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NOÇÕES DE HANSENOLOGIA

Diltor Vladimir Araujo Opromolla Editor

BAURU Centro de Estudos "Dr. Reynaldo Quagliato" 2000

Endereços para contatos: Instituto Lauro de Souza Lima Rodovia Comandante João Ribeiro de Barros, km. 225-226 CEP: 17001-970 BAURU - SP Fone: (14) 221-5900 e-mail: [email protected] [email protected]

Ficha catalográfica elaborada na Fonte

OPROMOLLA, Diltor Vladimir Araujo, ed Noções de hansenologia; por Diltor Vladimir Araujo Opromolla, e colaboradores. Bauru: Centro de Estudos Dr.Reynaldo Quagliato, 2000. 1. Hanseniase. I. Título. II. Centro de Estudos "Dr. Reynaldo Quagliato"

APRESENTAÇÃO

A nossa apostila "Noções de Hansenologia" parou de ser impressa há algum tempo e tornou-se defasada em relação aos avanços na área. Devido à grande procura deste material e da necessidade da existência de um texto, realizamos urna nova impressão atualizada. Esta é mais uma etapa vencida para elaboração de um texto mais completo sobre a matéria.

Bauru, maio de 2000 Dr. Diltor Vladimir Araujo

COLABORADORES

Diltor Vladimir Araujo Opromolla, Dr. Diretor da Divisão de Pesquisa e Ensino, do ILSL Ida Maria Foschiani Dias Baptista Bióloga, responsável pelo Setor de Micobactérias do ILSL Maria Esther Salles Nogueira Pesquisadora Científica IV, Chefe da Equipe Técnica de Imunologia do ILSL Fátima Regina Vilani Moreno Pesquisadora Científica III Eliane Aparecida Silva Pesquisadora Científica II Maria Sueli Parreira de Arruda,Profa Bióloga, professora da UNESP Elaine Valim Camarinha Marcos Pesquisadora Científica I

Raul Negrão Fleury, Dr. Médico Anátomo-Patologista José Carlos de Almeida Pernambuco, Dr. Médico Reumatologista do Instituto Lauro de Souza Lima José Antonio Garbino, Dr. Diretor da Divisão de Reabilitação Somei Ura, Dr. Pesquisador Científico IV Frank Duerksen, Dr. Consultor em Reabilitação no ILSL e "Associate Professor of Surgery — University of Manitoba — Section of Orthopedics; Chief Orthopedic Hand Surgery — Health Sciences Center". Patrick R.N. A. G. Stump, Dr. Médico Fisiatra, Chefe da Seção de Fisiatria do ILSL Suzana Madeira Pesquisadora Científica, Chefe da Equipe Técnica de Microbiologia Patrícia Sammarco Rosa Médica Veterinária

SUMÁRIO HISTÓRIA ......................................................................................................... 1 Diltor Vladimir Araujo Opromolla MICOBACTERIAS .............................................................................................. 7 Ida Maria Foschiani Dias Baptista Diltor Vladimir Araujo Opromolla ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS D0 Mycobalerium leprae.......................... 13 Suzana Madeira HANSENÍASE EXPERIMENTAL....................................................................... 19 Suzana Madeira Patricia Sammarco Rosa IMUNOLOGIA ....................................................................................................27 Maria Esther Salles Nogueira Fátima Regina Vilani Moreno Eliane Aparecida Silva Maria Sueli Parreira de Arruda IMUNOGENÉTICA.............................................................................................43 Elaine Valim Camarinha Marcos CLASSIFICAÇÃO...............................................................................................47 Diltor Vladmir de Araujo Opromolla MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E REAÇÕES ................................................ 51 Diltor Vladmir de Araujo Opromolla DIAGNÓSTICO .................................................................................................59 Diltor Vladmir de Araujo Opromolla PATOLOGIA E MANIFESTAÇÕES VISCERAIS .............................................63 Raul Negrão Fleury OSTEOARTROPATIA ........................................................................................73 José Carlos de Almeida Pernambuco NEUROPATIA HANSENIANA E TRATAMENTO CLÍNICO ............................79 José A.Garbino TRATAMENTO CLÍNICO DA NEUROPATIA HANSENIANA ....................... 91 José A. Garbino Patrick R.N.A.G. Stump TERAPÊUTICA ................................................................................................ 95 Diltor Vladimir de Araujo Opromolla EPIDEMIOLOGIA............................................................................................101 Somei Ura Diltor Vladimir de Araujo Opromolla CONTROLE......................................................................................................109 Somei Ura Diltor Vladimir de Araujo Opromolla

REABILITAÇÃO ...................................................................... 113 Dr. Frank Duerksen ANEXOS .................................................................................117 BACTERIOSCOPIA (ANEXO 1) ............................................... 119 PRANCHAS COLORIDAS..........................................................123

HISTÓRIA Diltor Vladimir Araujo Opromolla É muito difícil afirmar a época do aparecimento de uma doença com base em textos antigos, a não ser que haja uma descrição razoável da moléstia com citação dos aspectos que lhe são mais característicos. Se não for assim, e se nos basearmos apenas em dados fragmentados e em suposições de tradutores daqueles textos, o assunto se torna confuso e gera uma série de falsas interpretações cola conseqüências, às vezes, imprevisíveis. No caso da hanseníase, muito já se escreveu sobre sua origem e sua existência em várias regiões na antiguidade. Observa- se, contudo, que muitos desses escritos são citações de fontes descrevendo a moléstia sem os seus aspectos mais característicos que são as deformidades provocadas e sinais de comprometimento neurológico ou dermato-neurológico como manchas ou áreas cutâneas com distúrbios de sensibilidade, e vários deles são traduções errôneas de termos designando diferentes moléstias. Apesar disso, há referências bastante claras com relação à hanseníase em livros muito antigos. Ao que parece, essa doença já era conhecida na Índia em 1500 a.C., e no Regveda Samhita (um dos primeiros Vedas que eram os livros sagrados da Índia), a hanseníase é denominada Kushta apresentando dois tipos de manifestações, urn que era a anestesia local e deformações nas extremidades e outro caracterizado por ulcerações, queda de dedos e desabamento da pirâmide nasal. Em 600 a.C., em uma recopilação denominada Sushruta Samhita, esses dois tipos são referidos como vatratka e vat-somhita, respectivamente. Fliess sugere a possibilidade da hanseníase ter se originado na Índia e de lá ter seguido para o leste, gerando focos no Sudeste asiático, China e Japão. Há, contudo, na China, referências muito antigas sobre essa doença, como aquela que é feita em urn dos tratados médicos chineses mais antigos, o Nei Ching Su Wen, atribuído ao imperador Huang Ti que viveu entre 2698 e 2598 a.C. Na verdade, esse tratado é uma recompilação de antigos textos realizada em 600 a.C., e nele é usado o termo "li-feng" para designar paralisia grave, e descrito um estado mórbido "ta-feng" que provoca queda de sobrancelhas, nódulos, ulceração, dormência, mudança de cor da pele e desabamento do nariz. Outra possível referência na literatura chinesa antiga (Analects) na época da dinastia Chou (600 a.C. ), é aquela que um dos discípulos de Confúcio havia contraído a doença. Sua descrição é, contudo, emito imprecisa e restam dúvidas a respeito. A existência dessa doença, em tempos antigos, é referida em muitas outras regiões, mas os dados são confusos. Na Babilônia por exemplo, a palavra que foi traduzida corno lepra significava realmente "coberto de pó" ou "escamoso". A palavra acadiana " epqu," que foi traduzida como lepra no Dicionário Assírio de Chicago, também significa escamoso, da mesma maneira que a palavra "saharsubbu". Diz-se também que a hanseníase existia em épocas remotas no Egito, e que, o "Papiro de Ebers"( 18" Dinastia 13001800 a.C.) ela já era citada. Contudo o que foi traduzido corno lepra rio referido documento era uma "queixa de um caráter externo para o qual era prescrito um ungüento". Muitas outras afirmativas da existência da hanseníase no Egito, naquele tempo, tem como fonte o

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Papiro de Ebers e por isso são duvidosas. A Bíblia é outra fonte de confusão quanto à existência da hanseníase entre os judeus na época do êxodo. O termo "tsaraath" (ou saraath ), no hebraico, significava uma condição anormal da pele dos indivíduos, das roupas, ou das casas, que necessitava purificação. Aqueles que apresentassem o "tsaraath" deveriam ser isolados até que os sinais desta condição desaparecessem. Segundo o Livro Sagrado, o "tsaraath" na pele dos judeus seriam "manchas brancas deprimidas em que os pêlos também se tornavam brancos". Na tradução grega do texto hebraico, a palavra "tsaraath" foi traduzida como lepra e "lepros", em grego, significa "algo que descama". É interessante observar que essa mesma palavra era usada para designar a casca interna das árvores, que era usada para a escrita, tanto é que a sua forma latina vem a ser "liber", que originou a palavra livro como conhecemos hoje. A palavra lepra também foi usada pelos gregos para designar doenças escamosas do tipo da psoriases, e a hanseníase mesmo, eles chamavam de elefantíase. É interessante saber como a lepra chegou a ser o termo para designar a doença que hoje chamamos hanseníase. Há autores que admitem a possibilidade da hanseníase ter chegado à Ásia Menor e Grécia através do Império Persa pelo seu contato com o foco da Índia. Heródoto refere a presença da enfermidade na Pérsia em 500 a.C. e, segundo Fliess, ele afirmava que a doença havia sido introduzida na Grécia a partir das guerras de conquista empreendidas pelos imperadores persas Dario e Xerxes em 480 a.C. A hanseníase, contudo, não era conhecida na Europa na época de Hipócrates (467 a.C.). Nos trabalhos do "Pai da Medicina", não há referência a qualquer condição que se assemelhasse àquela doença. Admite-se que foram as tropas de Alexandre, o Grande, quando voltaram à Europa, depois da conquista do mundo então conhecido, que trouxeram soldados contaminados com a doença nas campanhas realizadas na Índia (300 a.C. ). Depois as conquistas romanas se encarregaram de disseminar a doença para outras regiões européias. A hanseníase já era hem conhecida por volta do ano 150 d.C., quando se encontram referências sobre ela, feitas por Areteo da Capadocia e por Galeno. O primeiro autor, no seu trabalho "Terapêutica de Afecções Crônicas", designa a hanseníase como Elephas ou Elefantíase e diz que "há muitas coisas em comum quanto a forma, col; tamanho e modo de vida entre a afecção Elephas e a besta selvagem, o elefante, e nem essa afecção lembra qualquer outra afecção, nem o animal qualquer outro animal". Mais adiante, fala da semelhança do estado da pele na doença com a pele do elefante (espessamento). Foi ele quem denominou, pela primeira vez, de "face leonina", a face infiltraria do paciente com hanseníase vircho-

viana. Tanto Areteo como Galeno, já no começo de nossa era, conheciam bem a hanseníase virchoviana avançada, mas não fazem referência a fornias que apresentassem distúrbios de sensibilidade. Isso é interessante, porque autores chineses dessa época já citavam o coin- prometimento neurológico nessa enfermidade. Segundo Skinsnes, urna das mais autênticas descrições da hanseníase na literatura chinesa é a que se acha em uma obra intitulada "Remédios Secretos Completos" escrita por Hua To, nascido em 190 d.C. O autor descreve uma doença que provoca perda de sensibilidade, na qual aparecem manchas vermelhas que incham e depois se ulceram ocorrendo em seguida queda de sobrancelhas, cegueira, deformidades dos lábios, rouquidão, ulceração nas plantas dos pés, achatamento do nariz e deslocamento de articulações. Também na China, Ko Hung escreve que os primeiros sintomas do "lai ping" são dormência da pele e sensação de vermes andando. A explicação mais provável para esses fatos é que os chineses conheciam milito melhor a hanseníase do que os autores europeus. Curiosamente, os sinais neurológicos patognomônicos da hanseníase encontram-se descritos na Europa somente milito mais tarde: "anestesia da borda interna da mão e antebraços"( Gilbertus Anglicus —1290 A.D. ); "perda da sensibilidade nas lesões" (Johannes de Gadesden —1305 A.D.; "perda da sensibilidade e anestesia da face (Paracelsus — 1493-1541 A.D. ); "ausência de sensibilidade às vezes extensas, e insensibilidade à picada de uma agulha" ( 1516-1565 AD, segundo Anderson ). A hanseníase continuou a sua disseminação pela Europa depois da queda do Império Romano e o início da Idade Média. Ela atingiu o seu máximo, naquele continente, entre os anos 1000 AD e 1300 AI) que coincide com o período das Cruzadas que com toda certeza concorreram para o aumento do número de doentes. Foram oito as Cruzadas e a última foi conduzida por São Luís, rei da França, em 1270, que culminou com a expulsão dos cristãos do Oriente Médio e do norte da África, e que deu origem ao retorno para o continente europeu de muitos soldados, aventureiros, comerciantes e entre eles doentes de hanseníase. Acontece, porém, que a hanseníase era designada como lepra, como também assim eram denominadas todas as doenças que se supunham ser idênticas ou ter alguma relação com ela. Outras condições como a miséria tinham a mesma conotação. O termo lepra absorveu, então, outras designações da doença como a elefantíase, assim como incorporou a designação de outras doenças. Danielsen referia que " a lepra é um receptáculo, um lugar comum, ao qual se trazia todas as afecções cutâneas com aparência feia e de origem desconhecida". A elefantíase dos gregos, por exemplo, sabemos hoje que se tratava cie hanseníase e os árabes empregavam a denominação "dal fil"(doença do elefante) para a doença que hoje ainda se conhece como elefantíase ( filariose). Os tradutores latinos dos escritos árabes traduziram o "dal fil", do original, pelas palavras elefante e elefantíase. Então, duas entidades nosológicas diferentes ficaram com o mesmo

