Malattia Da Reflusso Gastroesofageo

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI CAGLIARI FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA Dipartimento di Medicina I Unità Operativa di Gastroenterologia

LA MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

Prof Paolo Usai

LA MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO LA MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO E’ UNA CONDIZIONE CHE SI SVILUPPA QUANDO IL REFLUSSO

DEL

CONTENUTO

GASTRICO

SINTOMI FASTIDIOSI E/O COMPLICAZIONI. Vakil N. Am J Gastr 2006; 101: 1900-1920

CAUSA

EPIDEMIOLOGIA Studi clinici (U.S.A) indicano una prevalenza della malattia da reflusso pari al 20% della popolazione adulta.

• • •

Il 44% della popolazione ha sintomi da reflusso almeno 1vv/mese Il 20% della popolazione ha sintomi da reflusso almeno 1vv/sett. Il 7% della popolazione ha sintomi da reflusso almeno 1vv/die

La prevalenza dei sintomi e delle complicanze nella popolazione asiatica è minore rispetto alla popolazione occidentale ( 2,6% vs 35% e 0% vs 12%). Fattori genetici, l’influenza dell’ H. Pilory, differenti abitudini dietetiche e la differente presenza di cellule acido secernenti nella mucosa gastrica potrebbero spiegare queste differenze razziali.

Prevalenza per 10,000 abitanti

Prevalenza in base al sesso ed all‘età

900

Maschi Femmine

800 700 600 500 400 300 200 100 12-24

24-44

45-64

64-74

Età

Sonnenberg & El-Serag; 1997

Prevalenza all‘endoscopia : Rotherham 1976 - 1994

800

GERD

Numero di pazienti

700

Ulcera duodenale Ulcera gastrica

600 500 400 300 200 100 0

1976

1980

1984

1988

1992

1996 Bardhan et al; 1996

MECCANISMI FUNZIONALI: TONO DEL L.E.S. • E’ l’unica area dell’apparato digerente in cui strutture cavitarie in continuità hanno opposti valori pressori. Previene infatti l’aspirazione del contenuto gastrico in seguito al gradiente pressorio esistente tra il lume esofageo (pressione negativa della porzione intratoracica dell’esofago) e lume gastrico (pressione positiva gastrica)

MECCANISMI ANTIREFLUSSO Si riconoscono meccanismi antireflusso anatomici e funzionali che, in condizioni fisiologiche, impediscono il reflusso di materiale lesivo acido dallo stomaco. MECCANISMI ANTIREFLUSSO Anatomici Membrana freno-esofagea di Bertelli •

•

Angolo di His

•

Laccio di Allison

Funzionali Tono basale del L.E.S.

•

•

   

Resistenza tissutale

Azione di clearing della peristalsi secondaria* •

Pressione positiva endoaddominale sul tratto sottodiaframmatico dell’esofago •

•

Valvola di Von Gubaroff

Azione traente Arteria Gastrica Destra •

•

Azione tamponante della saliva

* Nell’ambito della peristalsi esofagea si distingue una peristalsi primaria, una

peristalsi secondaria ed una peristalsi terziaria.

MECCANISMI ANATOMICI 1

MECCANISMI FUNZIONALI: TONO DEL L.E.S. •

E’ l’unica area dell’apparato digerente in cui strutture cavitarie in continuità hanno opposti valori pressori. Previene infatti l’aspirazione del contenuto gastrico in seguito al gradiente pressorio esistente tra il lume esofageo (pressione negativa della porzione intratoracica dell’esofago) e lume gastrico (pressione positiva gastrica)

• Pressione normale del L.E.S.: 15-25 mmHg •

Il L.E.S. costituisce una zona specializzata di maggior spessore muscolare dove i fasci semicircolari della tunica muscolare dell’esofago si ancorano strettamente alle fibre muscolari oblique di competenza sia esofagea (fibre di Helvetius) sia gastrica (fibre di Willis). La contrazione sinergica di queste fibre potrebbe sviluppare un’azione di tipo sfinteriale

TONO DEL L.E.S. FATTORI CHE INFLUISCONO SUL TONO DEL L.E.S.

FATTORI CHE AUMENTANO IL TONO DEL L.E.S.

FATTORI CHE DIMINUISCONO IL TONO DEL L.E.S.

