metástasis a distancia – – – – – –
Cerebro Pleura Hueso Hígado Adrenales Pulmón contralateral
• Compromiso mediastinal – – – – –
Ronquera Sindrome de vena cava superior Elevación del hemidiafragma Disfagia Tamponamiento cardíaco
Presentación Cáncer del Pulmón
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
•
Sindromes paraneoplásicos – – – – –
•
Osteoartropatía pulmonar hipertrófica Hipercalcemia (Escamocelular) Sindrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética Sindrome de Cushing Sistema nervioso • Presentation with symptoms related to a paraneoplastic • Encefalomielitis • Neuropatía sensoria subaguda • Opsoclonus • Mioclonus • Neuropatía sensorial • Encefalopatía límbica • Sindrome de Eaton-Lambert
Sistémicos – – – – – –
Anorexia Pérdida de peso Debilidad Fatiga Hipercoagulabilidad Dermatomiositis
Presentación Cáncer del Pulmón
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
NSCLC •
Diagnóstico – – – –
•
Patología – – – –
•
Biopsia transbronquial, Biopsia guiada por tomografía, Biopsia obtenida por mediastinoscopia, Toracotomía Adenocarcinoma (40%), Carcinoma escamocelular (30%), Carcinoma de célula grande (10-15%), Carcinoide
Patrones de diseminación – – – – –
Hueso, Hígado, Cerebro, Pulmón, Adrenales.
NSCLC Evaluación de la extensión Examen físico Rayos X de tórax CT scan (tórax y abdomen superior) Broncoscopia SGOT, AST, CA PET scan (?) Sospecha de compromiso mediastinal Aspiración transbronscoscopica con aguja Mediastinoscopia Toracoscopia asistida por video
“Mediastino Normal”
Enfermedad Central
Tumor Periférico
Mediastinoscopia y toracotomía
(Mediastinoscopia?) & Toracotomía
Adapted from Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 6th ed. 2001;925-983. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
NSCLC • Maniobras de estadificación Rayos X de tórax, Tomografía computarizada contrastada de tórax (con extensión al hígado y adrenales). Gammagrafía ósea Tomografía contrastada de cráneo. Si se encuentran lesiones sugestivas en las adrenales, se debe proceder a biopsia. Se recomienda mediastinoscopia en pacientes potencialmente quirúrgicos que tienen: Lesiones N1, N2 por imágenes, Tumores ubicados centralmente, Tumores pobremente diferenciados, Tumores T3, Candidatos marginales para cirugía
NSCLC • • • •
•
•
• • •
TNM T1: < 3 cm, T2: 3 cm, T3: invasión a pared torácica (incluyendo tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal de <2 cm distal a la carina pero sin compromiso de la carina; o atelectasia asociada o neumonitis obstructiva de todo el pulmón. T4: Un tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes órganos: el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina; o tumores ganglionares separados en el mismo lóbulo; o tumor con derrame pleural maligno. N1: Metástasis a los ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales, los ganglios linfáticos hiliares ipsilaterales o ambos y los ganglios intrapulmonares incluyendo el compromiso por extensión directa del tumor primario, N2: Metástasis al ganglio (o ganglios) linfático mediastínico ipsilateral, subcarinal o ambos. N3: Metástasis al ganglio (o ganglios) mediastínico contralateral, hiliar contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral, o supraclavicular. M1: Metástasis a distancia
NSCLC • Estadificación (Resumida) – – – – – – –
IA: T1N0M0; IB: T2N0M0, IIA: T0-1N1M0; IIB: T2N1M0, T3N0M0; IIIA: T1-3N2M0, T3N1M0; IIIB: T4N0-3M0, T0-4N3M0, IV: M1. Temprano: Estadíos I y II Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB. Metastásico: Estadío IV, Recaida.
NSCLC Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico – IA: 67%, IB: 57%, IIA: 55%, IIB: 39%, IIIA: 25%, IIIB: 5%, IV: <1%
100 pacientes – nuevos NSCLC Estadío I y II – 20 Cirugía + QT adyuvante Estadío III A – II Avanzado – 30 Quimiorradioterapia Estadío IIIB / IV – 50 ECOG PS >2: 20
BSC
No Escamocelular: 18 Escamocelular: 12
Dupletas Platino + Bev, Pem/Platino Erlotinib
Gemcitabina+Platino Erlotinib; Cetuximab+Cis/Vinorelbina
Tratamiento
NSCLC • Indicaciones de Cirugía – Ausencia de compromiso mediastinal o metastásico por imágenes – mediastinoscopia que identifica enfermedad de una sola estación con compromiso microscópico
• Tipo de Procedimiento • Pneumonectomía o Lobectomía – Disección ganglios linfáticos mediastinales Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Contraindicación de Cirugía (Curativa) en NSCLC • • • • • • • • • • •
Metástasis extratorácicas Sindrome de vena cava superior Parálisis de la cuerda vocal y nervio frénico Derrame pleural maligno Taponamiento cardíaco Tumor < de 2 cm de la carina Metástasis a tumor contralateral Tumor endobronquial bilateral Metástasis en ganglios supraclaviculares Metástasis en ganglios mediastinales contralaterales Compromiso de la arteria pulmonar principal Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
• Contraindicaciones fisiológicas a la cirugía – Paciente que no pueda tolerar una pneumonectomía • • • • • • •
Paciente no ambulatorio Infarto agudo al miocardio < 12 semanas Arritmias mayores no controladas Hipercapnia Hipertensión pulmonar Capacidad vital < 40% de lo predicho FEV1 < 1 L
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Radioterapia en NSCLC • Estadíos I, II, IIIA no quirúrgicos • Como parte de terapia multimodal en estadío IIIB • Control de síntomas presentes o potenciales en estadío IV – Intratorácico – Cerebral y Sistema Nervioso Central – Hueso Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
NSCLC •
Estadíos I y II: – CIRUGÍA Resección (lobectomía o pneumonectomía) en NSCLC estadíos I y II con Adecuada reserva pulmonar (FEV1 > 800 mL, FVC > 2 Litros) y Sin comorbilidades que hagan la cirugía prohibitivamente riesgosa. La mortalidad por lobectomía es 3% La mortalidad por pneumonectomía es 7%.
– QUIMIOTERAPIA POSTOPERATORIA (ADYUVANTE) Varios estudios han demostrado que la quimioterapia incrementa la sobrevida de pacientes con cáncer del pulmón resecado Tegafur oral x2 años en adenocarcinoma, Cisplatino + otro agente, Vinorelbina + Cisplatino o Carboplatino + Paclitaxel). La quimioterapia incrementa la probabilidad de curación en 20%. Radioterapia:
La radioterapia adyuvante ha demostrado incrementar la mortalidad. Se deben seleccionar cuidadosamente los candidatos para radioterapia
NSCLC • Estadíos IIIA y IIIB: – La adición de quimioterapia a la radioterapia (quimiorradiación) incrementa la sobrevida en NSCLC estadío III. La administración simultánea es más eficaz que la secuencial (también es más tóxica). Se recomienda a pacientes con buen desempeño (asintomáticos y sintomáticos pero ambulatorios) con una pérdida de peso menor del 5%. Platino + (vinorelbina o gemcitabina o paclitaxel o docetaxel).
NSCLC • Estadíos IV: – La quimioterapia incrementa la supervivencia mediana (aproximadamente 1 mes) y calidad de vida en pacientes con cáncer del pulmón metastásico con buen desempeño y menos de 5% de pérdida de peso al compararla con la mejor terapia de soporte. – Los agentes recomendados son: • • • • •
Cisplatino + Gemcitabina Cisplatino + Docetaxel Carboplatino + Paclitaxel Cisplatino + Vinorelbina Quimioterapia + Bevacizumab
Rejilla de decisión: NSCLC Avanzado (IIIB húmedo / IV)
PA, 2P-A PCB GCB
Erlotinib
No CNS
CNS PA, 2P-A
No Hemoptisis
Hemoptisis
No escamoso
Escamoso
PG o PVCet
<75 años
>75 años
Vinorelbine
mEGFR
Fumador / wtEGFR
No fumador
BSC
ECOG 2-4
ECOG 0-1
Por: Mauricio Lema Medna 15/02/2009
IIIB/IV Inicio PA: Platino + Pemetrexed; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida por Pemetrexed; PCB: Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC: Mejor terapia de soporte; PG: Platino + Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab; CNS: Sistema Nervioso central; mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado.
NSCLC • Quimioterapia de segunda línea – La quimioterapia de segunda línea en NSCLC ha demostrado ser superior a la mejor terapia de soporte cuando se utiliza • Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas. • Pemetrexed 500 mg/m2 cada 3 semanas Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus Docetaxel in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy. J Clin Oncol 2004 22: 1589-1597.
NSCLC Estadío I, II, IIIA
Estadío IIIA Pancoast
Cirugía
Quimioterapia
Quimioterapia
Cirugía
Quimioterapia
Radioterapia
Radioterapia
Cirugía
Estadío IIIB Estadío IV
Quimioradiación Desempeño > 70%
Quimioterapia
Cisplatino BD(%)
Excreción Renal (%)
Unión al plasma (%)
Depuración *
Vol Distribución (lit/kg)
Vida Media (hr)
-
2.3+/-9
-
6.3+/-1.2
0.28+/-0.07
0.53+/-0.1
* ml / (min*kg)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
CISPLATINO • Mielosupresión: Leucopenia es leve a moderada. Anemia es común y puede responder a terapia con eritropoyetina. Anemia hemolítica es rara. • Náuseas y vómito: Severos y comunes. Usualmente inicia 1 hora y se extiende por varias horas o días. Se pueden disminuir estos efectos con el uso de medicamentos antieméticos como la dexametasona, ondansetron (granisetron, tropisetron) y lorazepam. • Daño tubular renal: Daño reversible (y ocasionalmente irreversible) al riñón puede ocurrir especialmente si no hay hidratación y diuresis adecuadas. El uso concomitante de medicaciones nefrotóxicas aumenta el daño. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
CISPLATINO •
Ototoxicidad: Pérdida de la audición de tonos altos es frecuente, pero la pérdida de los tonos a frecuencias vocales es rara. Tinitus es raro.
•
Alteraciones electrolíticas: Pueden ser severas e incluyen: hiponatremia, hipokalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia y pueden ser observadas varios días después del tratamiento.
•
Anafilaxis: Se puede observar después de varias administraciones.
•
Neuropatías periféricas: Ocurren con frecuencia y pueden ser muy incapacitantes. Usualmente ocurren con dosis por encima de 300 mg/m2.
•
Otros efectos: Hiperuricemia y disfunción autonómica.
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Vinorelbina NO tiene el OH
Carbono Nitrógeno
Vincristina
Oxígeno
Interfieren con la fase M (mitosis) del ciclo al interactuar con los microtúbulos. Los alcaloides de la vinca y afines (VINCRISTINA, VINBLASTINA, VINORELBINA) se unen a los dímeros de la tubulina y causan su desestabilización con disolución del microtúbulo.
R3
R1
R2
Grupos R de Vinblastina y Vinorelbina R1 R2 R3
Alcaloides de la Vinca Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Vinorelbina Leucopenia Limitadora de dosis Vesicante Alopecia: 10% Ileus paralítico Náuseas y Vómito : Rara Neuropatía periférica: Rara Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Carcinoma broncogénico de células pequeñas
Carcinoma broncogénico de células pequeñas • Patología – – Carcinoma de células pequeñas (SCLC) • Célula pequeña, redonda y azul. • Tiñe positivo para cromogranina y sinaptofisina (marcadores neuroendocrinos)
• Patrones de diseminación – Masa central con extenso compromiso hiliar y mediastinal. – Metástasis al: • • • • •
Hueso, Hígado, Cerebro, Pulmón, Adrenales.
SCLC •
Estadificación – ESTADÍO LIMITADO: • T1-4 (excluyendo derrame pleural) N0-3M0: • Usualmente se puede cubrir en un campo de radioterapia.
– ESTADÍO EXTENDIDO: • Estadío IV: M1, y estadío III con derrame pleural. • Supervivencia a 5 años • Estadío I: – Supervivencia a largo plazo del 70% (luego de cirugía y quimioterapia).
• Estadío Limitado: – Supervivencia mediana 4 meses sin tratamiento, – Supervivencia mediana 17 meses – Curación en el 5-10%.
• Estadío Extendido: – Supervivencia mediana 2-4 meses sin tratamiento. – Se incrementa a 8-10 meses con terapia actual – Aproximadamente 3% se curan
Tratamiento
SCLC Limitado
Quimioterapia
Extendido
Si respuesta...
RT Tórax Quimioterapia
RT Craneal
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
SCLC •
Estadío I: Cirugía seguida por quimioterapia con EP x 4 ciclos
•
Estadío Limitado: Quimioradioterapia concomitante. Los estudios han demostrado que la terapia combinada con quimioterapia y radioterapia aumenta la sobrevida con estadío limitado. La quimioterapia recomendada es EP x4 (Cisplatino + Etopósido). Radioterapia craneal profiláctica.
•
Estadío Extendido: Se recomienda quimioterapia con EP x4-6 Cisplatino + Etopósido, Carboplatino + Etopósido Irinotecán + Cisplatino Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al: N Engl J Med 346:85–91, 2002.