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nome: elefantíase dos árabes e elefantíase dos gregos. A confusão que se iniciou desta maneira, acentuou-se e persistiu, tanto que muitos autores, mesmo no século XIX, confundiam uma entidade coin a outra ou consideravam uma e outra como graus de uma mesma afecção. Os árabes, por outro lado, conheciam a elefantíase dos gregos e a denominavam coin os nomes de "judam", "juzam", "alzuzam", e "dsjuddam". Esses termos foram traduzidos pelos autores europeus como lepra, que era empregado pelos médicos gregos, como vimos, para designar muitas afecções escamosas que não tinham nenhuma relação nem coin a elefantíase dos gregos nem corn aquela dos árabes. Foi assim que os termos elefantíase grega e lepra árabe se tornaram sinônimos. Devido a erros deste tipo também se tornaram sinônimos de lepra, a "leuke"(vitiligo), a morféia e a pelagra. Os médicos antigos não tinham uma idéia exata das doenças cutâneas. Alguns colocavam na mesma categoria o líquem, a psora (psoríase) e a lepra, ou a gale (sarna), o impetigo e a lepra, de maneira que eles viam cada uma dessas afecções como graus sucessivamente mais altos de uma mesma entidade mórbida. Chegavam, inclusive, a considerar a elefantíase como um grau mais alto de lepra. Além disso, o diagnóstico da doença era feito de uma maneira imprópria. A lei de Strasbourg, por exemplo, exigia que quatro personagens fossem designadas para examinar e diagnosticar um portador de lepra. No fim do século XV, exigia-se que entre as quatro pessoas houvesse um médico, um cirurgião e dois barbeiros. Eles tinham que realizar os testes da urina e do sangue nos pacientes. Para o teste corn o sangue, por exemplo, uma amostra, retirada do indivíduo suspeito de ser portador da moléstia, era depositada em um pequeno recipiente que continha sal. Se o sangue se decompusesse, o paciente era sadio, se não, era considerado leproso. Depois disso, água fresca era derramada em um vaso e misturada com o sangue. Se a mistura cios dois líquidos era impossível, era porque se tratava do sangue de um leproso. Quando se juntava gotas de sangue ao vinagre, se não houvesse formação de bolhas tratava- se de sangue de leproso. A análise do sangue era tão importante que um médico de Ensissheim, na Alsacia, escreveu que o teste sanguíneo era absolutamente necessário para o diagnóstico da lepra. Os conceitos imprecisos a respeito cia doença e a impropriedade dos métodos diagnósticos fazem com que a noção que se tem a respeito do número de doentes na Europa na Idade Média seja falsa. O continente chegou a ter cerca de 20.000 "leper houses", ou lazaretos, mas isso não dá idéia do número de hansenianos porque esses abrigos, além de quase sempre ter um número pequeno de pensionistas, nem sempre albergavam doentes de hanseníase. Durante os anos 1.100 e mesmo depois houve um grande surto de simpatia e piedade pelos "leprosos", encorajado pela Igreja. Ela ensinava que essas pessoas infelizes eram os pobres de Cristo. No seu zelo, muitas pessoas interpretavam o "leprosus" de Gerônimo no

sentido literal (Ia palavra e acreditavam que Cristo, na Terra, tinha morrido como um leproso e, por isso, damas nobres, em uma espécie de fervor religioso, lavavam os pés dos leprosos e abraçavam seus corpos doentes. Em muitos exemplos, esses devotos não corriam um risco maior do que o de adquirir a sarna. Datam desse período San Martin e Isabel da Hungria (1207-1231). Ela era casada com o Landgrave Luis de Turingia e fundou numerosos edifícios para isolamento desses pacientes que eram administrados por ordens religiosas, e foi canonizada em 1235 como santa padroeira dos doentes de lepra.

focos da hanseníase, poderiam ter entrado em nosso país com a hanseníase ainda no seu período de incubação ou na sua forma indeterminada de difícil diagnóstico para os médicos militares de então, incumbidos do exame dos navios negreiros.

Como resultado dessa devoção, os lazaretos foram fundados em todos os lugares, destinados aos doentes de lepra, entre os quais existiam tanto doentes de hanseníase, como aqueles portadores de outras doenças cutâneas e mesmo indivíduos sãos, como mendigos. Que havia doentes de hanseníase também, não há dúvida, haja vista as escavações feitas em leprosários em Aachen na Alemanha, em South Acre na Inglaterra, e em Naestved na Dinamarca, que mostraram alterações ósseas patognomônicas de hanseníase, fruto dos estudos de V. Moller-Christensen, em cerca de 80%> dos esqueletos encontrados.

Em São Paulo, os documentos mais antigos referentes à hanseníase no Estado, são dois: um é uma carta enviada ao Conde de Oyeiras em 1765, pelo então capitão general D. Luiz Antonio Botelho Mourão Morgado de Matheus, na qual o Governador se refere ao perigo que corria a capitania em face da morféia; e outro, constante e uma das atas da cidade de São Paulo ( 1768 ), sobre o "despejo" de uma cigana morfética solicitado por membros da vereança.

No Brasil, os primeiros documentos que atestam a existência da hanseníase em nosso território datam do fim do século XVII, tanto que, em 1696, o Governador Artur de Sá e Menezes procurava dar assistência no Rio de Janeiro, aos "míseros leprosos", já então em número apreciável.

O primeiro censo em São Paulo sobre o número de doentes foi em 1820, pelo Visconde de Oeynhausen, cujos dados não são conhecidos integralmente. O segundo foi feito em 1851 e acusava 849 doentes, ou seja, 0,15% em relação à população do estado nessa ocasião. Outros censos foram realizados depois, notando-se sempre um aumento do número de pacientes que acompanhavam a marcha do progresso do estado.

Seja qual for o número de doentes que havia na Europa naqueles tempos, o certo é que esse número diminuiu a partir do século XVI. Uma das causas poderia ter sido a melhoria das condições de vida, e outra que não pode ser descartada é que o "complexo" lepra foi se esvaziando porque as doenças cutâneas foram sendo melhor estudadas e foram recebendo os seus nomes definitivos. Na Inglaterra, onde o primeiro hospital de lepra foi fundado em 625 d.C., não havia mais casos em 1798. A única exceção foi a Noruega, onde após um declínio do número de casos como no resto da Europa, teve um recrudescimento entre os séculos XVIII e XIX, tanto que em 1855 lá havia cerca de 3000 casos. Depois disso, com a melhoria das condições sanitárias, esse número foi decrescendo e, em 1950, havia somente 11 casos, em 1962, 7 casos, sendo que o último faleceu em 1970.

Zonas povoadas que tinham aumentado quase o dobro do (lure foram no século precedente e o movimento povoador que se originava da revolução que se operava na agricultura ao substituir-se a cana de açúcar pelo café, exigindo novas terras e novos braços para a lavoura mais extensa e remuneradora, foram os fatores do desenvolvimento que determinaram, na época, maiores concentrações de habitantes e, por conseguinte, de doentes, em várias áreas do estado. Maurano, em 1939, analisando a variação da freqüência da hanseníase desde os tempos coloniais até sua época, refere que a moléstia foi muito intensa no período colonial da metade do século XVIII ao primeiro quartel do século XIX. A seguir, até meados desse mesmo século, ela diminuiu e intensidade tornando a se expandir com mais intensidade dessa data em diante em virtude do desenvolvimento do Estado e da afluência migratória de indivíduos destituídos de imunidade. Acreditava, porém, que em face das medidas profiláticas adotadas pelo Dr. Francisco Sales Gomes Júnior, então à testa cio extinto Departamento de Profilaxia da Lepra, "a lepra havia terminado a sua obra nefasta".

Hoje, na Europa, ainda persistem focos de hanseníase em Portugal, Espanha, o Báltico e os Estados Balcânicos, na Rússia Européia, Turquia Européia e nos Alpes Marítimos. Nas Américas, a hanseníase deve ter chegado com os colonizadores entre os séculos XVI e XVII. Nos Estados Unidos, foram os franceses, que deram origem ao estado de Louisiana, os que provavelmente trouxeram a hanseníase; na América do Sul, a doença teria sido trazida pelos colonos espanhóis e portugueses. Hoje, todos os países sul-americanos têm hanseníase com exceção do Chile, e o Brasil é o que apresenta a prevalência mais alta, sendo o segundo país cio mundo no número de casos.

Isso, porém, não aconteceu, e São Paulo, em seu progresso constante e como polo de desenvolvimento, continuou a atrair indivíduos de todo o país e naturalmente entre eles doentes de hanseníase. O nosso Estado, na década de 80, com uma população de 10 milhões de habitantes, chegou a ter 40.000 registrados.

O papel desempenhado pelos escravos na introdução da hanseníase nas Américas, e em particular no Brasil, é discutível. Apesar de se admitir a dificuldade de negociação de escravos acometidos pela hanseníase ou qualquer outra doença, é válido supor que muitos deles procedentes de regiões da África, sabidamente grandes

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São Paulo havia adotado o modelo isolacionista, isto é, a internação compulsória de todos os pacientes de hanseníase no iní-

cio da década de 30. Esse modelo estava sendo utilizado também em outros países endêmicos.

Em 1955, o Serviço Nacional de Lepra implantou no Rio de Janeiro um projeto piloto visando observar os resultados do tratamento domiciliar de todos os doentes, a vigilância dos comunicantes, e não mais o isolamento compulsório. Com os resultados obtidos desse projeto, as recomendações do Congresso de Madri em 1953, e o apoio do Governo que estava se instalando, teve início a chamada "Moderna Campanha Nacional contra a Lepra" com a finalidade de estender para todo o país um programa baseado no projeto do Rio de Janeiro.

Essa política pretendia eliminar a hanseníase para a qual ainda não havia tratamento, afastando os doentes da comunidade, internando-os em um dos 5 AsilosColônias que foram construídos no Estado. Ela se alicerçava em um tripé profilático baseado nessas Colônias, onde os doentes supostamente deveriam ter todo o conforto; nos Dispensários utilizados para examinar os seus comunicantes, isto é, pessoas que conviveram com eles; e os Preventórios onde eram internados os filhos de pacientes que nasciam nos "leprosários", como eram chamados os Asilos-Colônia. Previa-se, com essas medidas, que a doença declinaria dentro dos próximos 10 anos e que se extinguiria no início dos anos 50.0 que se viu, porém, foi a falência desse modelo, apesar das verbas que foram aplicadas nos serviços de profilaxia da lepra em São Paulo eqüivalerem, por si só, a todos os orçamentos completos de algumas unidades da Federação.

A lei federal número 610 que instituiu o isolamento, contudo, continuava vigente e o Serviço Nacional de Lepra procurou meios para tentar revogá-la. Em 1962, o então Primeiro Ministro Tancredo Neves instituiu o Decreto Federal no 968 de 7/5/62 , que apesar de não revogar a lei 610, liberava o doente e acabava com o isolamento. No VII° Congresso Internacional de Leprologia realizado no Rio de Janeiro em 1963, foram apresentados muitos trabalhos atestando os resultados ineficazes da política isolacionista e os bons resultados do tratamento ambulatorial dos pacientes. Apesar disso, São Paulo persistiu ainda na internação compulsória, mas, em 1967, o Governador de São Paulo, Abreu Sodré, nomeou o Professor W 'alter Leser para a Secretaria da Saúde e ele, por sua vez, nomeou o Professor Abrão Rotberg para diretor do Departamento de Profilaxia da Lepra (DPL).

Apesar dos dados mostrarem um crescimento da doença, pois na maioria das vezes quando um doente contagiante era diagnosticado ele já havia contaminado todos os susceptíveis que viviam ao seu lado, e os doentes não registrados oficialmente se escondiam com o auxílio de parentes e amigos, para não ser internados, São Paulo persistiu teimosamente em adotar a política isolacionista até 1967.

0 Professor Rotberg modificou radicalmente a política sanitária com relação a hanseníase em São Paulo. Inicialmente, nomeou uma Comissão sob sua presidência e composta por hansenólogos de renome, os doutores Lauro de Souza Lima e Nelson de Souza Campos, e o Professor José Martins de Barros da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, e tomou as medidas adequadas para que o corno técnico do DPI, se inteirasse dos novos rumos da luta contra a hanseníase Iro Estado e o fim do isolamento compulsório. Em seguida, Rotberg promoveu uma campanha educativa junto à população procurando prepará-la para essa nova maneira de ver a doença, transformou o DPL no "Departamento de Dermatologia Sanitária" e conseguiu modificar oficialmente, no Brasil, a designação da doença substituindo o termo "lepra" por "hanseníase", com o intuito de auxiliar rio processo de sua desestigmatização.

Outros estados (lo Pais já vinham adotando uma postura diversa a da internação compulsória desde o início da década de 50. Em 1952, a Organização Mundial de Saúde havia enviado ao Brasil urna Comissão que recomendou, em benefício da doença, que se colocasse fim ao isolamento compulsório como outros países já haviam feito. Nesse ano, foi realizada a IIIª Reunião dos Leprólogos Brasileiros na cidade de Três Corações, em Minas Gerais, onde se reconheceu a importância da sulfona como amimam profilática tendo como conseqüência o fato do doente tratado com esse medicamento deixar de ser transmissor da doença, podendo, portanto, conviver normalmente em sociedade. Em 1956, por ocasião da IV Reunião dos Ieprólogos Brasileiros, foi recomendado o fim do isolamento compulsório, e que o isolamento do doente se restringisse a casos de caráter médico-social ou se houvesse conveniência profilática. Nesse mesmo ano, houve em Belo Horizonte um Seminário de Leprologia promovido pela Organização Pan-Americana da Saúde e pelo Ministério da Saúde cujos conclusões foram que o isolacionismo se apresentava como "inútil para a profilaxia, injusto para o doente, desintegrador de lares, estigmatizante, auxiliar de preconceitos, mantenedor de superstições" e, tudo isso, "as custas de elevadas despesas que poderiam ser aplicadas em técnicas mais racionais e eficazes". No ano seguinte, na Va. Reunião dos Leprólogos Brasileiros, na cidade de Cambuquira em Minas Gerais, Orestes Diniz provou que o ônus financeiro do modelo isolacionista o tornava inexeqüível para o país e que, do ponto de vista epidemiológico, havia se demonstrado ineficiente , visto: a) a impossibilidade real de internamento de todos os doentes contagiosos: e b) a impossibilidade de controle de todos os comunicantes.