ORMONI

Gastrina, Motilina, Sostanza P

Secretina, CCK, Glucagone, VIP, Somatostatina, Progesterone, Polipeptide inibitore gastrico

AGENTI NEURONALI

Agonisti α-adrenergici Antagonisti β-adrenergici Agonisti colinergici

Antagonisti α-adrenergici Agonisti β-adrenergici Antagonisti colinergici

CIBI

Proteine

Grassi, Cioccolato, Alcool, Menta Caffeina

MISCELLANEA

Istamina, Cisapride Metoclopramide, PG F2 α Domperidone

Nicotina, Morfina, Barbiturici, Teofillina, Serotonina, PG E2 e I2 Meperidina, Dopamina, Ca++Antag, Diazepam,

RILASCIAMENTI TRANSITORI DEL L.E.S. (tL.E.S.Rs) Il L.E.S., in condizioni di riposo, non è sempre in uno stato di contrazione tonica, ma, in particolar modo dopo il pasto, si possono avere dei rilasciamenti transitori della sua tonicità che rivestono una particolare importanza nella patogenesi dalla malattia da reflusso.

I tL.E.S.Rs sono eventi spontanei, non deglutizione-indotti, non accompagnati da peristalsi esofagee, che persistono per un lungo periodo (maggiore di 10 sec) e non necessariamente accompagnati da reflusso.

LA RESISTENZA TISSUTALE La resistenza tissutale della mucosa esofagea è costituita da un gruppo di funzioni e strutture che intervengono nel prevenire e minimizzare i danni provocati dal reflusso acido.

FATTORI CHE COSTITUISCONO LA RESISTENZA TISSUTALE PRE-EPITELIALI

GEL MUCOSO

EPITELIALI

BARRIERA FISICA •Epitelio pavimentoso pluristratificato •Tight Junction •Lipidi o mucopolisaccaridi intercellulari FUNZIONI CELLULARI •Proteine di trasporto transmembrana (antiporto Na+/H+) •Proteine tampone intercellulari

POST-EPITELIALI

FLUSSO EMATICO LOCALE SECREZIONE DELLE GHIANDOLE SOTTOMUCOSE

ETIOLOGIA M.R.G.E.  90% Forme primitive o idiopatiche

 10% forme secondarie • Obesità • Ernia iatale • Diabete • Gravidanza • Collagenopatie ( es.: sclerodermia) • Ipotiroidismo • Neuropatie viscerali • Neuropatie sistemiche • Interventi chirurgici

ERNIA IATALE E’ la dislocazione intratoracica di una porzione dello stomaco attraverso lo iato esofageo del diaframma. E’ un esempio di alterazione dei meccanismi

anatomici

che

prevengono il reflusso. Non tutti i pazienti portatori di ernia iatale presentano

una

malattia

da

reflusso gastroesofageo.

Si riconoscono: •

l’ernia iatale da scivolamento

•

l’ernia

iatale

rotolamento •

la forma mista

paraesofagea

da

Meccanismo di reflusso nei pazienti con ernia iatale

PATOGENESI 2 E’ una malattia multifattoriale il cui principale

evento

promotore

è

rappresentato dalla permanenza del reflusso

gastrico

all’interno

dell’esofago, la cui patogenesi è da ricondurre

all’alterazione

dei

meccanismi anatomici e funzionali antireflusso. L’estensione del danno dipende strettamente dal tempo di contatto

della

mucosa

con

la

sostanza lesiva e dalla potenza lesiva del refluito stesso.

PATOGENESI 3

• Ipotonia del L.E.S. • Rilasciamenti transitori del L.E.S. (tL.E.S.R.s) • Ernia Iatale • Alterazione della clearance esofagea • Alterazione della peristalsi • Alterazione della resistenza tissutale • Influenza S.N.C.

PATOGENESI 1

FATTORI AGGRESSIVI

FATTORI DIFENSIVI

SINTOMI 1 PIROSI RETROSTERNALE (70%-80% dei pazienti) E’ una sensazione di dolore o fastidio urente solitamente localizzato nel terzo inferiore dello sterno che, in situazioni più gravi, si può estendere alla base del collo ed irradiarsi in regione interscapolare. E’ scatenato da : •

postura (posizione supina, piegamenti del tronco in avanti )

•

alimenti ipotonizzanti il L.E.S. ( caffè, menta, cioccolato, pomodori…)

•

alimenti irritanti ( alcool,bevande troppo calde o troppo fredde)

•

pasti abbondanti

E’ alleviato da: • posizione eretta •

deglutizione di saliva o acqua

•

assunzione di antiacidi

SINTOMI 2 •

RIGURGITO  ACIDO  (50%  dei  pazienti):  reflusso nella cavità orale del contenuto acido gastrico, non preceuto da nausea e non accompagato da contrazioni della muscolatura gastrica o dei muscoli della parete addominale

•

ERUTTAZIONI

•

SCIALORREA:  ipersecrezione salivare indotta dalla stimolazione vagale riflessa da parte dell’acido