Etopósido
El ETOPÓSIDO y otras epipodofilotoxinas se unen a la topoisomerasa II y al DNA causando estabilización del complejo evitando la progresión del ciclo celular en G2
Carbono Nitrógeno Oxígeno Cloro Fósforo Azufre Fluor Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Etopósido BD(%)
Excreción Renal (%)
Unión al plasma (%)
Depuración *
Vol Distribución (lit/kg)
Vida Media (hr)
52+/-17
35+/-5
96
0.68+/-0.23
0.36+/-0.15
8.1+/-4.3
* ml / (min*kg)
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Etopósido Leucopenia Limitadora de dosis (nadir 7 –14 días) Náuseas y Vómito: Raros Alopecia: 20-60% Neuropatía periférica: 1-2% Broncoespasmo si se administra demasiado rápido
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Generalidades de quimioterapia sistémica en cáncer del pulmón de células no pequeñas avanzado Era premantenimiento
Temario • Enfermedad avanzada – Primera línea • Quimioterapia citotóxica • Dianas moleculares (“Target”-therapy) – VEGF » Avastin® (Bevacizumab) en primera línea – EGFR » Cetuximab en primera línea » Gefitinib en primera línea
– Segunda línea • Quimioterapia citotóxica • Dianas moleculares (“Target”-therapy) – EGFR
• Temprana vs Retardada
Quimioterapia citotóxica de primera línea en NSCLC
Quimioterapia basada en cisplatino en NSCLC avanzado 100
Supportive care + CT Supportive care
Survival (%)
80 60 40 20 0
0
Meta-análisis que confirma un beneficio en la supervivencia en NSCLC tratado con QT
6 12 18 24 Time from randomisation (months)
Resultados de los estudios con cisplatino (11 estudios)
NSCLC Collaborative Group. BMJ 1995;311:899–909
Probabilidad de supervivencia
Eficacia de los citotóxicos convencionales en NSCLC 1.0 Cisplatin / paclitaxel Cisplatin / gemcitabine Cisplatin / docetaxel Carboplatin / paclitaxel
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0
5
10
15
20
25
30
Meses ECOG trial 1594 ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group Schiller et al. N Engl J Med 346:92, 2002
Schiller, et al. NEJM 2002
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG) NSCLC Estadíos IIIB (no curables) / IV PS 0-1 n = 1725 R
GC
CP
Cisplatino 75 mg/m2 día 1 Gemcitabina 1250 mg/m2 día 1 y 8 Cada 3 semanas Máximo 6 ciclos
Cisplatino 75 mg/m2 día 1 Pemetrexed 500 mg/m2 día 1 Cada 3 semanas Máximo 6 ciclos
n = 862
n = 863 Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG) Variable
PC
GC
Supervivencia global (meses)
10.3
10.3
Supervivencia a 1 año (%)
43.5
41.9
Supervivencia a 2 años (%)
18.9
14
Supervivencia libre de progresión (meses)
4.8
5.1
Respuesta objetiva (%)
30
28.2
Eficacia
Seguridad (Toxicidades grado 3 y 4) Neutropenia (%)
15
27
Anemia (%)
6
10
Trombocitopenia (%)
4
13
Neutropenia febril (%)
1
4
Alopecia (%)
12
21
Náuseas y vómito (%)
7
4
Tranfusión glóbulos rojos (%)
16.1
28.9
Transfusión de plaquetas (%)
1.8
4.5
Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG)
Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG)
Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino + Gemcitabina (CG)
Scagliotti G, et al. J Clin Oncol 26: 3543 – 3551, 2008
Excision Repair Complex Daño al DNA (ie, Cisplatino)
ERC se une al DNA
Excisión del daño
Reparación del daño
DNA doble cadena intacto
Supervivencia luego de resección según niveles de ERCC1
Simon et al, Chest 2005: 978-83
ERCC1 y Respuesta a QT (IALT)
Olaussen et al, NEJM 2006: 335: 983-91
MADe-IT NSCLC Estadíos IIIB (no curables) / IV
Expresión RRM1 Alto (No gemcitabina)
Expresión ERCC1 Alto (No platino)
Docetaxel Vinorelbina
Bajo
Docetaxel Carboplatino
Bajo (Gemcitabina)
Expresión ERCC1 Alto
Bajo (Platino)
Gemcitabina Gemcitabina Docetaxel Carboplatino
Estudio Supervivencia mediana (meses) Supervivencia a 6 meses (%) Supervivencia a 12 meses (%) Respuesta objetiva (%)
MADe-IT 13.4 87 62 42
E1594 8 58 33 19
Dianas moleculares definidas (“Target”-therapy) en primera línea
Ligando Anti EGFR
PIP2
Anti VEGF
PIP3 AKT
mTOR inhibitors mTOR
ECM Cytoskeleton
Integrin Inhibitors
FAK
RTK inhibitors anti EGF
Factores de transcripción
Farnesyl-transferase inhibitors
Grb2/mSOS
Protein synthesis
p70S6k
Integrin
RTK inhitors anti PDGF
PI3K PI3K inhibitors
PDK1
RTK inhibitors Anti VEGF
MoAbs
Raf & MEK inhibitors
RAS Raf
GAP
MEK ERK1/2
AP-1(Jun-Fos) Serum Response Factor
Kinasas activadas
c-Src STAT
Cell-Cycle regulation
JAK PKC
PLCPIP2
Ca2+ DAG
Núcleo
MYC CiclinaD Ciclinas/cdks
HDAC inhibitors Steroid hormone receptors
El “Switch” angiogénico
Mutación Tumor Secreción de somática Pequeño Factores - Avascular - proangiogénicos - Angiogénesis -
Crecimiento tumoral acelerado, metástasis
Los inhibidores de la angiogénesis pueden revertir el proceso
Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182-6
VEGF: Factor fundamental en angiogénesis • Factor trófico para células endoteliales • Fundamental para la angiogénesis • También conocido como VEGF-A • Moléculas relacionadas – VEGF-B, C and D
• 45,000Da • 4 Isoformas – VEGF121 – VEGF165* – VEGF189 – VEGF206
Muller YA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:7192–7
La familia de los VEGF
Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76
VEGF y la permeabilidad vascular: ‘vascular leak’ Vaso tumoral
Vaso normal
Growth factors (VEGF) Integrins
Maturation factors Fewer support cells
Leaky
No growth factors Tight
Support cells
• Promueve la diseminación tumoral • Incrementa la presión intersticial • Disminuye la penetración de citotóxicos al tumor VEGF = vascular endothelial growth factor
Jain RK. Semin Oncol 2002;29(Suppl.16):3-9 Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653-60
La Angiogénesis hace parte de los procesos de formación, crecimiento tumoral, y metástasis Estadíos premalignos
Tumor Maligno
Tumor avascular
Switch angiogénico
Crecimiento Tumoral Tumor vascularizado
Invasión Vascular
Micrometástasis silenciosas
Metástasis aparentes
“intravasación” de células tumorales
Siembras a distancia
Angiogénesis secundaria
Etapas del desarrollo tumoral en los que participa la angiogénesis
Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Agentes dirigidos contra la vía de la angiogénesis Anticuerpos contra los receptores VEGF
Receptores VEGF solubles (VEGF-TRAP)
Anticuerpos que inhiben VEGF (ie, Bevacizumab)
Permeabilidad
VEGF
Canal catiónico
VEGFR2
P– P–
–P –P
Pequeñas moléculas inhibidoras de receptores de VEGF (TKIs) (e.g. PTK-787)
P– P–
–P –P P– P–
Migración, permeabilidad, síntesis de DNA, supervivencia Ribozymes (Angiozyme)
Angiogenesis
Linfangiogénesis
–P –P
Regresión de los vasos sanguíneos tumorales después de terapia antiangiogénica
Avastin ® (Bevacizumab) Mecanismo de acción EARLY BENEFIT
CONTINUED BENEFIT
Regression Inhibition Normalisation
El Avastin ® tiene efecto antitumoral en 3 formas: – Promueve la regression de la microvasculatura tumoral existente – Normaliza los vasos tumorales que quedan – Inhibe el nuevo crecimiento de vasos o neovascularización
Hemoptisis • • • • •
6 episodios serios Todos con tumores centrales 4 fatales 4 en carcinoma epidermoides Diferente a la epistaxis
Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun 1;22(11):2184-91
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC + Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599 NSCLC – No escamocelulares Estadíos IIIB (no curables) / IV PS 0-1 n = 878 R
PC
BPC
Carboplatino AUC 6 Paclitaxel 200 mg/m2 Cada 3 semanas Máximo 6 ciclos n = 444
Carboplatino AUC 6 Paclitaxel 200 mg/m2 (Hasta 6 ciclos) Bevacizumab 15 mg/m2 (Hasta progresión) Cada 3 semanas n = 434
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC + Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599 •
• Exclusión Inclusión – Epidermoide – Estadío IIIB con derrame pleural o IV; carcinoma de – Hemoptisis – Metástasis al sistema nervioso central células no pequeñas no – Embarazo o lactancia previamente tratado con – Diátesis hemorrágica o coagulopatía quimioterapia – Anticoagulación terapéutica – PS ECOG 0 o 1 – ASA > 325 mg/d – Excreción de proteinas por – AINES crónicos orina < 500 mg/24 horas – Radioterapia en los últimos 21 días – Función hepática, – Cirugía mayor en los últimos 28 días hematológica y renal – Enfermedad cardiovascular significativa adecuados. – Hipertensión no controlada.
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC + Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC + Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. PaclitaxelCarboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-SmallCell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Brazos Pacientes Supervivencia mediana en meses Supervivencia libre de progresión en meses
PC + Bev PC 434 444 12.5 10.2 p=0.007, HR= 0.77 6.5 4.5 p= 0.0001, HR= 0.62
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC + Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599 Variable
PC
BPC
Neutropenia grado 4 (%)
0.7
4.4
Anemia (%)
0.9
0.9
Trombocitopenia (%)
0.2
1.6
Neutropenia febril (%)
1.8
4
Neutropenia febril grado 5 (%)
0.2
1.2
Hiponatremia (%)
1.1
3.5
Hipertensión grado 3 (%)
0.5
6.8
Hipertensión grado 4 (%)
0.2
0.2
Proteinuria grado 3 (%)
-
2.6
Proteinuria grado 4 (%)
-
0.5
Cefalea (%)
0.3
3
Exantema (%)
0.5
2.3
Sangrado grado 3-4 (%)
0.7
4.4
Sangrado grado 5 (%)
0.2
1.7
Toxicidad
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
AVAiL: Bevacizumab + Cisplatino + Gemcitabina en NSCLC avanzado
Criterios de inclusión NSCLC estadío IV, Estadío IIIB, o recurrente No escamocelular, No terapia previa Desempeño ECOG 0-1, No hemoptisis >= G2 No metástasis cerebrales o vasculares Presión arterial controlada No historia de eventos hemorrágicos, ni trombóticos >= 10 días de inicio de anticoagulación (si aplica) Desenlaces Supervivencia libre de progresión (PFS), Supervivencia global (OS), Respuesta y su duración, toxicidad
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
AVAiL: Bevacizumab + Cisplatino + Gemcitabina en NSCLC avanzado QT+B(15)
QT
QT+B(7.5)
PFS a 6 meses (%)
62
52
57
PFS a 12 meses (%)
14.1
9.7
14.1
PFS mediana (meses)
6.7
6.1
6.5
Supervivencia mediana
13.6
13.1
34
20
Desenlaces
Respuesta (%)
30
HR para progresión con bevacizumab (7.5 mg/kg) vs placebo: 0.75 (95% CI: 0.62-0.91; P = .0026)
Toxicidades grado 3-5
A
B
C
Muerte (%)
4
4
5
Neutropenia
40
32
36
Trombocitopenia
27
23
23
Anemia
10
14
10
Hemorragia pulmonar
1.5
0.6
0.9
Hemorragia pulmonar fatal
1.2
0.3
0.9
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
Atacando el EGFR: La familia HER/erbB Ligands:
EGF TGFAmphiregulin Betacellulin HB-EGF Epiregulin
Heregulins
NRG2 NRG3 Heregulins Betacellulin
Cysteinerich domains
HER1 EGFR erbB1
HER2 erbB2 neu
HER3 erbB3
HER4 erbB4
Tyrosinekinase domains
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232 Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
EGFR • 170kDa glicoproteina de transmembrana • Actividad de tirosin-kinasa ligando dependiente • Tres dominios – Extracelular (unión al ligando) – Transmembrana – Intracelular (TK activity) – Ligandos: EGF y TGF• Expresión en células epiteliales y otras • Sobreexpresión o activación constitutiva se asocia a muchos tumores humanos Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999;31:637–43
Actividad anormal del EGFR en tumores Sobreproducción del ligando (autocrine loop)
Sobreexpresión
Mutaciones con No downregulación efectiva Actividad constitutiva
EGFR vII/III
EGFR vI
De Miguel P, et al. Cytokine 1999;11:722–7 Normanno N, et al. Breast Cancer Res Treat 1995;35:293–7 Lal A, et al. Cancer Res 2002;62:3335–9 Yang H, et al. Oncogene 2000;19:1901–14
EGFR activa múltiples vías que culminan en proliferación Extracelular Intracelular
Src
Transactivación
PLCg
GAP Grb2
PKC
Ras PI3K
Akt
Shc
MAPK
Nck
Vav
Grb7
JNK
Crk
Abl
Proliferación, invasión, metástasis, angiogénesis e inhibición de apoptosis Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50; Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129–39 Knowlden JM, et al. Endocrinology 2003;144:1032–44; Chakravarti A, et al. Cancer Res 2002;62:4307–15
EGFR y proliferación Activación del EGFR incrementa el nivel de Ciclina D
Ciclina D es crítica para el Checkpoint G1
EGFR dimer
G0 Cell–cell contact differentiation
Mitogens Growth factors Checkpoint
G1 Gene activation
Cyclin D
Chromosome segregation
M
Cyclin D
S
DNA replication
Promotes G1 S
Nucleus G2
Harari D, et al. Oncogene 2000;19:6102–14 Quon H, et al. Head Neck 2001;23:147–59
EGFR y angiogénesis La activación del EGFR incrementa los niveles de VEGF y de metaloproteinasas (MMP)
EGFR
VEGF VEGF MMPs
Célula tumoral
Endotelio capilar MMPs
Hanahan D, et al. Cell 1996;86:353–64 de Jong JS, et al. J Pathol 1998;184:53–7 Ravindranath N, et al. J Androl 2001;22:432–43 O-charoenrat P, et al. Clin Exp Metastasis 1999;17:631–9
Terapia Anti-EGFR Extracelular Se unen al receptor antagonizando la unión a ligandos (e.g. cetuximab)
Nucleares Inhibe las tranducción (e.g. antisense oligonucleotides, ribozymes)
= inhibición
Intracelular Inhiben la actividad TK (e.g. Tarceva – Erlotinib, gefitinib)
Arteaga C. Semin Oncol 2003;30(3Suppl. 7):3–14
MA: TKIs TKI Inhiben actividad TK
Tarceva (Erlotinib)
Fosforilación P Akt P BCL-2
MAPK
No Señal
BAX M G2
Supervivencia célula tumora
G1 S
Proliferación Célula neoplásica
Apoptosis
G1 arrest
Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48
TKI anti EGFR: Modo de acción antitumoral
Tarceva (Erlotinib), Gefitinib Apoptosis
Proliferación Invasión
Quimiosensibilidad
Metástasis
Adhesión Angiogénesis
= inhibctión
Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48 Pollack VA, et al. J Pharmcol Exp Ther 1999;291:739–48 Data on file, OSI Pharmaceuticals Inc
Estudio
TALENT
Supervivenci a mediana (meses)
Esquema
N
Tasa de respuesta (%)
Cisplatino + Gemcitabina + Placebo
536
29.9
10.3
Cisplatino + Gemcitabina + Erlotinib
533
31.5
10
Carboplatino + Paclitaxel + Placebo
540
19.5
10.5
Carboplatino + Paclitaxel + Erlotinib
539
21.5
10.6
TRIBUTE
Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined with cisplatin and GC chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2004;22(suppl 14):619s. Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinibn hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23:5892–5899.