Hoje, com o auxílio de medidas terapêuticas eficazes, São Paulo e os outros estados da Federação estão realizando um trabalho coordenado e intenso para controlar a hanseníase em seu território, fazendo com que o Brasil irmanado a outras nações e sob a égide da Organização Mundial da Saúde consiga atingir a meta de eliminar a doença como um problema de saúde pública (1 doente por 10.000 habitantes ) logo no início do século XXI.

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MICOBACTÉRIAS DiItor Vladimir Araujo Opromolla Ida Maria Foschiani Dias Baptista

antigênicos foram encontrados nas proteínas isoladas do bacilo tipo humano e a fração protéica, aparentemente responsável pela reação tuberculínica, foi estiolada em um peso molecular de 10.500. É provável que o componente protéico da micobactérias esteja situado profundamente nas células e os componentes polissacarídico e fosfatídico mais superficialmente.

Introdução As micobactérias pertencem a ordem Actinomycetales e a família Mycobacteriaceae, que possui um único gênero, denominado Mycobacterium (fungus bacterium), nome proposto por Lehmann e Neumann em 1896, em referência à película formada pelo Mycobacterium tuberculosis na superfície de meios líquidos que era similar a produzida por alguns fungos.

Esforços foram feitos para relacionar as várias frações químicas das micobactérias com os tipos específicos de reações teciduais em animais. Os componentes polissacarídicos e lipidícos promovem a infiltração de neutrófilos polimorfonucleares e a fração lipídica produziria a reação histiocítica. Os fosfatídeos levam à formação dos tubérculos e de células gigantes, às vezes com caseificação, enquanto a fração cérea dos bacilos álcool-ácido resistentes saprófitas está particularmente associada a uma resposta fibroblástica, parecendo que as proteínas podem dar lugar a qualquer das reações acima.

Apresentam-se como bacilos retos ou levemente curvados, com 1 - 4mm de comprimento por 0,3 - 0,6mm de largura. Algumas vezes, podem apresentar-se na forma cocobacilar ou filamentosa , variando de espécie para espécie. Por exemplo, as células do Mycobacterium xenopi são muitas vezes filamentosas e as do Mycobacterium avium são quase que freqüentemente cocóides. São, de maneira geral, bacilos imóveis, não esporulados, aeróbios ou microaerófilos, sendo, sua principal característica, a capacidade de resistir à descoloração quando tratadas com álcool-ácido.

A patogenicidade do bacilo da tuberculose tem sido relacionada a compostos químicos localizados em sua parede celular , um deles seria o dimicolato de trealose, um componente lipídico tóxico, conhecido como "fator corda", mas não existem evidências definitivas, pois tem sido encontrado em outras espécies micobacterianas patogênicas e não patogênicas. Outro composto químico seriam os sulfolipídeos que em culturas de macrófagos foram encontrados inibindo a função microbicida normal pela inibição da fusão do fagossoma-lisossoma. E, finalmente, os micosídeos que seriam responsáveis pela formação da "zona elétron transparente" ( ETZ ) ou cápsula que protegeria a bactéria contra propriedades microbicidas dos macrófagos dos hospedeiros.

Demonstrada pelo método de Ziehl-Neelsen, a álcool-ácido resistência é baseada no fato de que as micobactérias, quando tratadas pela fucsina fenicada, resistem à descoloração subseqüente por uma solução de álcool-ácido, permanecendo coradas em vermelho. A álcool-ácido resistência é unia propriedade do organismo intacto, como também de sua estrutura química, particularmente de seu conteúdo em ácido micólico. Algumas micobactérias, tais como o bacilo da tuberculose, contêm mais ácido micólico do que as espécies saprofíticas e isso pode justificar o fato de eles serem mais fortemente ácido resistentes.

Os micosídeos são compostos por duas classes principais: 1 - Peptidoglicolípidios (micosídeo C): contêm ácido micoserósico, açucar e aminoácidos e estão amplamente distribuídos por todo o gênero Mycobacterium.

A integridade física da parede celular é também essencial à ácido resistência, pois esta propriedade se perde quando ocorre a desintegração bacteriana, apesar de não haver destruição do ácido micólico, sugerindo que a resistência à descoloração depende de uma membrana semi-permeável da parede da célula bacteriana. Esta membrana permitiria a difusão da fucsina nas células, mas não permitiria a saída da fucsina ácida.

2 - Glicolípidio fenólico: foram isolados de Mycobacterium kansasii, Mycobacterium bovis e Mycobacterium marinum e são chamados micosídeos A, B e G respectivamente. Grande quantidade de glicolípidio fenólico foi isolado do Mycobacterium leprae e parece que o glicolípidio fenólico 1 (PGL-1) seja específico para este organismo.

A estrutura química das micobactérias tem sido intensamente estudada e comparada. O conteúdo de lípideos totais é maior nos bacilos da tuberculose humana e mais baixo nos bacilos álcool- ácido resistentes saprófitas, ao passo que o reverso é o caso para o componente polissacarídeo. Os ácidos gordurosos saturados do bacilo da tuberculose humana contêm ácido fitióico, enquanto aqueles das outras micobactérias contêm ácido tubérculo-esteárico. A hidrólise de ceras do bacilo do tipo humano produz ácido micólico, enquanto o resultado da hidrólise de ceras de outras micobactérias são hidróxido- ácidos análogos, também ácido resistentes e pertencentes às séries do ácido micólico.

Panorama Histórico O bacilo da hanseníase, descrito por Hansen em 1874, foi a primeira bactéria relacionada a uma doença humana. Em 1882, Koch isolou o bacilo da tuberculose dos mamíferos e, nos anos seguintes, os tipos humano e bovinos foram diferenciados. Nos anos de 1889 e 1890, foram descritos tumores viscerais em cobras do gênero "Boa", nas quais foram detectados bacilos álcool-ácido resistentes. Em 1897, Batallion, Dubard e Terre isolaram, pela primeira vez, bacilos ácido resistentes de animais de sangue frio doentes. Eles relataram a observação de um tumor do tamanho de um ovo de pomba, situado no abdomem de uma carpa e que não era caracteristicamen-

Foram registradas diferenças entre as proteínas complexas dos bacilos álcool-ácido resistentes saprófitas e as dos bacilos da tuberculose dos mamíferos e aviário. No mínimo, três componentes

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te tuberculoso visto a olho nó ou no microscópio. Mas, de qualquer forma, relacionava-se em um ou dois aspectos, com a tuberculose, pois continha células gigantes coradas apropriadamente e estas células continham numerosas bactérias ácido resistentes que pareciam exatamente com o bacilo da tuberculose. Os autores cultivaram estes bacilos e verificaram que suas características biológicas eram diferentes do verdadeiro bacilo da tuberculose, pois os bacilos da carpa cresciam muito mais rápido do que os bacilos da tuberculose nos meios padrão e se desenvolviam em temperaturas que eram desfavoráveis ao bacilo da tuberculose. Em temperatura ambiente, desenvolviam-se muito melhor, mas, com cuidado, as bactérias poderiam ser "treinadas" a desenvolver-se lentamente na temperatura do corpo. Quando isto aconteceu, elas adquiriram algumas propriedades que eram muito peculiares ao bacilo da tuberculose.

cultivou-os e verificou que se relacionavam muito com o bacilo da tuberculose, mas devido ao fato de ter se desenvolvido em trutas tinham sofrido alterações importantes. Em 1904, Rupprecht descreveu uma outra forma de bacilo ácido resistente isolado de um animal de sangue frio. Num sapo encontrou tubérculos e neles bacilos ácido resistentes, mas de uma ácido resistência menos acentuada do que a do bacilo descrito por Dubard e Fridman, por isso considerou-os como variedade diferentes. Em 1926, Aronson descreveu e nominou oMycobacterium marinum como o causador de uma doença em peixes de água salgada num aquário da Filadelfia. Ele descreveu que as colônias assumiam a cor amarelo limão e, mais tarde, tornavam-se intensamente laranja.

Logo depois que o bacilo da tuberculose foi descoberto e os métodos de examinar material infectado tomaram se comuns, muitos pesquisadores, naturalmente, empenharam-se no trabalho de descobrir onde se encontrava o bacilo da tuberculose, isto é, onde era seu habitat.

Costa Cruz, em 1938, descreveu e nominou o Mycobacterium forluitum e Freeman relatou o caso de 2 mulheres com abscessos superficiais. Foram realizados cultivos nos quais observou-se bacilos ácido resistentes de crescimento rápido.

Uma série de materiais foram examinados, como por exemplo, a manteiga, leite e até mesmo esterco de gado, e neles foram descobertos bacilos ácido resistentes.

Em 1943, ()Mycobacterium avium foi reconhecido como patógeno humano. No ano de 1948, foi publicado uma série de 4 casos descritos de uma nova doença micobacteriana no homem e o bacilo causador denominado Mycobacterium ulcerans. Em 1951, caso de doença disseminada atribuída a um bacilo ácido resistente denominado Mycobacterium intracelullare.

Por volta de 1884, Sigmund Lutsgarten, que estava em Viena e que mais tarde foi para Nova Iorque para tomar o seu lugar como eminente sifilógrafo e dermatologista, espantou o mundo anunciando que tinha descoberto o bacilo da sífilis e que este era do tipo ácido resistente, semelhante ao bacilo da tuberculose, e ocorria nas lesões da sífilis e em mais nenhuma outra condição. No ano seguinte, Alvarez e Tavel provaram que o bacilo de Lutsgarten ocorria em muitas pessoas saudáveis e que não tinha nada a ver com a sífilis, tratava-se de uma forma acido resistente, não patogênica, que ficou conhecida com o nome de bacilo do esmégma.

Tarshis e Frish, em 1952, denominaram oMycobacterium abscessus e, em 1953 e 1954, Buhler e Pollak publicaram uma avaliação de 2 casos de doenças por " bacilos amarelos" e o denominaram corra) Mycobacterium transasii. Ainda em 1954, Linell e Norden descreveram o Mycobacterium balnei. Atualmente, o gênero Mycobacterium conta com mais de 60 espécies reconhecidas, dentre as quais, pelo menos 22, estão descritas como agente etiológico de doenças no homem e nos animais.

Em 1898, o médico Alfred Moeller relatou ter isolado bacilos ácido resistentes de várias plantas, em particular no capim "rabo de rato" ( timoly grass ), que não se desenvolviam inteiramente como o bacilo da tuberculose, pois cresciam muito mais rápido e desenvolviam-se muito bem em temperatura mais baixa do que àquela do corpo. Quando inoculados em cobaias em quantidades pequenas, não originavam lesões progressivas, contudo, quando injetados em grandes quantidades no abdomem desses animais, eles morriam entre 6 a 8 semanas. Quando estes microrganismos foram cultivados por várias gerações não se tornavam mais patogênicos para os animais de laboratório. Na opinião de Moeller, o Tymothi bacillus tinha que ser considerado uma forma ácido resistente relacionada ao bacilo da tuberculose, mas com menor patogenicidade, e em condições naturais inócuo para o homem e animais superiores.

Classificação das Micobactérias Em 1980, conheciam-se 41 espécies pertencentes ao gênero Mycobacterium; em 1985, esse número se elevou a 54 e, atualmente, o gênero conta com mais de 60 espécies reconhecidas. Com base em diferenças laboratoriais, Timple e Runyon formularam uma classificação para as micobactérias, de acordo com a velocidade de crescimento e a capacidade em produzir pigmentos em meio de cultura.

Em 1902 e 1903, Fridman relatou ter achado tuberculose espontânea nos pulmões de duas trutas do mar que morreram num aquário em Berlim e achou estes bacilos distintos do bacilo da carpa de Dubard. Eram bacilos ácido resistentes que em tamanho, forma e disposição não podiam ser distinguidos do bacilo da tuberculose. Ele

As micobactérias foram divididas em quatro grupos: Grupo I: estão incluídas as micobactérias de crescimento lento. Produzem colônias com pigmentação de cor amarelada, quando expostas à luz. São, por isso, denominadas "fotocromógenas", incluindo- se nesse grupo M. kansasii, M. simiae e M. marinum.

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Grupo II: micobactérias de crescimento lento, que também produzem colônias com pigmentação de cor amarelada, porém, independente de exposição à luz. São denominadas "escotocromógenas", sendo representantes desse grupo M. scrofulaceum, M. gordonae, M.flavescens lavescens e M. xenopi.

4.2 – Cultura O diagnóstico laboratorial da tuberculose pulmonar e outras micobacterioses depende da detecção e isolamento de BAAR a partir de espécimes clínicos de origem pulmonar e extrapulmonar, podendo ser contaminados (escarro, lavado gástrico, urina) ou estéreis (liquor, sangue, líquido pleural, medula óssea).

Grupo III: micobactérias de crescimento lento, que podem produzir pequena ou nenhuma pigmentação, mesmo quando expostas à luz intensa. São denominadas acromógenas, sendo representantes desse grupo o complexo M. avium-intracellulare, M. terrae, M. triviale e M. gastri.

0 meio mais utilizado para o isolamento de micobactérias é o Lowenstein-Jensen, que é um meio solidificado à base de ovo que contém glicerol e asparagina como fontes de carbono e nitrogênio. Outros meios solidificados à base de ágar, como o 7H10 e 7H11 de Middlebrook, também podem ser utilizados.

Grupo IV: micobactérias de crescimento rápido (três a sete dias) que podem apresentar ou não pigmentação, sendo representante desse grupo o complexo M. fortuitumchelonae.

Atualmente, encontram-se disponíveis comercialmente, novos métodos cie cultura, pois a ênfase no laboratório clínico tem sido o desenvolvimento de sistemas mais rápidos e sensíveis para o isolamento de micobactérias, que no futuro, irão substituir os processos longos e tediosos da cultura em meios sólidos.

É importante salientar que a classificação de Runyon tem muita utilidade quanto ao aspecto microbiológico, não tendo o mesmo valor quando se leva em consideração aspectos clínicos epidemiológicos, uma vez que se associam, em um mesmo grupo, espécies reconhecidamente patogênicas ao homem e outras não patogênicas.

A seguir, selecionamos alguns exemplos desses novos sistemas: 1 - Método radiométrico (Bactec): trata-se de um aparelho semi- automatizado que detecta CO2 radioativo liberado pela utilização de ácido palmítico, presente no meio de cultura (12 A e 12 B) pela micobacteria.