•

DISFAGIA: sensazione di difficoltà alla deglutizione

•

ODINOFAGIA: dolore durante la deglutizione (più tipico delle esofagiti non peptiche)

SINTOMI ATIPICI SINTOMI ATIPICI O EXTRAESOFAGEI: presenti in circa il 70%-90% dei pazienti

•FARINGODINIA •RAUCEDINE •DOLORE TORACICO NON CARDIOGENO (D.D. con dolore toracico cardiogeno!) •BRONCOCOSTRIZIONE (D.D. con crisi asmatica!) •PATOLOGIE LARINGEE •PATOLOGIE POLMONARI

QUALITA’ DI VITA LA QUALITA’

DI

VITA

E’ LA PERCEZIONE SOGGETTIVA CHE UN

INDIVIDUO HA DELLE PROPRIE POSIZIONI NELLA VITA, NEL CONTROLLO DI UNA CULTURA E DI UN INSIEME DI VALORI NEI QUALI EGLI VIVE ANCHE IN RELAZIONE AI PROPRI OBIETTIVI E ASPETTI DELLA VITA

O.M.S.:

ASPETTI

QUALITATIVI

DELLA

VITA

DELL’INDIVIDUO

CORRELABILI AI DOMINI DELLA MALATTIA E DELLA SALUTE E PERTANTO POTENZIALMENTE MODIFICABILI CON LA MEDICINA.

LA SALUTE NON E’ SOLO ASSENZA DI MALATTIA, MA UN COMPLETO STATO DI BENESSERE PSICOLOGICO E SOCIALE.

MRGE : Qualità di vita

Qualità di vita comparata ad altre condizioni

Dimenas, Scand J Gastroenterol Suppl 1993;199:18-21

MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO 1

NERD

ESOFAGITE

o Non Erosive Reflux Disease o Negative Endoscopic Reflux Disease o Symptomatic GERD

EROSIVA

ESOFAGO DI BARRETT

o ERD o

Erosive

Reflux

Disease

Fass R., Ofman J. Am J Gastroenterol. 2002; 97:1901-1909.

MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO 2 MEDESIMA SINTOMATOLOGIA CLINICA MEDESIMA  SEVERITA’ DEI SINTOMI PIROSI RETROSTERNALE

DIFFERENTI  QUADRI ENDOSCOPICI DIFFERENTI QUADRI ISTOLOGICI DIFFERENTI TRACCIATI pH-METRICI DIFFERENTE EVOLUZIONE CLINICA  DIFFERENTE RISPOSTA TERAPEUTICA DIFFERENTI COMPLICANZE

RIGURGITO ACIDO ERUTTAZIONI SCIALORREA DISFAGIA ODINOFAGIA

NERD

Esofagite erosiva Esofago di Barrett * Weak (retrospective)

None

* Isolari, 1997 * Pace, 1997 Fass, Am J Gastroenterol 2003

Distribuzione dei pazienti con MRGE in base all’età (n=1440)

Smout, Aliment Pharmacol Ther 1997

N.E.R.D. Rappresenta oltre il 65% delle forme di malattia da reflusso. E’ caratterizzata dalla presenza dei sintomi tipici della malattia da reflusso ma assenti lesioni documentabili con l’indagine endoscopica. endoscopica E’ caratterizzata da una alta frequenza di recidiva dopo sospensione della terapia.

Interessa prevalentemente:

Sesso femminile Donne giovani Pazienti sottopeso Meno frequentemente associata ad ernia iatale

N.E.R.D.

REFLUSSO ACIDO PATOLOGICO

N.E.R.D.

REFLUSSO ACIDO NON PATOLOGICO

SYMPTOM INDEX* POSITIVO

SYMPTOM INDEX* NEGATIVO

*Con il termine Symptom Index si descrive la relazione esistente tra il sintomo percepito dal paziente e l’evento di reflusso acido valutato al test pH-metrico delle 24h.