IPASS NSCLC – Asiáticos Estadíos IIIB (no curables) / IV PS 0-1, no y casi no fumadores n = 1217 R
PC Carboplatino Paclitaxel n = 608
Gefitinib n = 609
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
FLEX NSCLC – Estadíos IIIB (no curables) / IV PS 0-2
R
CV Cisplatino Vinorelbina n=568
CVCet Cisplatino Vinorelbina Cetuximab n=551
Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Proc ASCO, 2008
Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Proc ASCO, 2008
Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Proc ASCO, 2008
Quimioterapia en segunda línea
TAX317: supervivencia global Probabilidad acumulativa
1.0
Docetaxel (n=55)
BSC* (n=49)
Median survival (months)
7.5
4.6
1-year survival (%)
37
21
Supervivencia global
0.8
0.6
Docetaxel
La supervivencia global fue mayor en el grupo que recibió docetaxel que la mejor terapia de apoyo - BSC (p=0.01)
0.4
0.2 BSC* 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Tiempo de supervivencia (meses)
*75mg/m2 control group
Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103
TAX317: toxicidad Docetaxel 75mg/m2 5.5
Docetaxel 100mg/m2 16.3
67.3
85.7
Trombocitopenia
0
2.0
Neutropenia febril
1.8
22.4
Muertes sépticas
0
6.1
AEs (grade 3–4) Anemia Neutropenia
•
Por las 3 muertes por neutropenia febril se modificó el protocolo y el 2 2 brazo de 100mg/m continuó reclutamiento con 75mg/m Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103
TAX317: QoL outcomes • Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) p values versus BSC
Docetaxel (overall) Docetaxel 75mg/m
2
Docetaxel 100mg/m
2
Dolor
Deterioro mediano ‘QoL today’
0.005
–
NS
NS
0.003
<0.01
• Se observó una tendencia a favor del Docetaxel en: fatiga, dolor y LCSS-score • No ganancias significativas en QoL para la dosis 75mg/m NS = not significant
2
Dancey J, et al. Lung Cancer 2004;43:183–94
TAX320: overall survival 1-year survival
1.0
Cumulative probability
0.8
0.6
Docetaxel 100mg/m2
21%
Docetaxel 75mg/m2
32%
Vinorelbine/ ifosfamide
19%
p=0.58* p=0.13* ( 2 test; p=0.025)
0.4
0.2
0 0 *Log-rank test
3
6
9 12 15 Survival time (months)
18
21
Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
TAX320: overall survival 1.0
Toxicity
Cumulative probability
0.8
0.6
Docetaxel 100mg/m2
+++
Docetaxel 75mg/m2
+
Vinorelbine/ ifosfamide
–
0.4
0.2
0 0
3
6
9 12 15 Survival time (months)
18
21
Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
Estudio fase III de Pemetrexed (En segunda línea) •
Desenlace primario = superioridad en la supervivencia global en comparación con el docetaxel – Si no se prueba superioridad, se acepta no-inferioridad PS 0–2 (12% PS 2)
Pemetrexed 500mg/m2 i.v. q3 wks (n=283)
Docetaxel 75mg/m2 i.v. q3 wks (n=288)
Dexamethasone 4mg p.o. b.i.d. pre+post chemotherapy
Dexamethasone 8mg p.o. b.i.d. pre+post chemotherapy
Folic acid 350–1,000 g p.o. daily
i.m. = intramuscular
Vitamin B-12 1mg i.m. q9 wks
Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
JMEI: overall survival Pemetrexed Docetaxel (n=283) (n=288)
Survival distribution function
1.00 Median survival (months) 1-year survival (%)
0.75
8.3
7.9
29.7
29.7
HR=0.99 (95% CI: 0.8–1.2)
0.50 Pemetrexed
0.25
Docetaxel 0 0
2.5
5.0
7.5
10.0 12.5 Months
15.0
17.5
20.0
22.5
Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
JMEI: Eventos adversos AEs (grado 3–4) Neutropenia Neutropenia febril Trombocitopenia Anemia Neurosensorial Rash Diarrea Nausea
Pemetrexed (n=265)
Docetaxel (n=276)
5.5 1.9 1.9 4.2 0 0.8 0.4 2.6
40.2 12.7 0.4 4.3 1.1 0.7 2.5 1.8 Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
JMEI: QoL outcomes • Rata de cambio en la carga sintomática promedio del LCSS Pemetrexed (n=227)
Docetaxel (n=247)
Mejoría (%)
21.2
21.5
Empeoramiento (%)
33.0
27.9
Estable (%)
29.5
24.7
Desconocido (%)
16.3
25.9
• No se encontró diferencia significativa entre los grupos (p=0.1447; Mantel-Haenszel 2 test) Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
Dianas moleculares en segunda línea Antagonismo del EGFR - Tarceva ® - Erlotinib
Estudio Fase III de Tarceva en >2nda línea – BR.21 • Aleatorizado, doble ciego – Pacientes que han recibido 1 o 2 quimioterapias previas y que no son considerados candidatos para quimioterapia – National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group – Desenlace primario= supervivencia global
PS 0–3 25% PS 2 9% PS 3
Tarceva 150mg/day (n=488)
2:1 randomisation
Placebo (n=243)
BR.21: overall survival Survival distribution function
1.00
0.75
0.50
Tarceva (n=488)
Placebo (n=243)
Median survival (months)
6.7
4.7
1-year survival (%)
31
21
HR=0.73, p<0.001*
0.25 Tarceva Placebo 0 0
5
10
15
20
25
30
Months *HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and EGFR status
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
BR.21: Tiempo para el deterioro de síntomas (meses) Tarceva n
Median (95% CI)
Placebo n
Median (95% CI)
p value*
Tos
298
4.9 (3.8–7.4)
153
3.7 (2.0–4.9)
0.04
Disnea
353
4.7 (3.8–6.2)
179
2.9 (2.0–4.8)
0.04
Dolor
348
2.8 (2.4–3.0)
179
1.9 (1.8–2.8)
0.03
*Log-rank test, adjusted
Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7 Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
BR.21: change in QoL domains (EORTC QLQ-C30) Improved* (%) Variable
Stable (%)
Worse (%)
Tarceva
Placebo
Tarceva
Placebo
Tarceva
Placebo
Global QoL†
35
26
16
28
49
46
Physical function†
31
19
18
24
51
57
Role function
39
32
14
20
47
47
Cognitive function
29
26
23
35
47
39
Emotional function†
39
30
24
36
37
35
Social function
39
37
21
19
39
44
* 10 point change from baseline at any time (clinically significant) 0.01
†
Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7
BR.21: adverse events (%) Tarceva (n=485)
Placebo (n=242)
Any
Grade 3/4
Any
Grade 3/4
Rash
75
9
17
0
Diarrhoea
54
6
18
<1
Nausea
33
3
24
2
Vomiting
23
2
19
2
Stomatitis
17
<1
3
0
Fatigue
52
18
45
20
Ocular (all)
27
1
9
<1
Anorexia
52
9
38
5
Infection
24
4
15
2
Tarceva does not produce haematological toxicity Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Eficacia de las quimioterapias de 2nda línea*
Supervivenica a 1 año (%)
Supervivencia mediana (meses)
Supervivencia mediana en 2nda línea en pacientes con PS 0/1 (meses)
Docetaxel1–3
Pemetrexed3
Tarceva4,5
30–37
30
31
5.7–7.9
8.3
6.7
9.1
9.4
9.4
1Shepherd
F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103 F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62 3Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97 4Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 5OSI and Roche data on file 2Fossella
*Los resultados no son comparables porque son poblaciones diferentes
Opciones de segunda línea Docetaxel
Pemetrexed
Tarceva
+++
+++
+++
Tolerabilidad
–
++
+++
QoL
–
–
+++
Conveniencia
+
++
+++
Costo-efectividad
++
–
+++
?
?
?
Eficacia
Preferencia
La quimioterapia incrementa 10% la supervivencia a 1 año Br Med J 1995;311:899-909
Varias dupletas son esencialmente equivalentes Schiller et al. N Engl J Med 346:92, 2002
Bevacizumab + QT es superior a quimioterapia en primera línea Sandler et al. N Engl J Med 355: 2542, 2006
Docetaxel es superior a la terapia de soporte en 2nda línea Fossella et al. JCO 18:2354-2362, 2000
Pemetrexed es menos tóxico que el docetaxel en 2nda línea Hanna et al. JCO 22: 1589-1597, 2004
Erlotinib es mejor que placebo en 2nda-3ra línea Shepherd et al. NEJM 353:123-132, 2005
Supervivencia mediana (meses) en NSCLC – Primera línea 14 12 10 8 6 4 2 0 BSC
QT 1ra Generación
QT última Generación
QT + Avastin
Supervivencia mediana (meses) Toxicidad en NSCLC – Segunda línea 12 Supervivencia mediana 10
Toxicidad
8 6 4 2 0 BSC
QT 1ra Generación
QT última Generación
Tarceva
Segunda línea temprana vs retardada
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Aleatorización 2:1
NSCLC estadío IIIB/IV, ECOG PS 0/1, No enfermedad progresiva luego de 4 ciclos de quimioterapia basada en platinos (n=663)
Pemetrexed 500 mg/m2/día 1 cada 21 día + BSC (n=441) Hasta progresión
Placebo día 1 cada 21 día + BSC (n=222)
Desenlace: Supervivencia libre de progresión * Vitamina B12, ácido fólico y dexametasona suministrados a todos los pacientes Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Terapia dirigida (Targeted) en Oncología
Temario • • • • • •
VEGF VEGF-Plus EGFR Bcr/abl, c-Kit, PDGF HER2 CD 20
Medicamentos antiangiogénicos
Papel del VEGF en cáncer
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis Aumento de los niveles de VEGF
Genes implicados en tumorogénesis (p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl)
Factores ambientales (hipoxia, pH)
Factores de crecimiento, Hormonas (EGF, bFGF, PDGF, IGF-1, IL-1 , IL-6, estrogen)
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis Unión y activación del VEGFR
VEGF
P P
PLC PKC
PI3-K IP3
Survival
AKT
P P
FAK Paxillin
Proliferation
ANGIOGENESIS
Ras MAPK
Migration
Activación de la célula endotelial
La familia VEGF y sus receptores PIGF
VEGF-A
VEGFR-1 (Flt-1)
VEGF-B
VEGF-C
VEGFR-2 (Flk-1/KDR)
Angiogenesis
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
Angiogenesis Linfangiogénesis
VEGF-D
VEGFR-3 (Flt-4)
Linfangiogénesis
Modelos preclínicos de MOAs contra VEGF • Pueden causar regresión de la microvasculatura1,2 • Normalizan la vasculatura madura que sobreviven3-5 • Puede inhibir el re-crecimiento de los vasos y la neovascularización2,3,6
Atacando al VEGF: La historia del Bevacizumab Bevacizumab VEGF
P P
P P
Atacando al VEGF: La historia del Bevacizumab Bevacizumab VEGF
P P
P P
BLOQUEO de la activación del VEGFR
Actividad clínica del Bevacizumab • Carcinoma colorrectal • Carcinoma de células renales • Carcinoma de pulmón – células no pequeñas • Carcinoma de mama • Glioblastoma multiforme
Trampa VEGF (VEGF Trap)
P P
VEGF Trap
P P
VEGF Trap
VEGF Trap VEGF Trap VEGF Fc portion
P P
P P
VEGF Trap VEGF Trap VEGF Fc portion
P P
P P
VEGF Trap VEGF Trap VEGF
P P
P P
BLOQUEO de la activación del VEGFR
Inhibición de Tirosina Kinasa y VEGF VEGF TKI (Inhibidor de la Tirosina Kinasa)
P P
P P
Tyrosine Kinase Inhibition and VEGF VEGF TKI
P P
P P
BLOQUEO de la cascada de Fosforilación
Toxicidad de clase de los AntiVEGF • • • •
Hipertensión Fatiga Coágulos Sangrado (Epistaxis, hemoptisis, tumoral) • Cefalea • Eventos neurológicos
• • • • •
Incremento de los LFT Dolor en el sitio del tumor Proteinuria Hipotiroidismo? Perforación intestinal
Agentes con múltiples dianas – VEGF Plus
Sunitinib (SU11248): TKI contra múltiples receptores • Split Kinase Domain RTKs VEGFR-1 VEGFR-2 FLT4 Fms
PDGFRPDGFRCSF1R KIT FLT3
IC50 ( M)[1] – – – – –
VEGFR2: PDGFR : KIT: FLT3 (WT): EGFR:
4 39 1 8 >10,000
•
Efectivo contra VEGFR, PDGFR, KIT y FLT3 a concentraciones M
•
Antagoniza receptores involucrados en la proliferación celular y angiogénesis
•
No tiene actividad contra otras RKTs (ie, EGFR); evaluado en > 40 otras RTKs y kinasas proteicas Actividad en GIST, renal, mama, etc
•
Chow LQ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:884-896.