Atualmente, tem se proposto um esquema de classificação alternativo, baseado no potencial patogênico da espécie.

2 - Mycobacteria growth indicator tube (MGIT): sistema manual que detecta o crescimento das micobactérias em dias. Materiais clínicos concentrados são inoculados em um tubo que contém caldo Middlebrook 7H9 com um sensor fluorescente sensível ao oxigênio (ruthenium) para o crescimento micobacteriano.

De acordo com o grau de patogenicidade, as micobactérias são divididas em três grupos: 1 - Estritamente patogênicas ou patógenos estritos: M. tuberculosis, M. leprae e M.africanum

3 - Sept-check AFB: sistema bifásico, contendo meio sólido (Lowenstein-Jensen) e um meio líquido (Middlebrook 7H9). Este sistema combina as vantagens oferecidas pelo meio sólido, que é a capacidade de observar colônias com relação a sua morfologia e a produção de pigmento, com o aumento de isolamento esperado com o meio em caldo.

2 Potencialmente patogênicas: M.

avium, M. intracellulare, M. scrofulaceum, M. kansasii, M. ulcerans, M. xenopi, M. haemophilum, M. genavense, M. simiae, M. malmoense, M. asiaticum, M. shimoidei, M. celatum, M. f fortuitum, M. chelonae, peregrinum, abscessum, M. szulgai, M. marinum. -

4.3 - Identificação das Micobactérias As micobactérias são identificadas por suas características morfológicas, velocidade de crescimento em meios de cultura apropriados, capacidade de crescimento em meios de cultura contendo inibidores, morfologia colonial, pigmentação e reações bioquímicas e enzimáticas. A seguir, serão descritos testes para identificação das micobactérias

3 - Raramente patogênicas: M

thermoresistibile, M. gordonae, M. triviale, M. gastri, M. terrae, M. flavenscens e .

outras.

Diagnóstico laboratorial 4.1 - Exame Microscópico A baciloscopia é considerada o procedimento mais rápido e fácil permitindo ao laboratório detectar a presença de bacilos álcool- ácido resistentes (BAAR). É menos sensível que a cultura, pois para que haja visualização de BAAR nos esfregaços realizados a partir de espécimes de origem pulmonar é necessário que se tenha de 5.000 a 10.000 bacilos/ml da amostra.

4.3.1 - Complexo Mycobacterium tuberculosis

 Produção de niacina  Redução de nitrato  Susceptibilidade ao ácido p-nitrobenzóico (PNB)  Resistência à hidrazida do ácido 2-tiofenocarboxílico

É também utilizada quando se deseja confirmar a presença de BAAR no crescimento de culturas em meio sólido.

(TCH)

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4.3.2 - Micobactérias outras que não o M. tuberculosis (MOTT) características culturais: tempo de crescimento, relações térmicas e pigmentação.

 inibição do crescimento frente às drogas: cicloserina, etambutol, rifampicina, p-ami nosalicilato de sódio, hidroxalamina, ciprofloxacina, cloreto de sódio, salicilato de sódio e outras.  características bioquímicas e enzimáticas: redução do nitrato, hidrólise do Tween 80, atividade ureásica, atividade catalásica, captação de ferro, arilsulfatase 3 e 15 dias, b-galactosidase e outras. 4.3.3-Técnicas de biologia molecular em micobacteriologia O desenvolvimento de técnicas de biologia molecular e biotecnologia tem alterado profundamente a medicina moderna. Nos últimos anos, a análise de nucleotídeos específicos tem se mostrado de grande valia no diagnóstico de doenças genéticas, infecciosas, neoplásicas e causadas por bactérias. As culturas de micobactérias podem ser identificadas com sondas de DNA específicas para cada espécie. As sondas são baseadas no princípio de complementaridade das fitas de DNA, que se ligam para formar urna dupla fita. A amplificação de ácido nucléico in vitro, pela reação em cadeia da polimerase (PCR), também, tornou-se uma das mais potentes e versáteis técnicas utilizadas em pesquisa na atualidade. A técnica de PCR é um método baseado na amplificação enzimática de um fragmento de DNA pela extensão de dois oligonucleotídeos (primers), que hibridizam com fita complementares de uma seqüência molde (alvo). É um método bastante rápido em vista dos outros, pois utiliza no máximo 10 horas para identificação.

Micobactérias que não crescem em meios artificiais Mycobacterium leprae Agente causador da hanseníase e ainda não cultivado in vitro, tornando-se um grande desafio aos microbiologistas. Nos tecidos humanos, apresentam-se Como bacilos retos ou levemente encurvados de 2 a 8 mm de comprimento. Podem apresentar-se isolados, mas, quando muito numerosos, têm a tendência a disporem-se em feixes paralelos ou a formarem grandes aglomerações, denominadas globias. Mycobacterium lepraemurium Descrita por Stefanskv em 1903, esta micobactéria provoca a lepra merina. É uma infecção que ocorre em roedores e foi descrita em alguns países da Europa, nos Estados Unidos e no Japão. É muito contagiosa e o rato transmite a doença pela mordedura e pode assumir uma forma ganglionar ou uma forma chamada músculo- cutânea, sendo muito estudada com o intuito de se extrapolar os resultados conseguidos para a hanseníase humana. Apesar de estar incluída neste grupo, hoje em dia, têm sido descritos meios de cultivo para esta micobactéria.

Micobactéria que causa uma " pseudo " tuberculose cutânea em gado Apresenta muita semelhança com a tuberculose, ocorrendo nos Estados Unidos e na Europa Ocidental, inclusive na Inglaterra.As lesões constituem-se de um nódulo único ou, às vezes, vinte ou mais nódulos no mesmo animal, envolvendo o derma, mas na maioria das vezes eles ocorrem subcutaneamente. Freqüentemente a5 lesões localizam-se nas faces laterais das coxas; no abdomem e nas faces laterais das articulações tarsais; e, menos freqüentemente, localizam-se no pescoço e ombros. O agente causador; provavelmente, entra pela pele, depois de um traumatismo e, se as condições forem favoráveis, desenvolve- se lentamente uma reação granulomatosa progressiva. A lesão pode, com freqüência, amolecer e ulcerar; podendo progredir para cura.O caráter tuberculóide das lesões, a presença de bacilos álcool-ácido resistentes e o fato de que os animais afetados com freqüência reagem à tuberculina, sugerem uma infecção semelhante às infecções produzidas pelo bacilo da tuberculose. Apesar das micobactérias serem observadas freqüentemente nas lesões, o seu cultivo não foi conseguido. Micobactéria causadora da "lepra bubalorum" É uma doença granulomatosa da pele do búfalo d'água. Foram observados casos na Indonésia, e descritos pela primeira vez em 1926 por Kok e Roseli. O aspecto mais notável da doença é a ocorrência de numerosos nódulos duros na pele, de tamanhos variáveis, com tendência a ulcerarem. Os lugares de predileção são as pernas, a face lateral e ventral do tórax e abdômen, o nariz e mucosa nasal. O curso da doença é crônico e as lesões podem regredir. As características bacteriológicas são o aparecimento de grande número de bacilos ácido resistentes nas lesões da pele que se dispõem em grupos formando glóbulos. Micobactéria causadora de infecção no pombo torca (wood pigeon) . Foi descrita na Dinamarca, em 1946, uma infecção micobacteriana no pombo torca Columba palumbos. Doença que tem predileção pelo fígado e baço dessa ave e a reação tissular vista nesses órgãos assemelha-se àquela observada na tuberculose das aves. É um processo destrutivo e o aspecto mais notável é o grande número de bacilos ácido resistentes dentro das células epitelióides e células gigantes. Apesar de todas as tentativas, não se conseguiu o seu cultivo. Considerações finais Até recentemente, o interesse na micobacteriologia era estável. Com o aumento nas taxas de tuberculose e outras micobacterioses, este interesse foi revitalizado. A meta é que dentro de

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Custos aceitáveis, os avanços Continuem a adicionar mais velocidade e precisão na detecção, identificação e nos testes de susceptibilidade das espécies micobacterianas. BIBLIOGRAFIA

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ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS DO Mycobacterium leprae Suzana Macieira cia no interior da célula do hospedeiro e na patogênese da doença. Além destes componentes, pesquisadores observaram também a pre-sença de um material protéico, que se constitui em um importante alvo imunogênico de células T. A natureza exata dessas proteínas ainda não está totalmente estabelecida. A partir de um extrato da parede celular Hunter et al. identificaram uma proteína com peso molecular de 17 kilodaltons (kD); uma outra proteína de 14 kD, semelhante proteína de choque térmico de Escherichia (E. coli)(GroES), tam-bém foi identificada, sendo também encontrada no citoplasma do bacilo. O porque desta proteína estar associada à parede celular e como ela está ligada a outros componentes precisa ser melhor escla-recido.

Taxonomicamente, o Mycobacterium leprae M leprae) pertence 'a ordem ActinomyceIalis e familia Mycobaderiaceae. Apre-senta-se sob a forma de bacilo reto ou levemente encurvado, com ex-tremidades arredondadas, medindo aproximadamente de 1 a 8 mm de comprimento e 0,3 min de diâmetro. 0 M. leprae, ou bacilo de Hansen, é um parasita intracelular obrigatório, predominante em macrófagos onde podem ser observados formando aglomerados ou globias, em arranjos paralelos que lembram um maw de cigarro. A reprodução ocorre pelo processo de divisão binária, é gram-positivo e fortemente álcool-ácido resistente quando submetido à coloração de Ziehl-Neelsen, na qual apresentam-se, na maioria deles, corados de forma irregular ou granular Este aspecto foi observado por Hansen e posteriormente confirmado por outros pesquisadores. Em 1895, Hansen e Looft consideraram a transformação em grânulos como um fator de degeneração, ou seja, morte bacilar Finalmente, em 1960, outros pesquisadores observaram, através de microscopia ótica e eletrônica, que os bacilos corados irregularmente não estavam viáveis devido a perda parcial do conteúdo celular que ocorre após a morte bacilar A perda do material citoplasmatico é decorrente de alterações na membrana citoplasmatica.

Além da parede celular, o bacilo apresenta uma estrutura mais externa denominada cápsula. Da mesma forma como se observa ern outras espécies de micobactérias patogênicas, a superfície externa do leprae é caracterizada pela presença de uma grande quantidade de componentes lipídicos, os quais são provavelmente responsáveis pela "zona elétron transparente"e pelo aspecto espumoso do material visto no interior dos macrófagos de pacientes virchovianos (Fig. 1). Os dois lipídeos capsulares mais importantes são: 1- ftiocerol dimicocerosato (PM), quimicamente distinto daqueles encontra-dos em outras espécies de micobactérias; 2glicolipídeo fenólico 1 (PGL-1) que contém um grupo fenólico glicosilado corn um trissacarídeo característico e aparentemente único para o M. leprae. O PDIM e o PGL-1 podem ser detectados em tecidos infectados de seres humanos e de tatús, indicando que esses componentes podem persistir por um longo período, mesmo após o bacilo ter sido degradado e eliminado. A porção terminal 3,6-di-O-metil glucose do PGL- 1 ainda não foi detectada em nenhuma outra molécula natural, :constituindo-se na chave para a alta especificidade da resposta immoral durante o processo de infecção. O PGL-1 também pode reagir com compostos de radicais livres, sugerindo que este lipídeo capsular pode proteger o bacilo dos efeitos tóxicos de enzimas lisossomais e metabólitos oxidativos produzidos pelos macrófagos durante a infecção.

Mycobacterium leprae em processo de divisão celular (microscopia eletrônica de varredura).

A composição lipídica da membrana celular ainda não está totalmente caracterizada, porém, existem evidências indicando a pre-sença de fosfolipídeos característicos de membrana, que são encon-trados em espécies cultiváveis de micobactérias, incluindo membros sorologicamente ativos de manosídio fosfatidilinositol (PIM). A di-versidade de PIM encontrados no M. leprae é menor do que a obser-vada em outras espécies de micobactérias. 0 "fator corda"( trealose di-micolato), observado no M. tuberculosis, não foi detectado no bacilo de Hansen, apenas pequenas quantidades de trealose mono-micolato. Estudos bioquímicos permitiram a identificação de dois importantes polipeptídeos de membrana — MMP-I que é uma proteí-na de 35kD, sorologicamente ativa e reconhecida por anticorpos monoclonais murinos específicos para o bacilo; e MMP-II que possui peso molecular de 22kD. Embora estas duas proteínas sejam as mais importantes, é provável que outras estejam presentes na membrana celular, porém, os métodos convencionais de análise bioquímica ainda não permitiram a sua identificação.