MECCANISMI PROPOSTI PER SPIEGARE LA PIROSI RETROSTERNALE NEI PAZIENTI CON N.E.R.D. Ipersensibilità ad eventi di reflusso all’interno dei normali range di pH

Stimoli non acido correlati

NERD

Abnorme esposizione all’acido

Ipersensibilità a minime variazioni di pH (ph>4)

ESOFAGITE EROSIVA

Comprende circa il 35% delle forme di malattia da reflusso •

Sesso maschile

•

Età intorno ai 50 anni

•

Pazienti sovrappeso

•

Più frequentemente associata ad ernia iatale

•

Popolazione maggiormente omogenea rispetto al sottogruppo N.E.R.D con una maggiore e più omogenea risposta terapeutica

ESOFAGITE EROSIVA o ERD

MECCANISMI PROPOSTI PER SPIEGARE LA PIROSI RETROSTERNALE NEI PAZIENTI CON ESOFAGITE EROSIVA

ACIDO

STIMOLAZIONE DELLE FIBRE SENSORIALI

MEDIATORI INFIAMMAZIONE I pazienti lamentano i sintomi in corrispondenza degli episodi di reflusso acido (Sympton index sempre positivo). I sintomi sono strettamente legati alla presenza delle erosioni e la gravità delle lesioni è correlata al tempo di esposizione della mucosa allo stimolo acido e alla severità dell’infiammazione

COMPLICANZE ESOFAGITE EROSIVA ULCERAZIONI MUCOSE

STENOSI PEPTICA Si trova più frequentemente nelle porzioni più distali dell’esofago; si presenta come una riduzione di calibro conseguente alla riparazione delle lesioni con tessuto cicatriziale determinata dall’infiammazione cronica della mucosa

SANGUINAMENTO Con conseguente anemia sideropenica

ESOFAGO DI BARRETT SOSTITUZIONE DELL’EPITELIO PAVIMENTOSO PLURISTRATIFICATO DELL’ESOFAGO CON EPITELIO METAPLASICO DI TIPO COLONNARE.

Short Barrett

Long Barrett

(< 3cm)

(> 3 cm)

• • • •

Sesso mashile Età sopra i 50 anni Sintomi tipici della malattia da reflusso da circa 3-5 anni Maggiore esposizione agli eventi di reflusso acido

ESOFAGO DI BARRETT RISCHIO DI CANCERIZZAZIONE: legato alla presenza di

metaplasia intestinale

COMPLICANZE ESOFAGO DI BARRETT

RISCHIO DI ADENOCARCINOMADELL’ESOFAGO NELL’ISTOTIPO CON CELLULE CALICIFORMI.

Il rishio di adenocarcinoma dell’esofago è strettamente correlato a: •

Sesso mashile

•

Familiarità

•

Razza bianza

•

Numero e severità degli eventi di reflusso acido

•

Presenza di ernia iatale

Pirosi e Adenocarcinoma esofageo : Rischio assoluto

The Gallup Organization. A Gallup Survey on Heartburn Across America. Princeton, NJ: 1988; The World Almanac and Book of Facts, 2000. World Almanac Books: 1999.

1990-95

1985-89

1980-84

1975-79

El Serag et al,1998

1990-95

6 5 4 3 2 1 0

Cancro del cardias

1970-74

Non uomini bianchi

Per 10.000 ospedalizzazioni

Uomini bianchi

1985-89

1980-84

TIME TREND di ospedalizzazione 1975-79

40 35 30 25 20 15 10 5 0

1970-74

Per 10.000 ospedalizzazioni

Cancro del corpo e antro

DIAGNOSI 1

ANAMNESI

ESAME OBIETTIVO

> 50 anni

ENDOSCOPIA DIGESTIVA



<50 anni PPI TEST

Risposta positiva Nessuna risposta Continua terapia Dopo 30 giorni

ESOFAGITE NON EROSIVA

ESAME pH-METRICO DELLE 24h

+

ESOFAGITE EROSIVA

Tests diagnostici nella MRGE SENSIBILITA’ LES manometria (< 10 mm Hg) (6*)

58%

Endoscopia (esofagite di grado > 1 (2*)

Test di perfusione acida (Bernstein) (7*) Standard acid-reflux test (8*) Phmetria delle 24 ore (5*)

96%

77%

Scintigrafia gastroesofagea(3*) Esofago baritato(3*)

84%

68%

Biopsia della mucosa(5*)

SPECIFICITA’

61%

91% 95%

40%

85% 79% 84% 88%

* Number of studies from which sensitivity and specificity were calculated

82% 83% 98%

DIAGNOSI: ENDOSCOPIA DIGESTIVA

ENDOSCOPIA DIGESTIVA CLASSIFICAZIONE DI LOS ANGELES GRADO A: presenza di una o più lesioni * non più lunghe di 5 mm, a livello delle pliche mucosali.

GRADO B: almeno una lesione mucosale, > di 5mm, localizzata continuità tra gli apici di due pliche mucosali.

nelle pliche mucosali, senza

GRADO C: almeno una lesione continua tra gli apici di due o più pliche, non circonferenziale.