Sorafenib (BAY 43-9006): Un inhibidor de la transducción de señales Molécula Raf-1
IC50, M ± SD 6±3
VEGFR-2
90 ± 15
VEGFR-3
20 ± 6
PDGFR-ß
57 ± 20
C-kit
68 ± 21
Flt3
58 ± 20
EGFR
Inactivo a 10,000
Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
• Inhibe tanto la kinasa Raf y VEGFR • Inhibe la proliferación tumoral y la angiogénesis • Activo en varias neoplasias • Especialmente: Carcinoma de células renales; Carcinoma hepatocelular
Angiogenesis tumoral: Bevacizumab y TKIs con múltiples dianas Factores de crecimiento angiogénicos Pericito
O2 Célula tumoral Célula Endotelial
Célula Endotelial VEGF-B
VEGF-C
VEGF-A VEGF-R1 (Flt-1)
VEGF-R2 (KDR)
VEGF-R3 (Flt-4)
PROLIFERACION MIGRACION
MIGRACION
Ras
PI3K
Raf
Akt
MEK p38MAPK
Caspase-9
eNOS
ERK
CELL ACTIVATION / SURVIVAL ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS
VEGF-D
LINFANGIOGENESIS
Bevacizumab VEGF-B
VEGF-C
VEGF-A VEGF-R1 (Flt-1)
VEGF-R2 (KDR)
VEGF-R3 (Flt-4)
PROLIFERATION MIGRATION
MIGRATION
Ras
PI3K
Raf
Akt
MEK p38MAPK
Caspase-9
eNOS
ERK
CELL ACTIVATION / SURVIVAL ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS
VEGF-D
LiNFANGIOGENESIS
Bevacizumab VEGF-B
VEGF-C
VEGF-A VEGF-R1 (Flt-1)
PTK/ZK
VEGF-R2 (KDR)
VEGF-R3 (Flt-4)
Vandetanib Motesanib
Sunitinib PROLIFERATION MIGRATION
MIGRATION
Sorafenib
Ras
PI3K
Raf
Akt
MEK p38MAPK
Caspase-9
eNOS
ERK
CELL ACTIVATION SURVIVAL ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS
VEGF-D
LYMPHANGIOGENESIS
Angiogenesis tumoral: Bevacizumab y TKIs con múltiples dianas PDGF
Pericito
O2 Célula tumoral Célula Endotelial
Pericito PDGF-B PDGF-R
Ras
PI3K
Raf
Akt
MEK p38MAPK
Caspase-9
ERK CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION
eNOS
Pericito PDGF-B PDGF-R
Sorafenib
Vandetanib Sunitinib Motesanib
Ras
PI3K
Raf
Akt
PTK/ZK
MEK p38MAPK
Caspase-9
ERK CELL ACTIVATION VESSEL MATURATION
eNOS
Angiogenesis tumoral: Bevacizumab y TKIs con múltiples dianas Pericite
O2 Célula tumoral Célula Endotelial Factores paracrinos
SOURCE: Angiogenesis Foundation
Célula Tumoral KIT
RET
Flt-3
Múltiples Factores de Crecimiento
Src
Ras
Rac1
Raf
PI3K
JNK
MEK
Akt
p38MAPK
ERK
CELL PROLIFERATION SURVIVAL
Célula Tumoral KIT
Sorafenib PTK/ZK
RET
Flt-3
Múltiples Factores de Crecimiento
Sunitinib Vandetanib
Motesanib
Src
Ras
Rac1
Raf
PI3K
JNK
MEK
Akt
p38MAPK
ERK
CELL PROLIFERATION SURVIVAL
Angiogénesis tumoral: Células y Vías F. de crecimiento angiogénico PDGF
Pericite
O2 Célula tumoral
Célula Endotelial
Factores Paracrinos
Toxicidad de clase de los AntiVEGF • • • •
Hipertensión Fatiga Coágulos Sangrado (Epistaxis, hemoptisis, tumoral) • Cefalea • Eventos neurológicos
• • • • • • • •
Incremento de los LFT Dolor en el sitio del tumor Proteinuria Hipotiroidismo? Rash cutáneo Mielosupresión Náusea y vómito Diarrea
Reducción de la actividad de tirosina kinasas por TKI con multi-dianas
Kinase Inhibition
Sunitinib (IC50, M)[1,5]
Motesanib (IC50, M)[2]
Sorafenib (IC50, M)[3]
PTK/ZK (IC50, M)[4]
Vandetanib (IC50, M)[5]
Pazopanib (IC50, M)[5,6]
VEGFR-1
2
2
-
77
1600
10
VEGFR-2
4#
3
90
37
40
30
VEGFR-3
17
6
20*
620
110
47
PDGFR
-
84
-
-
PDGFR-
39#
-
57*
580
1100
84
Raf
-
91
6
3600[7]
-
-
c-Kit
1#
8
68
730
> 20,000
74
FLT3
8
-
58
-
EGFR
> 10,000
> 3000
> 10,000
> 10,000
500
-
224 [8]
59
47[9]
-
130[10]
-
RET Assay
-
In vitro biochemical kinase assay, except where indicated as # (cellular assay)
*Murine-based protein used. 1. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337. 2 Herbst et al. Presented at 16th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics. Sept 28- Oct 1, 2004. 3 Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 4 Wood JM, et al. Cancer Res. 2000;60:21782189. 5 Chow L and Eckhardt G, J Clin Oncol 2007;25:884-896. 6 Podar K, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:19478-19483. 7 Hess-Stumpp H, et al. ChemBioChem 2005;6: 550–557. 8 Kim D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4070-4076. 9 Carlomagno F. et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:326 – 334. 10 Carlomagno F. et al. Cancer Res 2002;62:7284-7290.
Antagonizando el EGFR
EGFR es una proteina transmembrana Dominio Extracelular Dominio Transmembrana
Dominio intracelular
La activación del EGFR activa múltiples procesos
Shc Grb2 PI3-K
Sos-1 Ras
AKT
MEKK-1
Raf MEK
mTOR
MKK-7 ERK JNK
La activación del EGFR activa múltiples procesos
Shc Grb2 PI3-K
Sos-1 Ras
AKT
MEKK-1
Raf MEK
mTOR
MKK-7 ERK JNK
La activación del EGFR activa múltiples procesos Shc Grb2 PI3-K
Sos-1 Ras
AKT
MEKK-1
Raf MEK
mTOR
MKK-7 ERK JNK
Apoptosis Resistance
Proliferation
Angiogenesis
Metastasis
Dimerización del EGFR por ligandos
Dimerización del EGFR por ligandos I
II IV III
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
Dimerización del EGFR por ligandos I
II
III
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
IV
Dimerización del EGFR por ligandos I
II
III
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
IV
Dimerización del EGFR por ligandos I
II
III
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
IV
Dimerización del EGFR por ligandos I
II
III IV
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
Dimerización del EGFR por ligandos I
II
III IV
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
Dimerización del EGFR por ligandos I
II
III (D279 H280)
IV
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
Dimerización del EGFR por ligandos
Shc Grb2 PI3-K
AKT
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745. Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742.
Sos-1 Ras MEKK-1
Raf
Cómo explotar el EGFR en oncología • Pequeñas Moléculas – Erlotinib, gefitinib
• Anticuerpos monoclonales – Cetuximab – Panitumumab
EGFR TKI Extracellular
Intracellular Shc Grb2 PI3-K
Sos-1 Ras
AKT
MEKK-1
Raf MEK
mTOR
MKK-7
MOAs Anti-EGFR Extracelular
Intracelular Shc Grb2 PI3-K
AKT
Sos-1 Ras MEKK-1
Raf MEK
MOAs Anti-EGFR (cont’d) L1
L1 CR1 CR1
EGF L2
EGF L2
EGF, TGF-
Bloqueo a la unión de ligando L1
X
L1
Bloqueo del ligando
CR1
CR1 L2
L2
CR2 CR2
Johns TG, et al. J Biol Chem. 2004;279:30375-30384.
Hybridoma Technology: Evolution Mouse
Chimeric
Humanized
Fully Human
100% mouse protein
34% mouse protein
10% mouse protein
100% human protein
ADCC Célula tumoral
Anticuerpo
Killer cell, NK, macrófage, neutrófilo
Anti EGFR en cáncer • Pequeñas Moléculas (TKI) – Erlotinib • Carcinoma de células no pequeñas (NSCLC) en 2nda y 3ra línea • Carcinoma de páncreas (Junto con Gemcitabina) en 1ra línea
– Cetuximab • Carcinoma de colon y recto metastásico (en varias líneas)ç • Carcinoma de cabeza y cuello
Cuál diana?
Shc Grb2 PI3-K
Sos-1 Ras
AKT
MEKK-1
Raf MEK
mTOR
MKK-7 ERK JNK
Apoptosis
Proliferation
Angiogenesis
Metastasis
Cuál diana?
Shc Grb2 PI3-K
Sos-1 Ras
AKT
MEKK-1
Raf MEK
mTOR
MKK-7 ERK JNK
Sos-1 PI3-K Grb2
Ras
Shc
MEK
Raf MEKK-1
JNK MKK-7 ERK AKT
Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
Dónde está la diana? Sos-1 PI3-K Grb2
Ras
Shc
MEK
Raf MEKK-1
JNK MKK-7 ERK AKT
Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
EGF
Perspectiva del Ingeniero EGFR
EGFR
Biología molecular K-ras
Membrana Farnesil (o GeranilGeranil)
ras GTP
Activa
raf
Membrana Farnesil (o GeranilGeranil)
ras GTP
Activa
raf Activa
Proliferación
Señales Membrana
GED ras GDP
ras
Inactiva
GTP
Activa
Membrana
ras GDP
Inactiva
ras GADs
GTP
Activa
Señales
Membrana
GED ras GDP
Inactiva
GADs
ras GTP
Activa
Membrana Farnesil (o GeranilGeranil)
ras Activa
Mutación Activación Constitutiva (Ganancia de Función)
GTP
Membrana Farnesil (o GeranilGeranil)
ras
Cáncer de páncreas Cáncer de colon
GTP
Activa
raf Mutación Activación Constitutiva (Ganancia de Función)
30% de los cánceres
Activa
Proliferación
Inhibidores de la farnesil transferasa o geranilgeranil trasferasa
Inhibidores de las señales de crecimiento
Farnesil (o GeranilGeranil)
Dianas moleculares
ras GTP
Activa
raf
Inhibidores de la raf y cascada
Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Terapia del NSCLC metastásico en la era del mantenimiento
NSCLC: proven benefit of first-line Avastin in two positive phase III trials E45991 Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC (n=878)
CP x 6 (n=444)
PD
Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434)
Avastin
PD
2
Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351)
Avastin
PD
1
Placebo (15mg/kg) + CG x 6 (n=347) Placebo (7.5mg/kg) + CG x 6
Primary endpoint: OS
AVAiL2 Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC (n=1,043)
Primary endpoint: PFS
CP = carboplatin/paclitaxel CG = cisplatin/gemcitabine
R A N D O M I S E
1 2
Avastin (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345)
PD
Avastin
PD
1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009
Consistent efficacy of Avastin-based therapy: robust increase in overall response rates Overall response rate (%)
40
35
30 p<0.001
20 10 0
CP (n=392)
Overall response rate (%)
E45991
15
40
Avastin 15mg/kg + CP (n=381) 38
35
30
p=0.0023
p<0.0001
AVAiL2
21 20 10 0 Placebo + CG (n=324)
Avastin 15mg/kg + CG (n=332)
Avastin 7.5mg/kg + CG (n=323)
1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009
Consistent efficacy of Avastin-based therapy: significant PFS benefit AVAiL2
Probability of PFS
E45991 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
Avastin 15mg/kg + CP CP
0
Median PFS
6
12 18 PFS (months)
24
30
Avastin 7.5mg/kg + CG Avastin 15mg/kg + CG Placebo + CG
0
6
12 18 PFS (months)
24
30
Avastin 15mg/kg
Avastin 7.5mg/kg
Avastin 15mg/kg
6.2 months HR=0.66 p<0.001
6.7 months HR=0.75 p=0.003
6.5 months HR=0.82 p=0.03
1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009
Avastin-based therapy extends survival beyond historical benchmark of 1 year E4599 overall patient population
1.0 0.9 Probability of OS
0.8
CP (n=444)
0.7 0.6 0.5
HR (95% CI)
0.79 (0.67–0.92)
p value
0.003
Median OS (months)
0.4
Avastin 15mg/kg + CP (n=434)
10.3
12.3
0.3 0.2 0.1
10.3
0 0
6
12.3 12 18 24 30 Duration of survival (months)
36
42
Sandler, et al. NEJM 2006
E4599: unprecedented OS benefit in Avastintreated patients with adenocarcinoma histology • Avastin-based therapy extends OS to 14.2 months
Probability of OS
1.0 0.9
– increase of 3.9 months vs CP – 31% reduction in the risk of death
0.8 0.7
CP (n=302)
0.6 0.5
HR (95% CI) Median OS (months)
0.4 0.3 0.2 0.1 0
6
Note: preplanned subgroup analysis in E4599
0.69 (0.67–0.92) 10.3
14.2
14.2
10.3
0
Avastin 15mg/kg + CP (n=300)
12
18 24 30 36 Duration of survival (months)
42
48
Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
E4599: Avastin-based therapy prolonged OS across patient subgroups Avastin 15mg/kg
Group
Weight loss <5% Weight loss 5% No prior RT Prior RT Stage IIIB Stage IV Recurrent Measurable Non-measurable Male Female Age <65 Age 65 Caucasian Black Other race PS 0 PS 1 0–2 sites >2 sites Pleura Liver Bone Adrenal Overall
0
0.5
1.0
1.5
HR
(95% CI)
0.77 0.85 0.80 0.60 0.67 0.87 0.66 0.81 0.55 0.70 0.98 0.71 0.89 0.83 0.46 1.92 0.75 0.83 0.74 0.85 0.86 0.68 0.81 0.97 0.79