A parede celular possui cerca de 20 nm de espessura e sua estrutura química é semelhante a de outras micobactérias, ou seja, constituída de peptideoglicanos entrelaçados e ligados a cadeias polissacarídeas, que servem de suporte para os ácidos micólicos. Estes ácidos possuem alto peso molecular, que abrangem cerca de metade do peso da parede celular bacteriana, sendo responsáveis pela natu-reza hidrogóbica da micobactéria. Análises químicas detalhadas reve-laram que o bacilo possui algumas características distintas. No peptideoglicano, a L-alanina é substituída pela glicina, e a forma como os ácidos micólicos estão associados a parede celular é distinto do que se observa em outras espécies de micobactérias. Outro importante com-ponente da parede celular micobacteriana é o lipoarabinomanana (LAM). Ele é semelhante ao encontrado em outras espécies de micobactérias, porém, em estudos realizados utilizando-se anticorpos monoclonais, observou-se diferenças entre o IAM encontrado no M. leprae e no M. tuberculosis. Em bactérias gram negativas, os lipopolissacarídeos possuem propriedades imunorreguladoras; nas micobactérias podem atuar de forma importante para a sobrevivên-

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O citoplasma é eletrodenso contendo estruturas comuns a organismos gram positivos. Utilizando-se análise eletroforética em gel de poliacrilamida (SUS), foi possível identificar três importantes proteínas citoplasmáticas: a primeira possui peso molecular de 28kD, a segunda 17kD (sorologicamente distinta da proteína encontrada na parede celular) e a terceira, que é semelhante à proteína de choque térmico GroES, também encontrada na parede celular Estudos acerca da composição protéica do bacilo, baseados em técnicas sorológicas, permitiram a identificação de outros componentes, como por exemplo uma proteína de 65kD identificada como sendo homóloga à proteína de choque térmico GroEL e que geralmente é encontrada degradada em preparados de bacilos. Uma outra proteína de 70kD identificada por anticorpos monoclonais também corresponde a uma proteína de choque térmico, homóloga à DnaK de E. cosi. Estudos realizados com anticorpos monoclonais também permitiram identificar uma proteína de 18kD, estruturalmente ligada a proteínas de choque térmico e uma de 28kD identificada como a enzima superóxido dismutase.

das micobactérias é de 2,2 — 4,5x109 daltons e para o bacilo de Hansen é de 2,2x109 daltons. A quantidade de guanina + citosina (G+C) é notavelmente mais baixa (5458%) quando comparada a outras micobactérias (6569%). Diversos genes específicos do bacilo têm sido clonados e caracterizados, com a finalidade de se obter uma grande quantidade de antígenos protéicos. Genes que codificam as moléculas de RNA ribossomal são de particular interesse taxonômico, especialmente o gene 16S rRNA. Em comum com outras micobactérias de crescimento lento, o M. leprae possui uma única cópia do gene rRNA com grande parte da sequência reconhecida (95`i) no gene 16S rRNA, indicando uma estreita relação entre o M. leprae, M. tuberculosis e M. avium. Algumas diferenças na sequência podem ser observadas no M. leprae, sendo estas diferentes de outras espécies de micobactérias. Embora tenham sido descritas diferenças genotípicas, tendo como base inoculações em coxim plantar de camundongos, análises feitas no DNA não permitiram identificar nenhuma variação genotípica. Sequências específicas de DNA do bacilo podem ser exploradas através de técnicas capazes de trabalhar com um reduzido número de bacilo e com alto grau de sensibilidade, em particular, a técnica de amplificação de DNA que tem como base a reação em cadeia de polimerase (PCR). Algumas sequências espécie-específicas já são bem conhecidas permitindo que vários pesquisadores possam aplicar esta técnica para detecção do bacilo em condições laboratoriais de rotina. Além da técnica ser utilizada para diagnóstico, inclusive de formas clínicas paucibacilares, ela pode ser aplicada em trabalhos de monitoramento de possíveis reservatórios do bacilo no meio ambiente, como por exemplo a sua detecção em amostras de solo e água de áreas endêmicas. Outros avanços têm sido possíveis graças às novas técnicas de genética molecular, que possibilitam que genes do M. leprae possam ser expressos em E. coli, contribuindo de forma importante para o estudo de antígenos protéicos, e, mais recentemente, a transferência de genes entre as micobactérias permitindo que se conheça melhor alguns aspectos bioquímicos do bacilo.

Entre as atividades bioquímicas mais conhecidas, está a capacidade do bacilo de oxidar uma variedade de difenóis, em particular o D-isômero de dihidroxifenilalanina (DOPA). A atividade da DOPA oxidare foi descrita, por Prabhakaran em 1980, como sendo única para o M. leprae (entre as micobactérias). A enzima ácido diihidropteroato sintetase é sensível à sulfa (diaminodifenilsulfona - DDS ), amplamente utilizada na terapêutica da doença; outra enzima, como por exemplo a dismutase superóxido, esta envolvida em mecanismos de sobrevivência do bacilo no interior dos macrófagos, fazendo com que o bacilo resista aos efeitos tóxicos dos metabólitos oxidativos produzidos pelas células do hospedeiro. Entre outras enzimas de importância, podemos citar a decarboxilase glutamato, betaglucoronidase e N-acetil beta glucosaminidase, porém não se sabe com certeza se elas são derivadas do bacilo ou do tecido do hospedeiro. Experimentos realizados para identificar quais substratos poderiam ser utilizados pelo bacilo como fonte de nutrição demonstraram que substâncias comumente adicionadas aos meios de cultura para micobactérias — glicerol e glicose — podem ser utilizados pelo M. leprae quando em suspensão. Atividades associadas com enzimas envolvidas na via de Embden-Meyerhoff também foram detectados a partir de extratos do bacilo. Também observou-se a utilização, pelo bacilo, do composto 6fosfogliconato. Estas e outras descobertas permitem sugerir que o não crescimento do bacilo in vitro não é devido a falhas na principal via de catabolismo do carbono. Uma Indicação de que esta atividade catabólica está efetivamente ligada à produção de energia tem sido comprovada a partir de análise quantitativa da adenosinatri-fosfato (ATP) contida no bacilo.

Com o avanço da biologia molecular; espera-se que estas novas técnicas permitam aos pesquisadores descobrirem porque ainda não foi possível o cultivo do bacilo in vitro. A reprodução do bacilo ou a ausência dela, constituem ainda o ponto central das pesquisas envolvendo o bacilo de Hansen. Com as novas técnicas de genética molecular, certamente será possível conhecer mais detalhadamente os processos metabólicos pelos quais o bacilo passa. Métodos baseados na oxidação de ácidos graxos representam também uma importante descoberta no desenvolvimento de testes in vitro de sensibilidade a drogas, que sejam mais rápidos do que o método padrão de inoculação em coxim plantar de camundongos. A identificação de componentes envolvidos nos mecanismos de interação com as células do hospedeiro que desencadeiam o processo de doença também é uma importante linha de estudo seguida por muitos microbiologistas e imunologistas.

Muitas pesquisas relacionadas ao genoma do M. leprae têm sido realizadas. Todas as informações que determinam a estrutura do bacilo estão contidas nele. Graças aos avanços das técnicas de biologia molecular foi possível "transferir" o DNA do bacilo para outros microrganismos cultiváveis, como a E. cosi, e também para outras espécies de micobactérias. O peso molecular estimado para o genoma

Para patógenos convencionais, os quais podem ser manipulados in vitro, os fatores de virulência têm sido identificados a partir da "construção" de cepas Imitantes com alterações em genes específicos. Para o M. leprae há necessidade de se fazer o caminho contrário, monitorando a expressão de genes específicos em outros organis-

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mos cultiváveis. Além disso, os genes que codificam antígenos especí- ficos podem ser utilizados por métodos que permitam identificar com- ponentes do bacilo envolvido na resistência aos macrófagos e na penetração de células do sistema nervoso periférico. 0 tempo de geração do bacilo é lento, sendo de aproximada- mente 11-13 dias, durante a fase logarítmica de multiplicação bacilar em coxim plantar de camundongos imunocompetentes, porém, em 1971, Rees relatou que em camundongos imunodeficientes o tempo de geração era o mesmo. A localização das lesões hansênicas no corpo dos pacientes (pele, mucosa nasal e nervos periféricos) sugere que o bacilo tenha preferência por temperaturas menores que 37° C. Isto pôde ser com- provado a partir de estudos realizados em camundongos imunodeficientes nos quais a infecção expande-se predominante- mente para lugares mais frios do corpo do animal. Entretanto, evi- dências mais fortes vieram de estudos realizados por Shepard; a partir de inoculações em coxim plantar de camundongos, ele observou que para o melhor crescimento do bacilo, a temperatura media do tecido plantar deveria estar entre 27-30° C. Fora do organismo humano, em fragmentos de biópsias ou suspensão, o bacilo pode manter-se viável por até 10 dias sob tempe- ratura de 4°C. Métodos tradicionais de esterilização como autoclavação e pasteurização são eficientes para matar o bacilo. Em secreção na- sal, o bacilo pode sobreviver por até sete Was a temperatura de 20.6°C e umidade de 43.7%, porém corn o aumento da temperatura e umi- dade, a viabilidade tende a diminuir

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HANSENÍASE EXPERIMENTAL Suzana Madeira Patrícia Sammarco Rosa Alguns modelos animais têm sido ou foram muito importantes no estudo de várias doenças que acometem o ser humano, como por exemplo na tuberculose. A demora no desenvolvimento de um modelo animal apropriado para o estudo da hanseníase foi um obstáculo para a realização de algumas pesquisas. O modelo experimental ideal para o estudo da hanseníase deveria ser um animal imunologicamente normal que: (1) apresentasse o espectro clínico da doença e episódios reacionais e (2) que desenvolvesse neurite em nervos periféricos com seqüelas neuropáticas. Espécies filogeneticamente próximas ao ser humano deveriam ser capazes de exibir essas alterações, serem bem adaptadas ao meio laboratorial, terem um tempo de sobrevida suficiente para acompanhar o curso da infecção e os custos com manutenção e criação serem baratos. Como o controle da hanseníase depende da detecção e tratamento de pacientes com formas clínicas multibacilares, muitas pesquisas têm concentrado os seus estudos na patogênese e tratamento dessas formas. Sendo assim, os modelos animais que são capazes de desenvolver a hanseníase de forma disseminada são os mais indicados para a realização de estudos experimentais. Cerca de 30 espécies de animais já foram inoculadas com o Mycobacterium leprae (M. leprae), utilizando-se as mais diversas vias, porém, os resultados foram limitados ou de curta duração. O primeiro trabalho experimental a apresentar resultados satisfatórios com disseminação da doença foi obtido através de inoculação em pele, nervo, cavidade peritoneal e corrente sangüínea de um chimpanzé. Biópsias realizadas no animal indicaram a forma clínica dimorfa ou borderline (BB-BL). Em 1956, Binford apresentou aos participantes da "1ª Carville Conference on Progress and Potentials in Leprosy Research" a hipótese de que a distribuição das lesões hansênicas estavam relacionadas a áreas ou locais do corpo de menor temperatura. Observações clínicas feitas por ele e comentários feitos por Virchow; em 1863, serviram de suporte para a formulação dessa hipótese. A transmissão da hanseníase para o coxim plantar de camundongos realizada por Shepard em 1960 e a inoculação em tatus foram realizadas com base na hipótese de que o crescimento do M. leprae deveria ocorrer; seletivamente, em locais do corpo de temperatura mais baixa. A partir daí, a pesquisa da doença envolvendo esses dois modelos experimentais obteve um grande avanço, principalmente nos últimos anos. Camundongos Camundongos normais O sucesso obtido por Shepard inoculando camundongos normais da estirpe CFW com o bacilo de Hansen foi um importante passo na realização de pesquisas em hanseníase. Antes do desenvolvimento desse modelo, o índice bacilar era o parâmetro utilizado para se avaliar os efeitos das drogas anti-hansênicas no paciente, impli

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cando em alguns aspectos éticos da quimioterapia. A inoculação de 5 x 103; a 104 de bacilos em um volume de 0,03 ml no coxim plantar traseiro de um camundongo normal alcança, após 120-240 dias, aproximadamente 106 de bacilos/pata (Fig. 2). O número total de bacilos permanece constante por cerca de um ano, quando entrain na fase de declínio, porém, o número de bacilos viáveis diminui mais rapidamente, ou seja, logo depois do plateau (106 bacilos) ter sido alcançado. A dose mínima infectante é de aproximadamente 1-10 bacilos viáveis por coxim plantar. 0 método mais utilizado de contagem bacilar é o proposto por Shepard & McRae. As estirpes de camundongos BALB/c, CBA, CFW e DBA parecem produzir níveis mais altos de infecção do que outras estirpes e a resistência apresentada por algumas delas, tal como a C57BL, pode estar relacionada a fatores genéticos como produção de superóxido pelos macrófagos e a resposta proliferativa de células T ao bacilo e aos antígenos micobacterianos. Macroscopicamente não ocorre mudança na pata infectada. As alterações histopatológicas aparecem cerca de três meses após a inoculação e consistem em pequenos infiltrados de macrófagos e linfócitos. Alguns macrófagos apresentam agrupamentos de bacilos, podendo também exibir células epitelióides modificadas e granulomas pouco organizados. Em alguns casos, o bacilo pode invadir nervo e perinervo. Não ocorre disseminação sistêmica.

Utilização do camundongo experimental de hanseníase

normal

como

modelo

1- Terapêutica: a inoculação em coxim plantar é um método eficiente para testar ação e eficácia de drogas anti-hansênicas. Três métodos foram estabelecidos para avaliar o potencial de atividade das drogas: contínuo, cinético e proporcional bactericida. O método continuo consiste em administrar a droga em dosagem máxima, porém tolerável, no momento da inoculação; animais controle (não tratados) são monitorados até atingirem o plateau de crescimento bacilar. A contagem bacilar é realizada nos dois grupos de animais e os resultados comparados para que a dosagem mínima efetiva e concentração inibitória mínima sejam determinadas. Este método não permite diferenciar se a droga possui atividade bactericida ou bacteriostática. No método cinético, a droga é administrada durante dois meses, a partir do 2° mês de inoculação, quando então é interrompida. O número de bacilos recuperado dos animais tratados e o controle é determinado. O tempo necessário para que o plateau de crescimento bacilar nos animais tratados seja alcançado e o parâmetro para se determinar o tipo de atividade da droga. Se a droga possuir ação bacteriostática esse tempo será de 60 à 70 dias; períodos maiores indicam atividade bactericida. 0 método proporcional bactericida também é para diferenciar entre atividade bactericida e bacteriostática. Grupos de animais são inoculados com diferentes concentrações de bacilo (101-104) e a droga administrada nos dois primeiros meses pós-inoculação. Após 12 meses de inoculação, os animais são sacrificados para a realização da contagem bacilar, sendo que o número de bacilos mortos é calculado pela estimativa do provável número de organismos que iriam produzir os resultados obtidos. 2- Resistência às drogas: a detecção de bacilos resistentes deu início à aplicação do modelo de inoculação em coxim plantar de

camundongos. Pettit & Rees, em 1964, foram os primeiros a utilizarem esse modelo para padronizar um método de detecção de resistência secundaria à dapsona. Em 1976, Jacobson & Hastings, seguindo a mesma linha, estabeleceram uma metodologia para detecção de bacilos resistentes a rifampicina. Os métodos consistem em administração contínua da droga. Para a detecção da sensibilidade à dapsona são utilizadas dietas contendo três concentrações: 0,0001%, 0,001% e 0,01%. Essas concentrações abrangem a variação de sensibilidade de cepas susceptíveis até níveis que estejam próximos de tóxicos para o camundongo.