GRADO D: lesioni mucosali estese sino a coinvolgere almeno il 75% della circonferenza esofagea

*area necrotica o eritematosa    

ENDOSCOPIA DIGESTIVA: CLASSIFICAZIONE DI SAVARY-MILLER I° GRADO: erosioni non confluenti nel contesto di una mucosa iperemica, edematosa e friabile;

II° GRADO: erosioni confluenti, ma che non interessano l’intera circonferenza del lume esofageo;

III° GRADO: erosioni confluenti estese all’intera circonferenza del lume esofageo;

IV° GRADO: ulcerazioni e stenosi

DIAGNOSI: pH-METRIA DELLE 24h

La pHmetria è un monitoraggio del livello di acidità (pH) che consente, nelle 24 ore di esame, l'analisi di eventuali episodi di reflusso gastroesofageo. L'indagine richiede l'introduzione di un sottile sondino di appena 2 mm dal naso fino all'esofago, che viene mantenuto per 24 ore, senza necessità di ricovero. Con la pH-metria vengono valutati il n° di episodi di reflusso acido, il valore di pH che si registra in esofago e la durata degli episodi di reflusso.

DIAGNOSI: Ph-METRIA DELLE 24h

Profilo phmetrico delle 24 h di soggetti normali e pazienti con ERD e NERD

Monitoraggo pH 24-ore esofageo alterato nei differenti gruppi

100%

90% 75%

% patients

80% 60%

50% n=40

40% 20%

n=40

n=71

0% NERD

Erosive Esophagitis

Barrett's Esophagus Martinez, Gastroenterology 2001

SCOPO DELLA TERAPIA

– Alleviare i sintomi – Modificare la storia clinica della malattia – Prevenire le complicanze – Migliorare la Qualità di Vita

TERAPIA Misure di ordine igenico-dietetico: elevazione della testiera del letto riduzione del peso corporeo evitare pasto abbondanti e grassi abolizione di fumo ed alcolici

Terapia farmacologica con inibitori di pompa protonica (I.P.P.) • Terapia chirurgica: plastica antireflusso (ultima ratio)

Terapia della malattia da reflusso: meta-analisi (n=7635) Healing rates ≤ 12weeks ( %)

PPIs

83.6

H2-bloccanti Sucralfato

51.9

Cisapride Placebo

39.2 37.9 28.2 20

40

60

80 Chiba et al; 1997

Trials terapeutici nei pazienti con NERD First author

N. patients

Dose

% symptom improvement

Duration (days)

Schindlebeck

11

40 mg/day

75

7

27

10

40 mg twice daily

75

7

83

Johnsson

160

20 mg twice daily

At least 1 grade improvement in symptom score

7

75

Schenk

85

40 mg/day

50

14

66

Sensitivity (%)

Fass, 2000

Patients in symptomatic remission (%)

La ripresentazione dei sintomi è simile nei pazienti con MRGE ed esofagite e quelli senza esofagite 100

Patients without esophagitis Patients with esophagitis

80

60

40

25%

20

10%

0 0

1

2

3

4

5

6

Time since treatment cessation (months) Carlsson et al 1998

Come agisce ?

L’alginato entra nello stomaco immodificato L’acido nello stomaco fa gelificare l’alginato e reagisce con il bicarbonato, liberando CO2. Si forma una barriera schiumosa

Ioni calcio rinforzano la barriera

Come agisce ? LA BARRIERA DI ALGINATO INIBISCE FISICAMENTE IL REFLUSSO

L’alginato entra nello stomaco immodificato L’acido nello stomaco fa gelificare l’alginato e reagisce con il bicarbonato, liberando CO2. Si forma una barriera schiumosa

Ioni calcio rinforzano la barriera

Perché agisce? Oppone una barriera fisica al reflusso, impedendo all’acido di risalire nell’esofago

Perché agisce ? Oppone una barriera fisica al reflusso, impedendo all’acido di risalire nell’esofago

TIENE L’ACIDO AL POSTO GIUSTO

• Il sodio alginato, a contatto con il contenuto acido dello stomaco, precipita sotto forma di gel acido alginico • Il bicarbonato reagisce con l’acido cloridrico formando anidride carbonica gassosa • Le bollicine di CO2 restano intrappolate nella struttura molecolare “a griglia aperta” del gel di alginato e lo portano a galleggiare sulla superficie del contenuto gastrico, come una vera e propria zattera

LA MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO Definizione IL TERMINE MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO DESCRIVE

LA

ALTERAZIONI MICROSCOPICHE)

PRESENZA

DI

SINTOMI

ISTOPATOLOGICHE E/O

pH-METRICHE

CLINICI

E/O

(MACROSCOPICHE CORRELATE

E

ALLA

PRESENZA DI MATERIALE GASTRICO REFLUITO IN ESOFAGO.