(0.64–0.92) (0.63–1.14) (0.68–0.95) (0.35–1.05) (0.40–1.10) (0.73–1.04) (0.38–1.14) (0.69–0.96) (0.29–1.04) (0.57–0.87) (0.77–1.25) (0.58–0.88) (0.70–1.14) (0.70–0.98) (0.21–1.03) (0.37–9.97) (0.57–0.98) (0.68–1.01) (0.58–0.94) (0.69–1.05) (0.63–1.18) (0.49–0.96) (0.62–1.07) (0.65–1.46) (0.67–0.92)
2.0 Sandler, et al. NEJM 2006
AVAiL: Avastin-based therapy prolonged PFS across patient subgroups Category Age (years) <65 65 Histology Adenocarcinoma Large-cell carcinoma Sex Female Male Disease stage IIIB IV ECOG PS 0 1 Race Asian Caucasian Smoking status Current smoker Never smoker Former smoker Body weight loss 5% >5%
Avastin 7.5mg/kg
Similar findings in the Avastin 15mg/kg arm
0
1
2
3
Reck, et al. JCO 2009
SAiL and ARIES: Avastin safety and efficacy confirmed in real-life clinical practice (>4,000 patients) SAiL (Safety of Avastin in Lung)
First-line, advanced non-squamous NSCLC (n=2,252)
Avastin (7.5mg/kg or 15mg/kg) every 3 weeks + standard of care chemotherapy (up to 6 cycles)
Avastin to progression
PD
ARIES (Avastin Registry: Investigation of Effectiveness and Safety)
First-line, advanced non-squamous NSCLC (n 2,000)
Avastin + chemotherapy
Avastin to progression
PD
SAiL and ARIES: PFS/TTP consistent across chemotherapy regimens* SAiL: efficacy by chemotherapy regimen Median PFS/TTP (months)
10 6.7
7.8
7.6
7.8
7.8
7.2
TTP PFS 5
0
Avastin + Avastin + Avastin + Avastin + Overall Overall carboplatin cisplatin non-platinum singleARIES SAiL doublets doublets agent CT population population doublets
*Preliminary results
Fischbach, et al. WCLC 2009; Laskin, et al. WCLC 2009
SAiL: OS consistent across chemotherapy regimens SAiL: efficacy by chemotherapy regimen
Median OS (months)
20 15.3*
14.6
15.3
8.7
14.7
n=2,166
n=1,067
n=815
n=13
n=42
Overall SAiL population
Avastin + carboplatin doublets
Avastin + cisplatin doublets
Avastin + non-platinum doublets
Avastin + singleagent CT
15
10
5
0
*Preliminary results (Wednesday 23/09: final data, poster 9.168)
Laskin, et al. WCLC 2009
SAiL: high disease control rate (DCR) with first-line Avastin-based therapy in real-life clinical practice
Response rate* (%)
100
88.7%
48.0%
50
37.9%
2.8% 0 CR
PR
SD
*Percentage is based on the number of patients with tumour assessment (n=1,956 [90.3%]) CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease
DCR
Laskin, et al. WCLC 2009
E4599: efficacy outcomes in elderly patients (chemotherapy versus Avastin-based therapy)
Patients 70 years
CP (n=113)
Response rate (%)
17
Avastin 15mg/kg + CP (n=111) p value 29
0.067
Patients 70 years
HR
p value
HR for PFS (Avastin + CP versus CP)
0.76
0.063
HR for OS (Avastin + CP versus CP)
0.87
0.4
Ramalingam, et al. JCO 2008
AVAiL: Avastin-based therapy offers clinical benefit to both elderly and non-elderly patients Patients <65 years
Patients 65 years
Avastin 7.5mg/kg + CG (n=256)
Avastin 15mg/kg + CG (n=248)
Avastin 7.5mg/kg + CG (n=89)
Avastin 15mg/kg + CG (n=103)
0.76
0.85
0.71
0.84
95% CI
0.63–0.91
0.71–1.03
0.52–0.95
0.63–1.12
p value
0.004
0.09
0.023
0.25
HR for PFS
Leighl, et al. ASCO 2009
SAiL: Avastin-based therapy offers clinical benefit to both elderly and non-elderly patients* Patients 65 years (n=1,557)
Patients >65 years (n=609)
15.2
15.3
7.6
8.3
Survival Median OS (months) Progression Median TTP (months)
*Preliminary results: data by chemotherapy regimen undergoing analysis
Griesinger, et al. WCLC 2009
MO19390 (SAiL): safety and efficacy of first-line bevacizumab plus chemotherapy in elderly patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer Frank Griesinger Pius Hospital, Oldenburg, Germany
Elderly patients with NSCLC • 65% of lung cancer patients are 65 years old and 50% are 70 years old • Elderly patients with a good PS can receive platinumdoublets • Elderly patients are often excluded from clinical trials, based on perceptions that they – do not wish for and/or cannot tolerate active systemic therapy – have less aggressive cancers – have different wishes with respect to prolongation of life PS = performance status
Trial design SAiL (Safety of Avastin in Lung) Locally advanced, metastatic or recurrent non-squamous NSCLC (n=2,166)
Bevacizumab (7.5mg/kg or 15mg/kg) every 3 weeks + chemotherapy*
Bevacizumab maintenance therapy
PD
*Platinum-based chemotherapy or standard-of-care, first-line, NSCLC chemotherapy regimen. This may include non-platinum doublets or single-agent chemotherapy if appropriate
• Primary endpoint – safety: incidence of serious AEs related to bevacizumab and AEs of special interest • Secondary endpoints – overall survival (OS) – time to progression (TTP) – safety of bevacizumab in patients who develop CNS metastases during and for 6 months following the treatment period CNS = central nervous system; AE = adverse event; PD = progressive disease
Elderly patients in SAiL • SAiL examined the safety of bevacizumab in patient groups previously underrepresented in clinical trials, such as the elderly • We conducted a subgroup analysis for safety and efficacy of bevacizumab in this population
Baseline patient characteristics for elderly versus non-elderly patients Patients 65 years N=1,557
Patients >65 years N=609
Safety population N=2,166
Mean age (years)
54.2
70.7
58.8
Male
59.2
62.9
60.2
39.5/54.6/5.9
32.0/61.1/6.9
37.4/56.4/6.2
29.1/44.0/26.9
32.0/51.2/16.8
29.9/46.0/24.0
80.8
80.0
80.6
Metastatic site Bone/lung/liver/brain/other
38.6/56.0/15.4/0.1/42.0
35.5/58.9/12.9/0.0/39.0
37.8/56.8/14.7/0.1/41.1
Adeno/bronchoalveolar/ large cell/mixed cell type (>50% non-squamous)/other
86.6/2.2/6.5/0.5/4.1
83.6/2.7/8.5/1.2/4.1
85.8/2.3/7.1/0.7/4.1
25.6
48.6
32.1
3.7
5.9
4.3
27.3
24.0
26.4
2.8
1.3
2.4
Parameter (%)
ECOG PS 0/1/2 Smoking status Never/former/current Metastatic disease
Receiving baseline Cardiovascular medication Anticoagulants Centrally located tumour Tumour cavitated
Treatment duration for elderly versus non-elderly patients Mean number of cycles with bevacizumab Number of cycles with bevacizumab (% of patients) 1 2–3 4–5 6–7 8
Patients 65 years N=1,557
Patients >65 years N=609
Safety population N=2,166
8.5
7.5
8.2
7.6 15.6 12.4 13.9 50.5
11.2 19.2 16.3 13.3 40.1
8.6 16.6 13.5 13.7 47.6
Safety (all AEs of special interest) elderly versus non-elderly patients
AEs (%) Patients with at least one event Bleeding CNS bleeding Hypertension Proteinuria Thromboembolism Congestive heart failure Gastrointestinal perforation
Patients 65 years N=1,557
Patients >65 years N=609
Safety population N=2,166
65.1 18.0 0.3 26.3 23.4 11.9 4.4 1.3
64.5 15.6 0.3 27.9 26.1 12.0 5.6 1.1
65.0 17.3 0.3 26.8 24.2 11.9 4.8 1.2
Safety (AEs of special interest – grade 3 and grade 5) elderly versus non-elderly patients Patients 65 years N=1,557 AE (%)
Patients >65 years N=609
Safety population N=2,166
Grade 3
Grade 5
Grade 3
Grade 5
Grade 3
Grade 5
Bleeding Epistaxis Haemoptysis Pulmonary haemorrhage CNS bleeding Other bleeding
0.4 0.4 0.3 0.1 0.3
0.1 0.3 0.1 0 0.1
1.5 0.5 0.2 0.3 1.0
0 0.2 0 0.2 0.2
0.7 0.4 0.2 0.2 0.5
0.1 0.2 0.1 0.1 0.1
Proteinuria
0.1
NR
0
NR
0.1
NR
Thromboembolism
4.6
0.8
5.1
0.7
4.8
0.7
Congestive heart failure
1.2
0.4
0.7
0.3
1.1
0.4
Gastrointestinal perforation
0.8
NR
1.0
NR
0.9
NR
Hypertension
0.5
0.1
0.2
0
0.4
0.1
NR = not reported
Efficacy: elderly versus nonelderly patients Patients 65 years N=1,557
Patients >65 years N=609
15.2 (14.2–16.5)
15.3 (12.9–18.8)
Patients with an event (%)
38.60
40.07
Censored patients (%)
61.40
59.93
7.6 (7.3–8.0)
8.3 (7.5–8.7)
Progressive disease (%)
61.01
51.48
Censored patients (%)
38.99
48.52
Survival Median OS (lower–upper limit), months
Progression Median TTP (lower–upper limit), months
Conclusions • Extent of exposure to bevacizumab and the incidence of serious AEs were similar for patients >65 and 65 years old as well as for the overall population • Risk of experiencing AEs associated with anti-VEGF therapy did not appear to be increased for patients >65 years compared with patients 65 years old • Incidence of grade 3 hypertension was similar in patients >65 years versus the overall population • Median overall survival was similar for patients >65 and 65 years old; 15.3 and 15.2 months, respectively • Median time to progression was similar for patients >65 and 65 years old; 8.3 and 7.6 months, respectively
Efficacy of first-line regimens in NSCLC
Avastin-based therapy: superior PFS/TTP compared with other first-line regimens in non-squamous NSCLC Consistent PFS/TTP in Avastin-treated patients
Median PFS or TTP (months)
10
Avastin + standard chemotherapy
Avastin Avastin Avastin 7.5mg/kg + Avastin + 15mg/kg + 15mg/kg + cisplatin/ standard cisplatin/ chemotherapy carboplatin/ gemcitabine gemcitabine Cetuximab + paclitaxel Cisplatin/ cisplatin/ 6.7 6.7 pemetrexed vinorelbine 6.5 6.2
5
0
5.3
TTP 7.8
4.8
HR=0.95
HR=0.94
HR=0.66
HR=0.82
HR=0.75
JMDB1
FLEX2
E45993
AVAiL4
AVAiL4
(15mg/kg)
(7.5mg/kg)
(note: includes squamous histology)
ARIES5
SAiL6
1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009; 2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Fischbach, et al. WCLC 2009; 6. Crinò, et al. ASCO 2009
Avastin-based therapy: superior OS compared with other first-line regimens in non-squamous NSCLC Avastin +
Avastin Avastin Consistent OS in Avastin-treated patients standard
Median OS (months)
15
10
5
0
Cisplatin/ pemetrexed
Cetuximab + cisplatin/ vinorelbine
11.0
11.3
HR=0.84
HR=0.87
JMDB1
FLEX2
Avastin 15mg/kg + carboplatin/ paclitaxel
(note: includes squamous histology)
*Preliminary results
15mg/kg + cisplatin/ gemcitabine
7.5mg/kg + chemotherapy cisplatin/ 15.3* gemcitabine
13.4
13.6
HR=0.79
HR=1.03
HR=0.93
E45993
AVAiL4
AVAiL4
(15mg/kg)
(7.5mg/kg)
12.3
SAiL5
1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009 2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Manegold, et al. ESMO 2008; 5. Crinò, et al. ASCO 2009
Avastin: only first-line regimen to extend survival beyond 14 months in patients with adenocarcinoma histology Cisplatin + pemetrexed (JMDB)1 HR=0.84
Cis/vin + cetuximab (FLEX)2 HR=0.82
Avastinbased therapy (E4599)3 HR=0.69
Median OS (months)
15
14,2 12,6 10,9
12.0 10,3
10,3
Cis/ Cis/vin + vin cetuximab
CP
10
5 Cis/ gem
Cis/ pem
Avastin + CP
1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
New treatment combinations
Avastin can be successfully combined with different platinum doublets, including pemetrexed Phase II trial (Patel et al.) Untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=43)
Avastin 15mg/kg Pemetrexed 500mg/m2 Carboplatin AUC 6 q3w x 6
Avastin 15mg/kg q3w Pemetrexed 500mg/m2
PD
Avastin 15mg/kg q3w
PD
Phase II trial (Waples et al.) Untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=69)
Avastin 15mg/kg Pemetrexed 500mg/m2 Oxaliplatin 120mg/m2 q3w x 6
Patel, et al. JCO 2009; Waples, et al. ASCO 2008
Phase II trial (Patel et al.)
Phase II trial (Waples et al.)