108-9 no fígado e baço após 18 meses de inoculação. O índice morfológico declina de 8-10% no 6° mês para 5-8% no 18° mês, sugerindo uma possível existência de mecanismos que estariam interferindo no crescimento. Karanth et al., estudando camundongos nude inoculados com o bacilo de Hansen, observaram a ausência de alguns neuropeptídeos em pele e coluna vertebral. Com base nessas descobertas, eles acreditam que esses animais possam ser um excelente modelo para o estudo de neuropatias em hanseníase.

3- Imunidade: Camundongos normais, quando inoculados intradermicamente com bacilos mortos pelo calor; desenvolvem uma hipersensibilidade específica do tipo tardia, porém quando a inoculação ocorre por via intravenosa, eles não desenvolvem esse tipo de resposta imune, sendo considerados tolerantes. Camundongos normais submetidos à inoculação em coxim plantar são imunes à reinfecção. Níveis quase idênticos de imunidade à infecção pelo M. leprae podem ser induzidos através da inoculação intradérmica de bacilos mortos intactos ou BCG vivos. Em 1989, Moudgil et al. mostraram uma correlação positiva entre os níveis de anticorpos para antígenos do Mycobacterium w e PGL-1, e o número de bacilo/ coxim plantar de camundongos normais infectados com M. leprae.

1- Transmissão da hanseníase: Chehl et al induziram camundongos nude à infecção, através de inoculação subcutânea e instilação intranasal com subsequente disseminação da doença; por exposição (pulmão, boca e estômago) e aplicação tópica em pele intacta e escarificada o resultado foi insatisfatório. Em 1990, Mcdermott-Lancaster & McDougall descobriram que a mucosa nasal e superfície da língua eram as melhores vias de infecção. Através da aplicação de uma suspensão bacilar em pele escarificada na região dorsal da pata do nude, Job et al. obtiveram uma intensa infecção local com disseminação para outras áreas. De particular interesse foi a susceptibilidade em locais diferentes, relacionada à temperatura; a aplicação tópica da suspensão na região dorsal cio corpo não produziu infecção, por outro lado, no dorso do coxim plantar; onde a temperatura é menor (30° C), ocorreu infecção.

Uso do nude mice como modelo para hanseníase

4- Viabilidade: várias pesquisas têm sido realizadas coin a finalidade de se estudar a viabilidade do bacilo fora do organismo humano. A viabilidade pode ser avaliada tendo como base a multiplicação bacilar no coxim plantar de camundongos. A partir de uma biópsia de paciente hanseniano não tratado, Desikan et al. submeteram os bacilos a algumas condições adversas, inoculando em seguida o material nos animais. Quando mantidos à temperatura de 4°C e em solução salina, os bacilos permaneceram viáveis por até 60 dias, por outro lado, esse tempo diminuiu para 28 dias quando a temperatura foi —70°C; submetendo os bacilos à incidência direta da luz por 3 horas, eles sobreviveram por até 7 dias. Soluções antissépticas e álcool são capazes de matar rapidamente os bacilos.

2- Quimioterapia: diversos autores têm relatado o uso (lesse modelo animal para estudos terapêuticos (resistência e viabilidade bacilar) em hanseníase, sendo a dapsona e rifampicina as drogas mais utilizadas nesses estudos. Em 1986, Ito et al. observaram que a clofazimina inibia a multiplicação do bacilo, quando administrada após 18 semanas de inoculação, durante 25-29 semanas; o papel dos agentes imuno-estimulatórios na terapia da hanseníase tem sido estudado nesse animal por Banerjee & McDermott-Lancaster. 3Detecção de bacilos persistentes: pesquisadores observaram que o camundongo nude era melhor do que os camundongos normais ou timectomizados-irradiados para se detectar pequena quantidade de bacilos viáveis, quando na presença de um grande número de bacilos mortos.

Nude mice O camundongo nude (nu/nu) foi descrito pela primeira vez por Flanagan em 1966, e em 1968, Pantelouris descobriu que essa linhagem era congenitamente atímica. São animais que se forem criados em biotérios convencionais, sobrevivem por apenas seis meses; em biotérios "livre de patógenos específicos" (SPFSpecific Patogenous Free), esses animais podem sobreviver por até 2 anos. Em 1975, Prabhakaran et al. introduziram essa linhagem nas pesquisas de hanseníase, inoculando o bacilo no coxim plantar do nude (nu/nu) e de cammundongos normais. Eles observaram os animais dos dois grupos por apenas seis meses e não encontraram dife-rença significativa no processo infeccioso e nem disseminação da doença para outras áreas do corpo do animal. Posteriormente, Colston & Koasaka reproduzindo o experimento, observaram a disseminação do bacilo em alguns camundongos nude 8 meses pós-inoculação. O número de bacilos, após 12 meses de inoculação, pode atingir 1010 no coxim inoculado, 10 6-7 no coxim não inoculado, e

Camundongo timectomizado Em 1966, Rees observou o desenvolvimento da hanseníase em camundongos CBA, adultos, que haviam sido timectomizados e irradiados, e em seguida inoculados corn M. leprae no coxim plantar e orelha, Em estudos iniciais, ele observou um aumento no volume do coxim inoculado, que não era observado em camundongos normais. Em 1967, o mesmo pesquisador juntamente com outros colaboradores, revelaram que camundongos timectomizados e irradiados poderiam ser inoculados com uma grande quantidade de bacilo, através de inoculação intravenosa ou intracutânea. No entanto, a descoberta mais importante foi a disseminação da doença para áreas mais frias do corpo, com 95% dos bacilos infectando coxim plantar, orelha e nariz e apenas 2% as vísceras. A sobrevivência de camun-

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longos, submetidos à timectomia e irradiação com proteção de um dos fêmures durante o processo de irradiação, é maior do que entre os animais que não são protegidos e que recebem transplante de medula. Animais protegidos durante o processo de irradiação e não transplantados são altamente susceptíveis à infecção pelo M. leprae.

a desaparecer durante o verão, quando os esquilos são mais ativos, reaparecendo durante o 20 período de hibernação, alcançando de 107 à 1010 de bacilos/grama de tecido, com aparente disseminação para pulmões, baço e rins. Todos animais inoculados morrem durante o 2° período de hibernação, provavelmente em decorrência do processo infeccioso. Essas descobertas são interessantes pois relatam aspectos da patogênese da imunossupressão e baixas temperaturas, porém, não é um modelo experimental aceitável para a hanseníase.

Ratos Ratos timectomizados

Ouriço europeu

Em 1965, Hilson obteve sucesso ao inocular o M. leprae em coxim plantar de ratos normais, sendo o processo de infecção semelhante àquele obtido em camundongos normais. Porém, em 1971, outros pesquisadores descobriram que ratos Lewis (neonatos) timectomizados desenvolviam um processo infeccioso mais agressivo, com até 108 bacilos/pata. A inoculação por via intravenosa produz a disseminação da doença de forma semelhante à observada em camundongos imunossuprimidos. O coxim plantar pode ser infectado com 107 ou mais de bacilos, sendo possível a detecção de um pequeno número de viáveis. Dawson et al., investigando a susceptibilidade de ratos atímicos ao M. leprae, inocularam 5x103 de bacilos/coxim plantar, recuperando até 2,6x108 de bacilo, após 10 meses de inoculação; a disseminação para orelhas, nariz e cauda iniciaram por volta do 9° mês pós-inoculação. Apesar da perda de produção das células T timo-dependentes, os ratos atímicos parecem ser capazes de limitar o processo de infecção.

Pesquisadores inocularam Mycobacterium leprae, em pele e corrente sanguínea de uma espécie de ouriço denominada Erinaceus europeu, conseguindo, após 13 meses de inoculação na pele, o desenvolvimento de uma lesão dimorfa. Em animais inoculados através das duas vias, houve a formação de lesões disseminadas. Esses animais possuem temperatura média corpórea de 35-36°C no verão, porém, quando estão em processo de hibernação, essa temperatura diminui em aproximadamente 1°C. Poucos desses animais sobrevivein em condições normais de laboratório, o que inviabiliza o seu uso como modelo experimental em hanseníase. Tatus Tatu na hanseníase experimental Tatus são mamíferos primitivos da Superordem Edentata, Ordem Xenarthra, e família Dasylxxlidae que são encontrados somente nas Américas. Existem cerca de 20 espécies de tatus descritas, e só no Brasil há 17 espécies conhecidas. A espécie mais amplamente estudada é o Dasypus novemcinctus (Linnaeus, 1758), comumente conhecido como tatu de nove bandas, a única espécie nativa dos Estados Unidos.

Camundongos "severe combined immunodeficient" - SCID Os camundongos SCID possuem uma deficiência muito intensa de linfócitos T e B, podendo ser bastante susceptíveis à infecção pelo bacilo de Hansen. A partir de um inóculo de 4,8 x 106 /coxim plantar, a multiplicação bacilar pode ser detectada 3 meses pós- inoculação, produzindo até 1,2x109 bacilos/pata em 8 meses. Por volta do 5° mês pode-se encontrar bacilo em linfonodos regionais e no 8°, na cauda, testículo, epidídimo, fígado e baço. Xabier et al., entretanto, observaram que esses animais são capazes de conter a infecção, impedindo a disseminação da doença, sugerindo que macrófagos e células "natural killer" estariam envolvidos nesse processo.

Aspectos reprodutivos e genéticos do tatu têm sido estudados por muitos anos. As fêmeas de tatus apresentam gêmeos homozigotos quádruplos. O período de acasalamento é durante o verão, e os partos ocorrem durante a primavera, sendo a gestação dividida em duas fases, implantação do blastocisto (14-16 semanas) e desenvolvimento dos embriões (16 semanas). Poucos ectoparasitas são encontrados nos tatus, no entanto, alguns cestódeos (Oochoristica), trematódeos (Dictyonograptus e Brachylaemus), nematódeos (Strongyloidea: Macielia Delicata, Pulchrostrongylus, Dayspostrongylys, Moennigia, Pintonema; Aspidodera: Aspidodera, Cruzia, Lauroi, Heterakis) e acantocephalos (Travassossia, Hamanniella, Oncicola) foram encontrados nestes animais.

Outros roedores Esquilo coreano (tâmia — Tamias sibiricus asiaticus): a partir de um inóculo de 106 de bacilos/pata, foi possível recuperar, 10 meses pós-inoculação, 2x 1010 de bacilos/pata; o exame histopatológico revelou lepromas típicos, com invasão de nervos. Não há outros trabalhos publicados utilizando esse modelo experimental.

Esses animais podem também ser reservatórios de outros microorganismos. No Brasil, Argentina, Venezuela, México e Estados Unidos foram encontrados alguns D. novemcinctus infectados por Trypanosoma cruzi. No Panamá, foram encontrados dois animais com espiroquetas da febre recorrente, e Leishmania sp. foi isolada de três tatus no norte do Brasil . Mais recentemente, o Paracoccidioides brasiliensis foi isolado de baço e fígado de um tatu D. novemcinctus, sendo considerado um reservatório enzoótico desta enfermidade na região.

Esquilo (Citellus tridecemlineatus): Galletti et al., na Itá-lia inocularam M. leprae nessa espécie de esquilo, considerando a baixa temperatura corpórea nesses animais durante o período de hibernação, quando ocorre uma imunossupressão com involução de linfonodos e timo. Inoculação intradérmica de 1,2 x 106 de bacilos, durante o período de hibernação, produz até 4,5 x10 7de bacilos, com índice de viabilidade alto, 50 dias pósinoculação. Os bacilos tendem

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apenas 3 animais tiveram inoculação positiva. Os resultados de inoculações obtidos na América do Sul sugerem que os tatus seriam mais resistentes do que os animais da Flórida e Louisiana. Aspectos imunológicos A infecção do tatu de nove bandas com doses crescentes de bacilos mostraram que a maior parte dos animais é susceptível, independentemente da dose utilizada. A susceptibilidade de cerca de 80% dos animais à hanseníase foi observada em tatus nos EUA. Poucas tentativas foram feitas até o presente momento para tentar esclarecer quais são os fenômenos envolvidos na susceptibilidade do tatu ao M. leprae.

Tatu da espécie Dasypus novemcinctus capturado na regido de Bauru - SP

Em estudos de vacinas produzidas com M. leprae inativados pelo calor, inoculadas por via subcutânea, mostraram induzir reação de hipersensibilidade tardia e transformação de linfócitos, conferindo proteção aos tatus inoculados. O estudo de células mononucleares de tatus resistentes à infecção por M. leprae demonstraram resposta reduzida à Concanavalina A quando expostos ao antígeno. A disseminação da doença foi retardada e a vida dos animais prolongada quando mantidos com altos níveis de anticorpos IgG anti-PGL-1 após a inoculação com M. leprae.

Inoculação experimental de tatus O interesse do uso de tatus na pesquisa biomédica sofreu um incremento, quando foi observado que o tatu de nove bandas desenvolvia a forma disseminada da hanseníase, após a inoculação cone bacilos derivados de lesões de pacientes com hanseníase virchoviana. A baixa temperatura corporal (30-35°C) característica da espécie, que seria uma exigência para a multiplicação do M. leprae, fez com que o tatu se tornasse um importante modelo experimental para estudo de diversos aspectos da hanseníase, além de ser utilizado para obtenção de bacilos em grandes quantidades (Fig. 3).

Job (1987) afirmou que o teste de Mitsuda feito em tatus parece ser um bom indicador da susceptibilidade destes animais ao M. leprae. Em um estudo, 102 animais foram testados com Mitsudina e biopsiados após 21 dias. Foi determinada a prevalência de animais Mitsuda positivos e negativos, e os resultados foram correlacionados com os achados histopatológicos dos sítios de inoculação. As reações denominadas tuberculóide e dimorfa tuberculóide positivas foram encontradas em 8,8% dos animais, e estes foram considerados animais imunocompetentes. Foram considerados animais imunodeficientes os que apresentaram reações do tipo virchoviana e dimorfa virchoviana. Foi sugerido, então, que existe uma relação entre a resistência à hanseníase experimental e a resposta positiva à Mitsudina.

As lesões observadas em tatus inoculados não se limitam a nervos periféricos e pele, podendo ocorrer também comprometimento de linfonodos, fígado, baço, medula óssea, olhos, sistema nervoso central, testículos, ovários e pulmões. Os tatus inoculados por via endovenosa freqüentemente apresentam comprometimento de ner- vos periféricos, fígado, baço e linfonodos. O período de incubação varia com a dose do inóculo e via de inoculação. Em animais susceptíveis, pode-se observar sinais cia doença de 18 a 24 meses após a inoculação de 107 -108 M. leprae por via endovenosa e 12 a 16 meses por via subcutânea. Doses mais baixas, inoculadas por via intracutânea, podem levar 4 a 5 anos para produzir a doença generalizada. A inoculação cutânea leva à formação de nódulos nos sítios de inoculação (hansenomas).

Infecção natural em tatus Tatus naturalmente infectados foram encontrados com prevalência variável de 4-29 % nos Estados Unidos. Ao exame histopatológico das lesões, foi observado que estas eram idênticas às obtidas experimentalmente, caracterizadas por infiltrados histiocitários com grande número de BAAR, havendo comprometimento de nervos, gânglios, baço e fígado.

Alguns pesquisadores obtiveram êxito na inoculação experimental do M. leprae em tatus, Kirchheimer (1976) e Storrs (1971), dos EUA, Convit (1978) da Venezuela, Opromolla (1980) do Brasil e Quesada-Pascual (1987) do México.

Anticorpos anti PGL 1 foram detectados em soros de tatus anos antes de qualquer inoculação experimental, indicando que os animais foram naturalmente infectados. Sendo os tatus animais altamente susceptíveis à infecção pelo M. leprae, a entrada de bacilos em colônias de tatus proporcionaria a transmissão animal-animal por contato direto, trato respiratório, leite, e mesmo por via transplacentária.

As inoculações positivas obtidas na Venezuela e no Brasil são discordantes dos resultados obtidos nos EUA. Convit (1978) inoculou cerca de 70 tatus Depus sabanicola e 17D. novemcinclus com 108 ou 109 M. leprae por animal. Dos 12 sabanicola, 2 animais apresentaram a doença generalizada e 17 animais apresentaram lesões modulares no período de 18 a 48 meses após a inoculação. Dos D. novemcinclus, apenas 1 animal apresentou nódulos no tórax. No Brasil, de 29 D. novemcinclus inoculados por Opromolla (1980),

Ainda que não tenha sido provado que a hanseníase possa

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ser uma zoonose, a existência de bacilos em animais selvagens pode ter sérias implicações nos programas de controle e erradicação da doença em seres humanos.

Macacos mangabey que apresentaram predomínio de IgG anti PGL1 são mais resistentes à hanseníase multibacilar do que os animais que apresentaram altos níveis de IgM.

Primatas não humanos

As lesões observadas na histopatologia são semelhantes às observadas em humanos, havendo invasão de nervos por bacilos e com freqüentes danos severos. Foram observados espessamento do perineuro, rompimento do parênquima e infiltrados de histiócitos vacuolados ao redor dos nervos. Os animais que apresentaram complicações e risco de vida foram tratados com combinações de rifampicina, dapsona e clofazimina, havendo melhora clínica e histopatológica de todos animais tratados.

A associação filogenética entre o homem e primatas sugere que estes poderiam constituir um excelente modelo experimental para a hanseníase. Após a descoberta de chimpanzés e macacos mangabey naturalmente infectados, esforços foram feitos para se estabelecer primatas não humanos como modelos para estudo da hanseníase. Chimpanzé A primeira transmissão experimental observada em chimpanzés (Pan troglodytes) foi em 1958. Mais tarde, em 1964, de 13 animais inoculados, 2 animais jovens desenvolveram lesões auto-limitadas do tipo dimorfa e tuberculóide. Em 1975, a hanseníase do tipo dimorfa virchoviana foi detectada em um animal naturalmente infectado, proveniente de Serra Leoa, que havia sido inoculado com o vírus da leucemia bovina 2 meses antes de serem observados sinais indicativos de hanseníase. Foi sugerido que a imunodepressão causada pelo vírus pode ter levado ao desenvolvimento da hanseníase. Em 1989, a hanseníase multibacilar foi diagnosticada em um chimpanzé de 18 anos, capturado aos 2 anos de idade. Também um animal de 28 anos, proveniente da África com 5 anos de idade, foi detectado com hanseníase multibacilar. Estudos sorológicos com estes animais e outros primatas em cativeiro mostraram que 10% dos animais tiveram algum contato prévio com o bacilo de Hansen.

Macaco Rhesus Num período de 7 anos, 38 macacos rhesus (Macaca mulatta) foram inoculados com M. leprae derivados de pacientes e macacos mangabey, por via intracutânea e endovenosa. Após 2 a 47 meses, 18% dos animais desenvolveram hanseníase do tipo dimorfa virchoviana e virchoviana. A neurite periférica foi uma ocorrência freqüente nestes animais. Cinco dos animais inoculados receberam amostras contaminadas com vírus da imunodeficiência de símios (SIY). 'Três destes animais desenvolveram hanseníase disseminada. Os animais infectados pelo SN parecem ser mais susceptíveis à infecção pelo M. leprae. Os macacos rhesus apresentaram, na sua maioria, a forma mais resistente da hanseníase, sendo que a doença disseminada ocorreu somente em dois animais. Macacos rhesus resistentes ao M, leprae eram, em geral, Mitsuda positivos, e os animais Mitsuda negativos apresentaram hanseníase multibacilar.

Macaco Mangabey

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Em 1979, um macaco mangabey (Cercocebus atys) naturalmente infectado foi diagnosticado. O animal apresentava lesões do tipo virchoviano na face e patas. A partir daí, muitos animais foram inoculados experimentalmente por via intracutânea, endovenosa e instilação nasal. As doses utilizadas variaram de 1,8 x 10 7 a 4,8 x 1010 bacilos, sendo que a dose infectante mínima é de 4,8 x 107 bacilos. Foram utilizadas suspensões de bacilos provenientes de animais experimentalmente inoculados e de pacientes.

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De 36 animais inoculados, 80% desenvolveram hanseníase disseminada em 6 a 30 meses após a inoculação. A neuropatia foi observada em 75% dos animais afetados. A inoculação intracutânea parece induzir à forma mais resistente da doença, enquanto a endovenosa, à forma mais anérgica. Um animal apresentou o quadro de eritema nodoso envolvendo o nervo tibial posterior. As vísceras continham apenas alguns poucos bacilos. Houve comprometimento ocular em alguns animais experimentalmente inoculados.

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Estudos imunológicos mostraram que os animais tinham altas porcentagens de células T supressoras nas lesões e no sangue.

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IMUNOLOGIA Maria Esther Salles Nogueira Fátima Regina Vilani Moreno Eliane Aparecida Silva Maria Sueli Parreira de Arruda

monoclonais que se ligam especificamente a determinadas glicoproteínas na superfície das células). Tanto os linfócitos citotóxicos como os supressores são considerados CD8+.

Imunologia básica

Os linfócitos T auxiliares (LTH CD4+) compreendem as células efetoras do sistema imune que participam no desenvolvimento da resposta celular e humoral. De modo geral, a indução da resposta imune compreende quatro etapas: 1-processamento do Ag; 2reconhecimento do Ag pelos LT CD4+; 3-ativação dos LT CD4+ e 4-liberação de citocinas, que agem sobre os próprios LT, e sobre outros tipos celulares, incluindo LB, macrófagos e granulócitos.

Como vivemos em um ambiente repleto de microrganismos, parece estranho que não tenhamos infecções com maior freqüência. Isso só é possível porque somos dotados de mecanismos que visam manter nossa integridade biológica. O sistema imune faz parte desse importante processo que, funcionalmente sadio, torna-se um mecanismo eficiente na defesa contra agentes estranhos e células neoplásicas. Para que o sistema imune cumpra sua função, é necessário que os eventuais agressores sejam identificados, ou seja, que somente moléculas estranhas ao código genético do organismo sejam imunogênicas.

As citocinas são responsáveis por um grande número de ações sobre várias células e constituem uma rede com múltiplas interações que servem para regular todos os processos biológicos importantes, tais como, crescimento e ativação celular, inflamação, imunidade, reparo tecidual, fibrose, morfogênese e algumas são, ainda, fatores quimiotáticos. Essas citocinas podem atuar sobre a própria célula que a sintetizou (ação autócrina), agir sobre células próximas (parácrina) ou órgãos distantes da célula que a produziu (endócrina). Uma mesma citocina pode desempenhar várias funções e várias citocinas podem ter a mesma função.

Embora quase todos os tipos de moléculas biológicas possam atuar como antígenos (Ag), apenas as macromoléculas podem desencadear a resposta imune e, somente uma pequena fração dessa macromolécula, é especificamente reconhecida pelo sistema imune. Essa porção e denominada epítopo ou determinante antigênico. Geralmente as macromoléculas exibem epítopos diversos que podem desencadear respostas imunes diferentes.

Atualmente, é possível compreender melhor a função das subpopulações de linfócitos regulados pelas citocinas. Hoje sabemos que Li CD4+ na presença de interleucina-12 (IL-12) e ausência de IL-4 se diferenciam em LTH 1 (LT helper 1). Esse subtipo de célula secreta principalmente dois tipos de citocinas: a IL-2 e IFNy 7 (interferon gania), envolvidas na ativação da imunidade celular frente a infecções causadas por bactérias, vírus, fungos e protozoários. Por outro lado, os LT CD4+ em contato com a IL-4 se transformam em LTH 2 (LT helper 2), outro subtipo de célula que está envolvida na ativação da imunidade humoral. Esses linfócitos secretam principalmente as IL-4, IL 5, IL-6 e IL-10.

Os principais componentes celulares do sistema imune são os linfócitos e as células apresentadoras de antígenos, representadas, principalmente, pelas células de Langerhans, células interdigitantes, dendríticas foliculares e macrófagos. Os linfócitos são células responsáveis pela especificidade da resposta imune, capazes de reconhecer e distinguir diferentes determinantes antigênicos de modo a promover a homeostasia do organismo. Essas células compreendem duas classes distintas em suas funções e produtos, denominadas linfócitos B (LB) e linfócitos T (LT).

O subtipo LTHO é o menos conhecido, mas parece incluir células que secretam tanto citocinas liberadas pelas TH1 como pelas T112.

a) Linfócitos T

Tem sido sugerido que a ativação diferencial de LTH1 ou LTH2 poderia ser responsável pelos aspectos clínicos e patológicos de certas doenças infecciosas. Assim, é possível que a lesão granulomatosa observada nas infecções causadas por micobactérias esteja relacionada à estimulação de LTH1. Por outro lado, respostas descontroladas de LTH 1 e LTH2 poderiam causar doenças auto-imunes e alergias.

Os LT provêm de células indiferenciadas da medula óssea, migram para o timo e passam a expressar em sua superfície várias moléculas que irão determinar as subpopulações celulares com funções distintas. Embora a competência imune tenha sido adquirida nessa fase de migração, ela somente será efetiva quando os linfócitos povoarem os tecidos linfóides secundários (linfonodos, baço, tecidos linfóides das mucosas), onde residirão como IT auxiliares (LTH), LT citotóxicos / supressores (LTC/(LTS).

Os linfócitos supressores (LT CD8+) têm como função a inibição da ativação da resposta imune. Seu desempenho assume grande importância tanto prevenindo o desenvolvimento de resposta aos Ag próprios, como a resposta exacerbada aos Ag estranhos. Os mecanismos, através dos quais os LTs executam suas funções, não estão totalmente esclarecidos. A purificação dessas células em número suficiente para analises bioquímicas e a clonagem molecular dos fatores supressores liberados por elas também não têm tido sucesso. Portanto, ainda não foi possível construir um modelo para a

A análise e identificação desses subgrupos de LT só foi possível devido ao fato de eles expressarem proteínas de membrana diferentes entre si. Assim, a maioria dos LTH expressam em sua membrana uma proteína referida como CD4+ e os LTC /LTS outra, denominada CD8+ (a nomenclatura CI) significa cluster of differentiation ou grupos de diferenciação e se referem aos grupos de anticorpos

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especificidade, modo de ação ou função dessas células. É possível, ainda, que as células supressoras não formem uma população distinta, mas na verdade expressem funções imunes diferentes que dependem das concentrações de citocinas.

orará sucessivamente o monoblasto, o promonócito e o monócito sangüíneo. Do sangue periférico, o monócito migra para os tecidos diferenciando-se localmente; dessa forma, encontram-se representantes celulares desse sistema em diversos compartimentos, distribuídos em vários tecidos, Órgãos e cavidades serosas. Embora a maior parte dos macrófagos se origine da migração de monócitos do sangue, uma pequena proporção (menos que 5%) pode se multiplicar localmente nos tecidos.

O mecanismo de ação mais conhecido dos LT CD8+ é a produção de citocinas que, ao serem liberadas em excesso, atuam com efeito inibitório. Como as citocinas exercem efeitos estimulantes ou inibitórios sobre linfócitos, a natureza e a resposta imune global será dependente de suas concentrações. Assim, por exemplo, o excesso de TGFβ (fator transformador do crescimento-beta) poderá inibir a resposta imune e as células que secretam grandes quantidades dessa citocina poderão funcionar como células supressoras.

Entre as principais funções exercidas pelos macrófagos estão a endocitose de partículas, a síntese cie moléculas importantes para a resposta inflamatória e imune e o processamento e a apresentação antigênica para os CT e LB.

Os LT CD8+ citotóxicos são especializados na morte de células que expressam Ag endógenos (Ag produzidos no interior da própria célula alvo) associados às moléculas de classe T do MHC (major histocompatibility complex).

Endocitose A endocitose é a capacidade que os monócitosmacrófagos apresentam de ingerir materiais solúveis ou particulados. Dá-se o nome de pinocitose à ingestão de materiais menores que 0,1/µm e fagocitose ao englobamento de materiais maiores que 0,1 µm.