Avastin Pemetrexed Carboplatin
Avastin Pemetrexed Oxaliplatin
20 14.1*
15 10
7.8
5 0 Median PFS
*94% of patients had adenocarcinoma histology
Median OS
Median OS or PFS (months)
Median OS or PFS (months)
First-line Avastin in combination with pemetrexed delivers promising outcomes
20 16.7 15 10
7.8
5 0 Median PFS
Median OS
Patel, et al. JCO 2009; Waples, et al. ASCO 2008
Ongoing phase III trials of Avastin with pemetrexed in advanced non-squamous NSCLC •
AVAPERL1 – first-line Avastin in combination with cisplatin and pemetrexed
•
PointBreak – first-line Avastin in combination with carboplatin and pemetrexed or paclitaxel
PointBreak trial
design1
Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC
Avastin 15mg/kg + carboplatin/pemetrexed q3w (n=450)
Avastin 15mg/kg + pemetrexed q3w
PD
Avastin 15mg/kg + carboplatin/paclitaxel q3w (n=450)
Avastin 15mg/kg q3w
PD
4 cycles induction therapy
Maintenance therapy
1. Patel, et al. Clin Lung Cancer 2009
Conclusions • First-line Avastin-based therapy provides survival benefit across patient subgroups and is a standard of care in non-squamous NSCLC – consistent PFS benefit across phase III, IV and registry trials – unprecedented OS of >14 months in patients with adenocarcinoma histology – SAiL further supports the remarkable OS of Avastin-based therapy in the overall population – combining pemetrexed/platinum with Avastin first-line delivers favourable outcomes
Maintenance therapy in NSCLC A new treatment approach
For non-US physicians only
Lung cancer: a global killer
Most common cancer worldwide 1.35 million new cases per year Leading cause of cancer death 1.18 million deaths per year
• 85% of cases are non-small-cell lung cancer (NSCLC) Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108
NSCLC is a rapidly progressing disease Stage at diagnosis Poor prognosis1 30% Stage I–IIIA
70% Stage IIIB/IV (Advanced)
1-year survival rate ~33% 2-year survival rate ~11%
Goals of therapy • Delay disease progression • Increase overall survival • Delay worsening of symptoms • Maintain or improve QoL
1Schiller
J, et al. N Engl J Med 2002;346:92–98
Limitations of the historical approach to treatment of advanced NSCLC
Historical approach to NSCLC treatment First-line treatment Platinum doublet chemotherapy (4–6 cycles)
Diagnosis
CR/PR/SD
Second and further lines of treatment
‘Watch and wait’
PD
PD
•
As a result of cumulative toxicity, patients receive a limited number of cycles of chemotherapy
•
According to ASCO guidelines1, those with stable disease or better will be observed, with regular follow up to check for disease progression – ‘watch and wait’ approach 1Pfister
DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330–53
Patients may not be eligible for further therapy upon progression after first-line chemotherapy Socinski et al. 20021 Belani et al. 20032 Brodowicz et al. 20063 von Plessen et al. 20064 Barata et al. 20075 Park et al. 20076 Ciuleanu et al. 20087 Pirker et al. 20088 Scagliotti et al. 20089 Fidias et al. 200910 0
25
50
75
100
Patients receiving 2nd-line therapy (%)
In recent studies, approximately 50% of patients did not receive second-line therapy 1J
Clin Oncol 2002;20:1335–43; 2J Clin Oncol 2003;21:2933–39; 3Lung Cancer 2006;52:155–63; 4Br J Cancer 2006;95:966–73; 5J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6J Clin Oncol 2007;25:5233–39; 7J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9J Clin Oncol 2008;26:3543–51; 10J Clin Oncol 2009;27:591–98
Limitations of the historical ‘watch and wait’ approach 100 pts
~75 pts
treated with 1stline platinum doublet chemo
obtain clinical benefit (CR/PR/SD)
“The treatment paradigm that successfully delivers multiple lines of effective therapy… will be the paradigm that is most likely to improve survival.” Stinchcombe and Socinski, 2009
‘Watch and wait’ (2–3 mos)
~38 pts receive 2nd-line therapy
Many patients receive no further therapy due to rapid deterioration in symptoms and performance status Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50
Maintenance therapy: a new approach to treating NSCLC
Maintenance therapy: a new treatment approach in advanced NSCLC Historical approach First-line treatment Platinum doublet chemotherapy (4–6 cycles)
Diagnosis
Second and further lines of treatment
‘Watch and wait’
CR/PR/SD
PD
PD
Increased time to PD
New approach
Maintenance therapy
Diagnosis
CR/PR/SD
PD
PD
Key objectives of maintenance therapy Delay disease progression Prevent symptom deterioration Maintain performance status to allow further therapy Increase overall survival
Desired characteristics of a maintenance therapy Effective
Delays disease progression
Well tolerated
No life-threatening AEs Allows patient to recover from previous chemotherapy No AEs that negatively impact QoL
Positive risk : benefit ratio
No negative impact on QoL Allows patients to live their lives as normally as possible
Current evidence for maintenance therapy in NSCLC
Maintenance therapy with cytotoxic agents • Prolonged platinum doublet chemotherapy • Continuation of non-platinum agent used in doublet chemotherapy – e.g. paclitaxel, gemcitabine • Introduction of a new cytotoxic agent – e.g. docetaxel, pemetrexed Limited benefits outweighed by toxicity disadvantages
Stinchcombe, TE et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243–50
Avastin until progression: phase III trials E45991 Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878)
CP x 6 (n=444)
Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434)
PD
Avastin PD
AVAiL2 Placebo + CG x 6 (n=347) Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=1,043)
CP = carboplatin/paclitaxel CG = cisplatin/gemcitabine
PD
Avastin (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345)
Avastin
Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351)
Avastin
1Sandler
PD
PD
A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50 2Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27:1227–34
Avastin until progression: proven efficacy in two phase III trials E45991 Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878)
Avastin until progression increases PFS and OS (primary endpoint)
AVAiL2
Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=1,043)
Avastin until progression increases PFS (primary endpoint) 1Sandler
A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50 2Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27:1227–34
E4599: OS benefit in adenocarcinoma histology • Avastin-based therapy (n=602) – extends OS to 14.2 months – 31% reduction in the risk of death (HR=0.69)
1.0
0.75
Avastin + CP (n=300)
Probability of OS
CP (n=302) 0.50
0.25 10.3
0 0
6
14.2 12
18
24
30
36
42
48
Time (months) Pre-planned subgroup analysis (E4599)
Sandler A, et al. J Thoracic Oncol 2008;3(suppl. 4):S283 Abs. 133
Tarceva: an established treatment option for relapsed advanced NSCLC
Pivotal phase III BR.21 study of Tarceva as second/third-line therapy
Phase III trial Advanced stage IIIB/IV NSCLC n=731
R A N D O M I S E
2
Tarceva 150mg daily (n=488)
1
Placebo (n=243)
Primary endpoint = OS Secondary endpoints = PFS, response rate and duration of response, safety, QoL Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Tarceva is an established second-line treatment with significant survival benefits Overall survival
Progression-free survival
27% reduction in risk of death with Tarceva 1.0
1.0
Tarceva (n=488) Placebo (n=243)
0.75 0.50 0.25 0 0
5
10
15
20
25
Survival time (months) *HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and EGFR status
Tarceva (n=488) Placebo (n=243)
0.75
HR = 0.73 (0.60–0.87) p=0.001*
Probability of PFS
Probability of OS
39% reduction in risk of PD or death with Tarceva
30
HR = 0.61 (0.51–0.74) p<0.001*
0.50 0.25 0 0
5
10
15
20
25
30
Survival time (months) Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–3 Tarceva EU SmPC
Efficacy confirmed in large phase IV study (TRUST): OS 1.00
Median survival (months)* Tarceva Placebo
0.75
6.7
TRUST2
7.9
4.7
Tarceva (TRUST), n=6,580
0.50 Probability of OS
BR.211
Tarceva (BR.21), n=488 Placebo (BR.21), n=243 0.25
0 0
10
20 30 Survival time (months)
*Results can not be directly compared because of different study designs and populations
40
50 1Shepherd
FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2F. Hoffmann-La Roche, data on file
Rash and diarrhoea are the most common Tarceva-related AEs BR.21 study (n=438) Rash, % All grades
75
Grade 3/4
9
Diarrhoea, % All grades
54
Grade 3/4
7
Tarceva is not associated with the haematological toxicities that are often seen with cytotoxic chemotherapy Tarceva EU SmPC
Rationale for investigating Tarceva as a maintenance therapy
TALENT study of concurrent first-line Tarceva and chemotherapy
Chemonaïve advanced NSCLC
6 cycles platinum doublet chemotherapy* + concurrent Tarceva 150mg/day
Tarceva 150mg/day
PD
6 cycles platinum doublet chemotherapy* + concurrent placebo
Placebo
PD
R
Concurrent combination phase
*cisplatin/gemcitabine
Maintenance phase
TALENT: longer duration of response with Tarceva in maintenance phase 1.0 Tarceva + chemotherapy Placebo + chemotherapy
0.8 Maintenance phase
Concurrent combination phase
0.6
Probability
0.4
Log-rank p=0.0453
0.2
0 0
10 Time (weeks)
20
30
40
50
60
Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2007;25:1545–52
Studies of Tarceva as a maintenance therapy
Phase III ATLAS study of maintenance Tarceva added to Avastin until progression
Chemonaïve advanced non-squamous NSCLC n=1,160
Avastin 15mg/kg + Tarceva 150mg/day Avastin 15mg/kg plus chemotherapy*
Non-PD n=768
PD
1:1 Avastin 15mg/kg + placebo
PD
Primary endpoint:
Stratification factors:
PFS in all patients
Gender (male vs female) Smoking history (never vs former/current) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (carbo/pac vs carbo/gem vs carbo/doc vs cis/gem vs other)
*carboplatin/paclitaxel; carboplatin/docetaxel; carboplatin/gemcitabine; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/vinorelbine; cisplatin/docetaxel
Phase III SATURN study of maintenance Tarceva in advanced NSCLC Tarceva 150mg/day Chemonaïve advanced NSCLC n=1,949
4 cycles of platinum doublet chemotherapy*
Non-PD n=889
PD
1:1
Placebo
PD
Mandatory tumour sampling
Stratification factors:
Primary endpoints:
EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate)
PFS in all patients
Stage (IIIB vs IV)
PFS in EGFR IHC+
ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) Smoking history (current vs former vs never) Region *cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel; cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel; carboplatin/paclitaxel
Summary •
Advanced NSCLC is a rapidly progressing disease, with only a short window of opportunity for therapeutic intervention
•
First-line platinum doublet chemotherapy is stopped after 4–6 cycles because of cumulative toxicity and limited incremental benefit
•
Up to 50% of patients receive no further therapy due to rapid worsening of symptoms and performance status
•
Maintenance therapy offers the possibility of continued active treatment to delay disease progression and symptom deterioration – Avastin provides significant survival benefits when administered until disease progression
•
Two major phase III studies (ATLAS and SATURN) evaluated Tarceva as maintenance therapy, either with or without Avastin
Overall survival analyses from the SATURN phase III placebo-controlled study of erlotinib as first-line maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) Federico Cappuzzo,1 Bruno Coudert,2 Rafal Wierzbicki,3 Keunchil Park,4 Frank Custers,5 Guillermo Alonso Curbera,6 Giuseppe Giaccone,7 Wolfgang Hilbe,8 Gaëlle Klingelschmitt,9 Tudor Ciuleanu,10 on behalf of the SATURN investigators 1Istituto
Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano, Italy; 2Centre George-François Leclerc, Dijon, France; 3RS McLaughlin Durham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario, Canada; 4Samsung Medical Centre, Seoul, Korea; 5Atrium Medisch Centrum, Heerlen, The Netherlands; 6Medical Oncology Service, Hospital Juan Canalejo, La Coruña, Spain; 7National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; 8University Hospital, Innsbruck, Austria; 9F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 10Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-Napoca, Romania
SATURN study design Chemonaïve advanced NSCLC (n=1,949)
4 cycles of 1st-line platinum-based doublet*
Erlotinib 150mg/day Non-PD (n=889)
PD
1:1 Placebo
PD
Mandatory tumour sampling
Stratification factors • • • • • •
EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) Stage (IIIB vs IV) ECOG PS (0 vs 1) CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) Smoking history (current vs former vs never) Region
Co-primary endpoints PFS in all patients PFS in patients with EGFR IHC+ tumours
Secondary endpoints OS in all patients and those with EGFR IHC+ tumours, OS and PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; QoL
*Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxel PD = progressive disease; EGFR = epidermal growth factor receptor; IHC = immunohistochemistry ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; PFS = progression-free survival CT = chemotherapy; OS = overall survival; QoL = quality of life
Baseline characteristics Erlotinib (n=438)
Placebo (n=451)
60 (33–83)
60 (30–81)
Male/female (%)
73/27
75/25
Stage IIIB/IV (%)
26/74
24/76
84/14/1
83/15/1
31/69
32/68
Current/former/never smoker (%)
55/28/18
56/27/17
Adenocarcinoma/squamous/other (%)
47/38/15
44/43/13
Response to prior chemotherapy, CR/PR/SD (%)
<1/42/58
<1/47/52
Median age, years (range)
Caucasian/Asian/other (%) ECOG PS 0/1 (%)
CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease
PFS* in all patients (ITT) 1.0
PFS probability
0.8
Erlotinib
Placebo
PFS at 12 weeks (%)
53
40
PFS at 24 weeks (%)
31
17
0.6
HR=0.71 (0.62–0.82) Log-rank p<0.0001
0.4
Erlotinib (n=437) Placebo (n=447)
0.2 0 0
8
16
24
32
40 48 56 Time (weeks)
64
72
80
88
96
*PFS is measured from time of randomisation into the maintenance phase; assessments were every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population
PFS by clinical characteristics HR (95% CI)
All
n
0.71 (0.62–0.82)
884
Male
0.78 (0.66–0.92)
654
Female
0.56 (0.42–0.76)
230
Caucasian
0.75 (0.64–0.88)
744
Asian
0.58 (0.38–0.87)
128
Adenocarcinoma
0.60 (0.48–0.75)
401
Squamous-cell
0.76 (0.60–0.95)
359
Never smoker
0.56 (0.38–0.81)
152
Former smoker
0.66 (0.50–0.88)
242
Current smoker
0.80 (0.67–0.97)
490
0.4
0.6
0.8 Favours erlotinib
1.0
HR
1.2 Favours placebo
PFS by biomarker status HR (95% CI)
All
n
0.71 (0.62–0.82)
884
EGFR IHC+
0.69 (0.58–0.82)
618
EGFR IHC–
0.77 (0.51–1.14)
121
EGFR FISH+
0.68 (0.51–0.90)
231
EGFR FISH–
0.81 (0.62–1.07)
255
KRAS mutation+
0.77 (0.50–1.19)
90
KRAS wild-type
0.70 (0.57–0.87)
403
EGFR CA-SSR1 short
0.68 (0.55–0.85)
385
EGFR CA-SSR1 long
0.75 (0.60–0.92)
396
0.4
0.6
0.8 Favours erlotinib
1.0
HR
1.2 Favours placebo
PFS according to EGFR mutation status EGFR mutation+
EGFR wild-type
HR=0.10 (0.04–0.25)
HR=0.78 (0.63–0.96)
Log-rank p<0.0001
Log-rank p=0.0185 1.0
1.0
Erlotinib (n=199)
PFS probability
Erlotinib (n=22) 0.8
Placebo (n=27)
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
Placebo (n=189)
0
0 0
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks)
0
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks)
Interaction p<0.001
Documented post-study treatments* With at least one treatment (%) Erlotinib (n=438)
Placebo (n=451)
All classes
71
72
Taxanes (including docetaxel)
30
31
Antimetabolites (including pemetrexed)
24
23
Antineoplastic agents
16
18
Tyrosine-kinase inhibitors (TKIs)
11
21
9
12
Platinum compounds
*As of cut-off date for this analysis
OS* in all patients (ITT) 1.0
HR=0.81 (0.70–0.95)
0.8 OS probability
Log-rank p=0.0088 0.6 Erlotinib (n=438) Placebo (n=451)
0.4 0.2 0 0
3
6
9
12
15 18 21 Time (months)
24
*OS is measured from time of randomisation into the maintenance phase
27
30
33
36
OS: subgroup analyses by clinical characteristics HR (95% CI)
All
n
0.81 (0.70–0.95)
889
Male
0.88 (0.74–1.05)
659
Female
0.64 (0.46–0.91)
230
Caucasian
0.86 (0.73–1.01)
746
Asian
0.66 (0.42–1.05)
131
Adenocarcinoma
0.77 (0.61–0.97)
403
Squamous-cell
0.86 (0.68–1.10)
360
Never smoker
0.69 (0.45–1.05)
152
Former smoker
0.75 (0.56–1.00)
244
Current smoker
0.88 (0.72–1.08)
493
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
Favours erlotinib
HR
Favours placebo
OS in patients with nonsquamous disease 1.0
HR=0.79 (0.64–0.96)
OS probability
0.8
Log-rank p=0.0194 Erlotinib (n=272) Placebo (n=257)
0.6 0.4 0.2 10.5
0 0
3
6
9
13.7 12
15 18 21 Time (months)
24
27
30
33
36
OS: biomarker subgroup analyses HR (95% CI)
All
n
0.81 (0.70–0.95)
889
EGFR IHC+
0.77 (0.64–0.93)
621
EGFR IHC-
0.91 (0.59–1.38)
121
EGFR FISH+
0.96 (0.71–1.30)
232
EGFR FISH-
0.77 (0.58–1.03)
256
KRAS mutation+
0.79 (0.49–1.27)
90
KRAS wild-type
0.86 (0.68–1.08)
403
EGFR mutation+
0.83 (0.34–2.02)
49
EGFR wild-type
0.77 (0.61–0.97)
388
0.4
0.6
0.8 Favours erlotinib
1.0
1.2 1.4 1.6 1.8 2.0
HR
Favours placebo
OS according to EGFR mutation status EGFR wild-type
EGFR mutation+*
HR=0.77 (0.61–0.97) Log-rank p=0.0243 1.0
1.0
0.8 OS probability
HR=0.83 (0.34–2.02) Log-rank p=0.6810
Erlotinib (n=199)
Median 11.3
Placebo (n=189)
Median 10.2
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
0
n Erlotinib 22
Events 8
Median (mos) NR
Placebo 27*
13
23.8
0 0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months)
0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months)
*67% of patients with EGFR mutation+ disease in the placebo arm received a second-line EGFR TKI
Summary of safety data Erlotinib (n=433)
Placebo (n=445)
5
2
16
3
60
9
Grade 3
9
0
Grade 4
0
0
20
4
Grade 3
2
0
Grade 4
0
0
Withdrawal due to any AE (%) Dose modification/interruption due to any AE (%) AEs occurring in 10% of patients Rash (%)
Diarrhoea (%)
Erlotinib has a well-characterised safety profile; no unexpected safety signals were seen in this study
Summary of QoL data HR (95% CI)
p
0.96 (0.79–1.16)
0.6530
Time to pain
0.61 (0.42–0.88)
0.0080
Time to analgesic use
0.66 (0.46–0.94)
0.0199
Time to cough
0.77 (0.49–1.21)
0.2546
Time to dyspnoea
0.75 (0.48–1.17)
0.2054
Time to deterioration in QoL (FACT-L)
FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung questionnaire
Conclusions • Erlotinib maintenance therapy significantly improves PFS (HR=0.71; p<0.0001) – 41% improvement versus placebo • No new or unexpected safety signals – no impairment of QoL with active treatment – significant benefit in time to pain and analgesic use • Erlotinib significantly improved OS versus placebo in the ITT population (HR=0.81; p=0.0088) • Significant OS benefit with erlotinib in EGFR wild-type population (HR=0.77; p=0.0243) – EGFR mutation-positive population OS data not mature
Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Review of EGFR TKIs in NSCLC Clinical, pharmacokinetic and molecular differences
Differences between EGFR TKIs: three key areas to consider Clinical
Pharmacokinetic
Molecular
EGFR = epidermal growth factor receptor TKI = tyrosine-kinase inhibitor
EGFR TKIs currently available for NSCLC therapy •
Tarceva – approved in more than 80 countries worldwide for the second- or third-line treatment of advanced NSCLC
NSCLC = non-small-cell lung cancer
•
Gefitinib – label in USA restricts use to currently or previously benefiting patients (thirdline only) – not approved in EU – approved for secondand/or third-line advanced NSCLC in some countries, particularly in Asia-Pacific region
EGFR TKIs: molecular differences
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Tarceva and gefitinib: similar structures, different activity? CI F NH O
O O
O
Tarceva •
N N
NH
O N
O O
Gefitinib
Structural differences may affect – plasma, tumour and normal tissue distribution – metabolism – in-vitro activity – clinical efficacy and toxicity
N N
Small differences in molecular structure lead to big differences in clinical effects Paclitaxel
Docetaxel
O O
O
O N
O
O
O
O
O
O
O N
O
O
O O
O O
O O O O O
O
O O
O
O O
Paclitaxel
Docetaxel
Metastatic breast cancer
Less active
More active
Ovarian cancer
Approved
Not approved
HRPC
Not approved
Approved
AEs Diarrhoea Neutropenia Febrile neutropenia Decreased appetite Flu-like symptoms/fluid retention
Higher Lower Lower Lower Lower
Lower Higher Higher Higher Higher
HRPC = hormone-refractory prostate cancer; AEs = adverse events
Tarceva is less lipophilic than gefitinib CI F NH O O
O O
N N
Tarceva cLogP=3.30
Three-fold difference in lipophilicity
NH
O N
O O
N N
Gefitinib cLogP=3.87 Greater susceptibility to metabolism Increased biliary elimination Increased protein binding Reduced free drug plasma concentration
Differences in activity of major metabolites CI F NH HO O
O O
NH
O N
N
O HO
N
N N
Gefitinib Desmethyl-gefitinib
Tarceva OSI-420 OSI-420 Activity in cells
= Tarceva
Activity in xenograft models
= Tarceva
Desmethyl-gefitinib 10% of gefitinib Minimal
Li J, et al. Clin Cancer Res 2007;13:3731–7 McKillop D, et al. Xenobiotica 2006;36:29–39
Tarceva is a more potent EGFR inhibitor CI F NH O
O O
O
NH
O N
N
O O
N
Tarceva
N N
Gefitinib
*IC50=0.002 M1
*IC50=0.02 M2
IC50 of Tarceva is an order of magnitude lower than that of gefitinib 1Moyer
*versus purified EGFR
JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48 JR, et al. Br J Cancer 1996;74:18–24
2Woodburn
Tarceva is a more potent inhibitor of wild-type EGFR than gefitinib Data from an in-vivo xenograft model of EGFR wild-type cell-line H460a
1,600
Mean tumour volume (mm 3)
1,400 Vehicle daily Gefitinib 0.1g/kg daily Tarceva 0.1g/kg daily
1,200 1,000 800
At similar concentrations, gefitinib had minimal activity against wild-type EGFR in this model whereas Tarceva provided substantial inhibition of cell growth
600 400 200 0 5
10 15 20 Days post-tumour cell implant
25
30
F. Hoffmann-La Roche Ltd data on file
Tarceva is also a more potent inhibitor of mutant EGFR than gefitinib Cell line with L858R mutation in EGFR
Control viable cells (%)
100
IC50 Tarceva: 0.04 M IC50 gefitinib: 0.08 M
80 60
In the same cell line at similar concentrations, Tarceva had increased inhibition of tumour cells versus gefitinib
40 20 0 0
0.01
0.1
1
Concentration ( M) Costa DB, et al. J Clin Oncol 2008;26:1182–4
EGFR TKIs: pharmacokinetic differences
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Exposure to Tarceva is greater at standard dosing 1
2
2
2
Tarceva Gefitinib Gefitinib Gefitinib (150mg/day) (225mg/day) (525mg/day) (700mg/day) Cmax (ng/mL) AUC0–24 (ng•hour/mL)
2,120
307
903
2,146
38,420
5,041
14,727
36,077
•
Tarceva is administered at the maximum tolerated dose
•
For gefitinib to achieve equivalent drug concentrations to Tarceva, patients would need to take >3 times the recommended 250mg dose
Cmax = maximum plasma concentration AUC = area under the curve
1 2
Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79 Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50
Higher exposure may be needed to effectively inhibit wild-type EGFR with gefitinib 120
Cell viability (% of control)
100 80 60 40 20 0 0.001
H1781 H1666 H441 H3255
wild-type EGFR L858R mutation 0.01
0.1 1 Gefitinib concentration ( M)
10
Adapted from Paez JG, et al. Science 2004;304:1497–500
Gefitinib dosing may be insufficient to inhibit wild-type EGFR Plasma concentrations versus time in 13 cancer patients, following gefitinib 250mg/day
Unbound gefitinib (ng/mL)
100 IC50 wild-type EGFR
10
IC50 mutant EGFR
1 0
5
10
15 Time (days)
20
25
30
Li J, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:1714–23
At recommended dose, Tarceva free drug concentrations show sufficient exposure for inhibition of wild-type and mutant EGFR Trough plasma concentrations versus time in patients with NSCLC, following Tarceva 150mg/day (BR.21 study)
Tarceva-free drug concentration (ng/mL)
1,000
100
IC50 wild-type EGFR
10
IC50 mutant EGFR 0 28
56
84 112 Time (days)
140
168
PK data from BR.21 study and plasma protein binding study OSI-774-TILL-01; Cellular inhibition of kinase activity IC50 values. Carey K, et al. Cancer Res 2006;66:8163–71
Tarceva and gefitinib: summary Differences Potency (Tarceva > gefitinib)
•
Similarities Structural similarities
•
•
Kinase inhibition spectrum
•
•
Biological activity
Physicochemical properties – lipophilicity – metabolism
•
Pharmacokinetics – 8-fold difference in Cmax and exposure
These molecular and pharmacokinetic differences may explain the large clinical differences between the two agents
EGFR TKIs: clinical differences Evidence from placebo-controlled studies
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Iressa Survival Evaluation in Lung (ISEL): trial design Phase III n=1,692 Locally advanced or metastatic NSCLC 1–2 prior chemotherapy regimens Refractory to or intolerant of most recent chemotherapy
R A 2 N D O M I 1 S E
• Co-primary endpoints – OS in all patients – OS in patients with adenocarcinoma BSC = best supportive care; OS = overall survival
Gefitinib 250mg/day plus BSC (n=1,129)
Placebo plus BSC (n=563)
ISEL: OS (primary and co-primary endpoints) Overall population (n=1,692)
1.0
Proportion surviving
1.0
HR=0.89 (0.77–1.02), p=0.087
0.8
Adenocarcinoma (n=812) HR=0.84 (0.68–1.03), p=0.089
0.8
Gefitinib
Gefitinib 0.6
0.6
Placebo
0.4
0.4
0.2
0.2
0
0 0
2
4
6 8 10 12 Time (months)
14
16
Placebo
0
2
4
6 8 10 12 Time (months)
14
16
Gefitinib failed to improve survival versus placebo in the overall population and in patients with adenocarcinoma HR = hazard ratio
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Little benefit seen with gefitinib in patient subgroups with predominantly wild-type EGFR Analysis of subgroups in ISEL All patients
All patients
Adenocarcinoma <65 years
Non-adenocarcinoma
65 years Never smoker Time since first diagnosis <6 months
Former/current smoker
Time since first diagnosis 6–12 months Performance status 0, 1 Performance status 2, 3
Time since first diagnosis <12 months
Female
Asian origin
Male
Non-Asian origin
0.2
0.3 0.4
0.6 0.8 1.0 1.5 HR Favours gefitinib Favours placebo
0.2
0.3 0.4
0.6 0.8 1.0 1.5 HR Favours gefitinib Favours placebo
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Similar benefit seen in patients regardless of previous chemotherapy response Previous chemotherapy response CR/PR
Previous chemotherapy response SD
Previous chemotherapy response PD/NE 0.2
0.3
0.4
0.6 0.8 1.0 1.5 HR Favours gefitinib Favours placebo
Patients with PD did not receive substantially less benefit than those with a response or SD It is therefore unlikely that the failure of ISEL was due to a high proportion of refractory patients CR = complete response; PR = partial response SD = stable disease; PD = progressive disease NE = not evaluable
Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
BR.21: trial design
Phase III trial Advanced stage IIIB/IV NSCLC n=731
R A N D O M I S E
2
Tarceva 150mg daily (n=488)
1
Placebo (n=243)
• Primary endpoint = OS • Secondary endpoints = progression-free survival (PFS), response rate and duration of response, safety, quality of life Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
BR.21: significantly improved survival with Tarceva
Survival probability (%)
100
1-year survival Median survival(%) (months)
75
Tarceva (n=488)
Placebo (n=243)
31 6.7
21 4.7
HR=0.73 (0.60–0.87), p=0.001*
50
45% increase 42.5% increase in of 27% reduction in in risk 1-year survival median OSrate death with Tarceva
25
0 0
5
10 15 20 Survival time (months)
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification factors at randomisation and EGFR status
25
30
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Tarceva Summary of Product Characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd
BR.21: similar magnitude of clinical benefit seen with adenocarcinoma and squamous-cell Adenocarcinoma: HR=0.7; p=0.008* Squamous-cell carcinoma: HR=0.67; p=0.0007* 0.5
*Log-rank test
Survival distribution function
1.00
1.00
Adenocarcinoma
0.75
1
HR
Squamous-cell carcinoma
0.75
0.50
0.50
Tarceva (n=246)
Tarceva (n=144) 0.25
0.25 Placebo (n=119)
Placebo (n=78)
0
0 0
5
10 15 20 Time (months)
25
30
0
5
10 15 20 25 Time (months) Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Tarceva Summary of Product Characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd, 2005
BR.21: Similar magnitude of clinical benefit seen with males and females Male: HR=0.8; p=0.01* Female: HR=0.8; p=0.13* *Log-rank test
Survival distribution function
1.00
0.5
HR
1
1.00
Female
Male
0.75
0.75 Tarceva (n=173)
Tarceva (n=315) 0.50
0.50
0.25
0.25
Placebo (n=83)
Placebo (n=160) 0
0 0
5
10 15 Time (months)
20
25
0
5
10 15 20 Time (months)
25
30
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Factors
All patient subgroups in BR.21 derived survival benefit from Tarceva Tarceva:placebo PS 0–1 0.73 (0.6–0.9) PS 2–3 0.77 (0.6–1.0) Male 0.76 (0.6–0.9) Female 0.80 (0.6–1.1) <65 years 0.75 (0.6–0.9) 65 years 0.79 (0.6–1.0) Adenocarcinoma 0.71 (0.6–0.9) Squamous-cell carcinoma 0.67 (0.5–0.9) Other histology 1.04 (0.7–1.5) Best prior response: CR/PR 0.67 (0.5–0.9) Best prior response: SD 0.83 (0.6–1.1) Best prior response: PD 0.85 (0.6–1.2) Never smoker 0.42 (0.3–0.6) Current/former smoker 0.87 (0.7–1.1) 1 prior regimen 0.76 (0.6–1.0) 2+ prior regimens 0.75 (0.6–1.0) Asian 0.61 (0.4–1.0) Non-Asian 0.79 (0.7–0.9)
0
1 HR
Favours Tarceva
2 Favours placebo
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Tarceva Summary of Product Characteristics
Consistent OS with placebo in BR.21 and ISEL demonstrates similar study populations 1.0 Placebo (BR.21)1 Proportion surviving
0.8
Placebo (ISEL)2
0.6
0.4
0.2
0 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
Time (months) 1Shepherd
FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
2Thatcher
Summary of evidence from placebo-controlled studies Tarceva (BR.21)1 27% reduction in risk of death p=0.001
Gefitinib (ISEL)2 11% reduction in risk of death Not significant
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
HR Favours EGFR TKI
1Shepherd
Favours placebo
FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
2Thatcher
Evidence in expanded clinical practice
Similar results in EAP indicate robustness of ISEL* Survival distribution function
1.00
ISEL1 Median OS: gefitinib 5.6 months; placebo 5.1 months (HR=0.89, p=0.087)
EAP2
0.75
Median OS: 5.3 months Gefitinib (ISEL), n=1,129
0.50
Placebo (ISEL), n=563 Gefitinib (EAP), n=21,064 0.25 Gefitinib failed to provide an improvement in OS versus placebo 0 0
4
8
*Results cannot be directly compared because of different study designs and populations EAP = expanded access programme
12 Time (months) 1Thatcher
16
20
24
N, et al. Lancet 2005;366:1527–37 2Ochs J, et al. J Clin Oncol 2004; 22(Suppl. 14):628 (Abs. 7060)
Phase IV TRUST study: Tarceva in ‘real-life’ clinical practice • Largest ever open-label, multicentre phase IV study in patients with stage IIIB/IV NSCLC – >7,000 patients (>1,200 E/SE Asian patients) – 552 centres across 52 countries • Recruitment continued in each participating country until a licence was granted for Tarceva in that country • 150mg oral Tarceva administered once daily, until disease progression or unacceptable toxicity
TRUST: higher DCR in ‘real-life’ clinical practice 80 TRUST1 BR.212
Patients (%)
60
69 56 44
40
20
0
35
13
9
CR+PR
*Results are not directly comparable because of different patient populations DCR = disease control rate
SD
DCR 1Reck
M, et al. Ann Oncol 2008; 19(Suppl. 8):viii100 (Abst. 262P) 2Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Efficacy confirmed in large phase IV study (TRUST): PFS 1.00
BR.211
Survival distribution function
Median PFS: Tarceva 9.7 weeks; placebo 8 weeks (p<0.001)
TRUST (global population)2
0.75
Median PFS: 14.3 weeks 0.50
Tarceva (TRUST), n=6,809 Tarceva (BR.21), n=488 Placebo (BR.21), n=243
0.25
0 0
5
*Results can not be directly compared because of different study designs and populations
10
15 PFS (months)
20
1Shepherd
25
30
FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2Reck M, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii100 (Abst. 262P)
Efficacy confirmed in large phase IV study (TRUST): OS BR.211
1.00
Survival distribution function
Median OS: Tarceva 6.7 months; placebo 4.7 months (p<0.001)
TRUST (European patients)2
0.75
Median OS: 6.7 months (25% censored) Tarceva (TRUST), n=4,001
0.50
Tarceva (BR.21), n=488 Placebo (BR.21), n=243
0.25
0 0
5
10
15 Time (months)
20
1Shepherd
25
30
FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 2Groen H, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii101 (Abst. 266P)
Tarceva and gefitinib have similar AE profiles* Incidence of AEs (%)* Tarceva1,2 (n=485) Rash
Gefitinib3 (n=1,126)
All
Grade 3+
All
Grade 3+
76
9
37
2
Diarrhea Increased Nausea
27 incidence55of rash 6with Tarceva may3be 17 1 related to an40increase3 in exposure
Anorexia
69
9
17
2
Vomiting
25
3
14
1
Dry skin
12
0
11
0
1Shepherd
*Results can not be directly compared because of different study designs and populations
FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Summary of Product Characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2007 3Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
2Tarceva
Exposure levels for Tarceva and gefitinib may be related to incidence and severity of rash 1
2
2
2
Tarceva Gefitinib Gefitinib Gefitinib (150mg/day) (225mg/day) (525mg/day) (700mg/day) Cmax (ng/mL) AUC0–24 (ng•hour/mL)
2,120
307
903
2,146
38,420
5,041
14,727
36,077
Higher incidence of rash with Tarceva is likely to be associated with higher degree of exposure
1Hidalgo
M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79 2Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50
BR.21: could rash be a positive sign for clinical benefit? Excludes patients who died within 28 days of entry
Grade 0 (n=86) Median: 3.3 months Grade 1 (n=135) Median: 7.1 months Grade 2+ (n=223) Median: 11.1 months
Survival probability
1.00
0.75
0.50
Grade
HR
p value
2+ vs 0
0.29
<0.001
1 vs 0
0.41
<0.001
2+ vs 1
0.70
0.005
0.25
0 0
6
12
18 Time (months) Correlation was maintained in multivariate analyses
24
30
36
Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913–21
Significant association between rash and survival with gefitinib in NSCLC Survival distribution function
1.00
Median OS (months)
0.75
Rash
11
No rash
4.5
Log-rank p<0.0001
0.50
0.25
0 0
2.5
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
17.5
20.0
Time (months) Mohamed M, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14):637 (Abs. 7097)
TKI-induced rash appears to correlate with survival across tumour types 1
Tarceva + gemcitabine in pancreatic cancer (PA.3 study) Grade 0 (n=79)
Survival probability
0.8
0.6
Grade 1 Grade >2 (n=108) (n=103)
Median survival (months)
5.29
5.75
10.51
1-year survival
16
11
43
HR (rash)=0.71, p<0.0001
0.4
0.2
Grade 0 Grade 1 Grade 2
0 0
NCIC-CTG analysis
5
10 Time (months)
15
20
Moore M, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):1s (Abs. 1)
AViTA confirmed link between rash and clinical efficacy with Tarceva-based therapy 1.0
Overall survival in all patients (AViTA study in pancreatic cancer)
0.8 All grade 0 All grade 1 All grade 2
OS
0.6 0.4 0.2 0 No. left Grade 0 Grade 1 Grade 2
0
6
214 211 182
78 121 119
12 Time (months) 12 20 26
18
24
1 0 2
0 0 0
Van Cutsem, et al. Proc ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; (Abs. 117)
Correlation between rash and clinical outcome also seen with EGFR MAb cetuximab No rash Grade 2
20 Median survival (months)
18 16
Grade 1 Grade 3
p=0.0001*
p=0.004*
14
p=0.004*
12 p=0.06*
10 8 6 4 2 0 CRC (irinotecan) (n=120)
CRC (monotherapy) (n=57)
*Log-rank p value CRC = colorectal cancer; MAb = monoclonal antibody; HNSCC = head and neck squamous-cell cancer
HNSCC (cisplatin) (n=79)
Pancreatic (gemcitabine) (n=41)
Saltz L, et al. Proc ASCO 2003;22;204 (Abs. 817)
Customised dosing options with Tarceva
Gefitinib is only available in one tablet dose (250mg) Tarceva is available in 150mg, 100mg and 25mg tablets, allowing for more flexible, customised dosing to address toxicity
Summary • In general, molecular and pharmacokinetic differences have a direct effect on clinical outcomes • Tarceva has increased exposure levels compared with gefitinib, allowing inhibition of both mutant and wild-type EGFR • Unlike gefitinib, Tarceva showed a statistically significant improvement in OS versus placebo in a phase III trial (BR.21) • Side-effect profiles are similar with the two agents; increased rash with Tarceva may be associated with improved clinical outcomes
Temario • Generalidades estudios de investigación – Lectura de curvas de Kaplan Meier • Generalidades de cáncer • Generalidades cáncer del pulmón • Terapia del NSCLC avanzado era premantenimiento • Biología molecular relevante para NSCLC • Terapia del NSCLC avanzado era mantenimiento • Comparación Erlotinib / Gefitinib • Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Rejilla de decisión: NSCLC Avanzado (IIIB húmedo / IV)
PA, PA E, 2P-A
PCB GCB
Erlotinib
No Hemoptisis
Hemoptisis
PA, PA E, 2P-A
No escamoso
Escamoso
PG, PG E o PVCet
<75 años
>75 años
Vinorelbine
mEGFR
Fumador / wtEGFR
No fumador
BSC
ECOG 2-4
Por: Mauricio Lema Medna 28/10/2009 ECOG 0-1
IIIB/IV Inicio PA: Platino + Pemetrexed; PA E: Platino + Pemetrexed seguido por Erlotinib; PG E: Platino Gemcitabina seguido por Erlotinib; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida por Pemetrexed; PCB: Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC: Mejor terapia de soporte; PG: Platino + Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab; CNS: Sistema Nervioso central; mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado.
Estudio (año) Oxford overv (1995) Oxford overv (1995) E1594 (2002) Scagliotti (2004) Scagliotti (2004)
Tipo MA MA F3 F3 AS
Línea 1ª 1ª 1ª 1ª 1ª
Brazo (n)
BSC CisP+Etopósido Cis/CboP+2ª Gen CisP+Pemetrexed CisP+Pemetrexed
E4599 (2006) E4599 (2008)
F3 AS
1ª 1ª
Bev+Carbo+Pacl Bev+Carbo+Pacl
SaIL AvAIL (2007) FLEX (2008)
OCS 1ª F3 1ª F3 1ª
Bev + QT Bev + Cis + Gem Cet + CisP + Vinor
Belani (2008) SATURN (2009) ATLAS TAX 317 (2000) TAX 317 / 320 (2000) Hannah (2004)
F3 F3 F3 F3 F3
Mant Mant Mant 2ª 2ª
QT QT
BSC Docetaxel
F3
2ª
Pemetrexed
Hannah (2004) BR.21 (2005)
F3 F3
2ª Docetaxel 2ª-3ª Erlotinib
RR (%) -
PFS (m) -
17-21
4-5.6 5.3
35% 50%
6.2
12.3 14.2
6-7 6.7 4.8
15.2 13.6 11.3
4
13
5.5
-
4.6 5.7-7.5
9.1
2.9
8.3
8.8
2.9
7.9 6.7
35 36
Pemetrexed Erlotinib
QT+Bev
OS (m) 4.3 7 10.3 10.3 11.8
Erlot+Bev
Comentarios Supervivencia a 1 años: 31% Supervivencia a 1 año: 41% No escamocelular – análisis post-hoc No escamocelular Adenocarcinoma – análisis post-hoc No escamocelular Si rash, OS > 15 m – análisis post-hoc No escamocelular Incremento en OS No incremento en OS Supervivencia a 1 año: 12-20% Supervivencia a 1 año: 31-37% Supervivencia a 1 año: 29% menor toxicidad Supervivencia a 1 año: 29% Supervivencia a 1 año: 31% incluía pacientes con ECOG PS3.