Dessa forma, células que apresentam Ag codificados por vírus ou genes anormais são reconhecidos e eventualmente destruidos pelos LTc. Portanto, são importantes células de defesa nas infecções virais, rejeição de enxertos e tumores. Como a função desses linfócitos é a morte da célula alvo, durante o processo de diferenciação, desenvolvem todo um aparato necessário para realizar suas funções. O processo de lise consiste em cinco fases: 1- inicialmente, é necessário que o linfócito reconheça o Ag na. superfície da célula alvo, junto com moléculas de classe Ido MHC, e a ele se una; 2 - essa ligação resultará na ativação do LTC e 3 - no chamado "choque letal"; no qual os linfócitos liberam grânulos de perforina (proteína presente dentro do grânulo que em contato com concentrações extracelulares de cálcio pode polimerizar e formar poros na membrana celular) e granzima B (serina-protease que cliva principalmente substratos de proteínas nos resíduos de ácido aspártico). Na fase 4 - ocorre a separação do linfócito + célula alvo, resultando em 5 - citólise da célula-alvo por apoptose e lise osmótica.

A fagocitose inicia-se com a aderência da partícula a ser fagocitada à membrana celular do fagócito, acompanhada da emissão de pseudópodos que terminam por envolver toda a partícula que é posteriormente interiorizada. Forma-se o fagosoma, contendo um envoltório de constituição semelhante à própria membrana celular. Os lisosomas deslocam-se em direção ao fagosoma e, após a fusão desses, forma-se o fagolisosoma. As enzimas digestivas dos lisosomas (lisozima, hidrolases ácidas, lactoferrina, etc) participam da digestão intracelular da partícula. A partir da interação da partícula com a membrana celular do fagócito, formam-se substâncias altamente tóxicas que participam dos mecanismos microbicidas destas células. O fenômeno da fagocitose pode ser facilitado por determinadas substâncias denominadas opsoninas. Partículas revestidas por anticorpos ou por certos produtos da ativação do sistema complemento (SC) aderem à membrana do fagócito e são interiorizadas mais rápida e intensamente do que partículas não opsonizadas. Na membrana do macrófago, existem moléculas de superfície, conhecidas por receptores, que têm afinidade por estas opsoninas. Os macrófagos possuem receptores para a fração Fc das imunoglobulinas (Ig) TgG1 e IgG3, bem como para os componentes C3b e C4b do SC e, dessa forma, partículas opsonizadas por moléculas de anticorpos (IgG1 ou IgG3) ou complemento (C3b ou C4b) passam a ser rapidamente internalizadas.

Cabe ainda lembrar, a existência de um subgrupo de linfócitos encontrados no sangue e tecidos linfóides, denominados células matadoras naturais ou natural killer (NK). Seu papel na imunidade não está bem esclarecido, mas é amplamente admitido que essas células sejam filogeneticamente TS primitivos que não possuem receptor específico para o reconhecimento de Ag. As células NK têm a capacidade de matar células tumorais, principalmente as de origem hematopoiéticas, células normais infectadas por vírus e células transplantadas. O papel das células NK na resposta imune não está completamente consolidado. Admite-se que as células NK servem para lisar células infectadas por vírus em menos tempo que os LTC, durante os primeiros dias da infecção viral.

Produtos de secreção dos macrófagos Os macrófagos produzem e secretam várias substâncias biologicamente importantes para a resposta inflamatória e imune como: citocinas, enzimas, metabólitos do ácido aracdônico, componentes do SC e reativos intermediários do oxigênio (reactive oxygen intermediates - R0I) e cio nitrogênio (reactive nitrogen intermediates - RNI) .

b) Macrófagos Os macrófagos são células que pertencem sistema mononuclear fagocitário (SMF) e que originam a partir de uma célula primitiva presente medula óssea (MO), que por sua vez

ao se na for

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Os macrófagos produzem várias citocinas, entre elas a IL- 1, IL-6 e o fator de necrose tumoral alfa (TNFa ). A IL-1 atua sobre os IT levando à produção de linfocinas, especialmente a TL-2, bem como aumentando a expressão de receptores para IL-2. A IL-6 tem ações muito semelhantes a IL-1, porem, atua também sobre os LB promovendo sua diferenciação terminal em células secretoras de Ig. 0 TNFa apresenta atividades biológicas diversificadas, isto é, induz a produção de linfocinas e a expressão de receptores para IL-2 pelos IT, aumenta a produção de anticorpos (Ac) e promove a proliferação dos LB, atua como quimiotático para monócitos-macrófagos e induz a produção de IL-1, IL-6 e IL-8 por macrófagos. Com relação aos ROI e RNI, são sistemas bioquímicos antimicrobianos dos fagócitos mononucleares de vital importância na defesa do organismo contra as infecções. Conforme foi citado anteriormente, quando ocorre a interação entre a partícula a ser fagocitada e o fagócito, observa-se um aumento na respiração celular, conhecido por explosão respiratória, sendo gerados o ânion superóxido (O2) e a água oxigenada (H20,) que podem ser convertidos para formar o radical hidroxila (OH) e o oxigênio simples (02). Esses metabólitos do oxigênio são altamente tóxicos para os microrganismos e reagem com a maioria das moléculas orgânicas, como DNA, proteínas e lipídeos, alterando-as. Quanto aos RNI, o óxido nítrico (NO) foi recentemente identificado como um novo sistema antimicrobiano do macrófago. Estudos têm sugerido que o NO tem ação antimicrobiana contra certos fungos, bactérias, protozoários extracelulares e intracelulares e células tumorais. Ao que parece, o NO é capaz de se ligar ao ferro, presente no grupo prostético de enzimas importantes para a replicação e desempenho das atividades vitais do microrganismo, levando-o à morte. Funções do macrófago na resposta imune O macrófago participa da resposta imune através de duas grandes vias: aferente e eferente. Em seu papel aferente, o macrófago atua como uma célula apresentadora de antígeno (antigen- presenting cell - APC) ao LT. Resumidamente: a APC endocita o patógeno que é processado nos vacúolos endocíticos no citoplasma pela ação das enzimas proteolíticas, gerando peptídeos imunogênicos. Em algum ponto de seu trajeto, vesículas contendo moléculas de classe II do MHC se fundem aos endossomos e se ligam aos peptídeos imunogênicos, transportando-os para a superfície da célula, onde se tornam acessíveis aos LTH (CD4+) específicos para aquela combinação particular de epítopo-moléculas de classe II. A ligação do receptor do ET CD4+ a esse complexo, juntamente com a liberação de IL-1 pela APC, ativam os LT CD4+. Essas células ativadas passam a expressar receptores para IL-2 e a produzirem TL-2, o que estimula o crescimento dos TT e a produção de outras citocinas importantes na ativação de outros tipos celulares.

IFN y, uma linfocina chave na ativação macrofágica. Os macrófagos ativados exercem importante papel na resistência do hospedeiro a patógenos intracelulares obrigatórios e facultativos, uma vez que esses patógenos podem sobreviver e se multiplicar em macrófagos não ativados. Assim, o macrófago ativado participa da resposta imune através da via eferente. Os macrófagos ativados apresentam alterações funcionais e morfológicas, como: aumento de aderência e espraiamento sobre o vidro, modificações bioquímicas e enzimáticas, liberação aumentada dos ROI e dos RNI e potencialização das funções fagocíticas, microbicidas e citotóxicas. c) Linfócitos B Os LB se originam a partir de células indiferenciadas da medula óssea, onde sofrem rearranjos e alterações estruturais. Ao saírem da medula, vão povoar os tecidos linfóides periféricos e interagir com proteínas, ácidos nucléicos, polissacarídeos, lipídeos ou pequenos agentes químicos. Quando ocorre essa interação, os LB sofrem modificações tornando-se os plasmócitos secretores de Ig, também chamadas de anticorpos. Outros LB maduros entram em latência e persistem como linfócitos de memória; quando ocorrer uma segunda exposição ao Ag que lhes deu origem, essas células se ativam e secretam Tg que, ligando-se aos Ag, iniciam várias funções efetoras do sistema imune. Esse tipo de resposta é denominada resposta imune humoral, uma vez que as substâncias envolvidas estão presentes nos fluídos corporais (humores). A imunidade humoral é desencadeada particularmente contra microrganismos extracelulares e suas toxinas que, livres nos tecidos ou circulação, sofrem a ligação com as Ig facilitando sua remoção. A unidade básica da Ig é o monômero, que ao ser determinada por cristalografia de raio-X e microscopia eletrônica, apresentou-se como uma molécula em forma de Y. Um monômero compreende duas cadeias polipeptídicas maiores denominadas cadeias pesadas (H heavy) e duas menores, denominadas cadeias leves (L light). Cada cadeia leve é fixada a uma cadeia pesada por pontes de dissulfeto. As duas cadeias pesadas também se ligam entre si pelas mesmas pontes. A molécula de Ig tem funções distintas: uma região é responsável pela ligação ao Ag (Fab - f ragment antigen-binding), enquanto a outra região (Fc - fragment cristalline) se liga ao tecido das células do hospedeiro e ao primeiro componente do SC. Apesar de todas as moléculas de Ig serem construídas da mesma maneira, a partir de quatro cadeias polipeptídicas, elas podem ser divididas em classes ou subclasses distintas de acordo com pequenas diferenças físico-químicas, tais como tamanho e solubilidade. Os seres humanos apresentam cinco classes de Ig designadas como IgM, IgG, IgA, IgE e IgD. As classes IgA e IgG apresentam ainda subclasses denominadas IgA1, IgA2, IgA secretora e IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.

Dentre as linfocinas liberadas pelos LT CD4+, encontra-se o

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Imunoglobulinas

de nas superfícies dos mastócitos e basófilos em todos os indivíduos. Qualquer Ag que estimule a produção de IgE é denominado genericamente de alérgeno. A IgE se fixa aos tecidos pela fração Fc e ao alérgeno pela porção Fab. Quando em contato com o Ag, a IgE desencadeia a liberação de histamina e diversas enzimas, responsáveis pelo fenômeno anafilático. 0 papel biológico de defesa das IgE ainda não esta bem definido, mas tem-se evidenciado elevação do nível sérico de IgE em certas parasitoses, particularmente nas infestações por helmintos.

IgG Constitui 70-75% do total das Ig do soro, sendo a principal Ig sintetizada durante a resposta secundária. Pela sua propriedade em atravessar a placenta, é importante na defesa contra infecções durante as primeiras semanas de vida do recém nascido. A classe IgG tem distribuição uniforme nos espaços intra e extravasculares, mas se difundem com maior facilidade nos compartimentos extravasculares, onde neutralizam toxinas bacterianas e se ligam a microrganismos, facilitando a fagocitose (opsonização). As IgG são eficazes nas reações de precipitação, aglutinação e fixação de complemento, embora nas duas últimas a IgM seja mais eficiente.

IgD Constitui menos de 1% do total das Ig séricas, mas está presente, juntamente com a IgM, em grandes quantidades na membrana de LB. Até há pouco tempo, não havia qualquer evidência de IgD com atividade de Ac. Atualmente, existem alguns dados sobre IgD com atividade para certos Ag como insulina, penicilina, proteínas do leite, toxóide diftérico, Ag nucleares e tiroidianos.

De acordo com as diferenças antigênicas das regiões constantes das cadeias pesadas, as TgG foram subdivididas em IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4. A concentração dessas classes no soro é de aproximadamente 66%, 23%, 7% e 4% respectivamente. A IgG3 é a subclasse que fixa melhor o complemento.

Anticorpos Monoclonais Considerando que um Ag possui vários epítopos e que cada LB reconhece apenas um deles, a introdução de um Ag em um animal imunologicamente competente, resulta na formação de vários clones de células B. Os vários Ac resultantes dessa estimulação são denominados Ac policlonais, enquanto que os Ac resultantes da estimulação de cada LB em particular, são denominados Ac monoclonais.

IgM Aproximadamente 10% das Tg séricas normais pertencem à classe IgM. Essa molécula consiste em um pentâmero abrangendo cinco subunidades unidas por uma cadeia polipeptídica denominada cadeia J. Esses Ac encontram-se em grande parte confinados no espaço intravascular e são os primeiros que se formam em resposta aos patógenos antigenicamente complexos. Possuem alto poder aglutinante e fixam complemento. As hemaglutininas anti-A e anti- B e muitos dos Ac "naturais" pertencem geralmente à classe IgM.

Recentemente, a descoberta da possibilidade de fusão entre LB e células do mieloma múltiplo (que se caracterizam pela proliferação anormal de plasmócitos) possibilitou aos imunologistas a preparação e utilização de quantidades ilimitadas de Ac homogêneos, denominados anticorpos monoclonais.

IgA

Em 1975, Kohler & Milstein publicaram o sucesso obtido na produção de células híbridas, capazes de produzir Ac monoclonais. A técnica em si é relativamente simples e se encontra resumida no esquema abaixo:

A IgA secretora (IgAs) aparece seletivamente na saliva, lágrima, fluidos nasais, suor, colostro, secreções pulmonares e trato gastrointestinal. Em humanos, a molécula secretória de IgA constitui-se de duas subunidades de IgA, um componente secretor (para facilitar o transporte e proteger da ação proteolítica) e uma cadeia J (necessária para unir as duas subunidades). Essa Ig está envolvida nos mecanismos de defesa primária contra infecções locais. Parece que sua principal função não é a destruição dos microorganismos, mas sim impedir sua aderência à superfície das células mucosas, inibindo a penetração dos patógenos nos tecidos.

Um animal é imunizado para se obter grandes quantidades de Ac. Após essa primeira estimulação, o animal é novamente provocado com dose maior do Ag, dois a quatro dias após a última estimulação; as células são coletadas e fundidas com células de mieloma. Dessa fusão resultam células híbridas que contêm imaterial genético dos dois tipos celulares. Desse modo, as células híbridas retêm, das células cio mieloma, o potencial de replicação e dos LB a capacidade de produção de Ac.

A IgA sérica contribui com aproximadamente 1520% do total de Ig séricas humanas e encontra-se, normalmente, sob a forma monomérica ou polimérica.

Em meio de cultura seletivo, as células não fusionadas morrem e as híbridas sobrevivem. Nesse estágio, as híbridas são separadas e, após 7 a 14 dias, o crescimento é suficiente para que se possa evidenciar a existência de células capazes de liberar Ac contra o Ag usado na imunização. Em seguida, os Ac monoclonais podem ser arquivados em meio de cultura, para serem usados posteriormente.

IgE No soro, a IgE é encontrada em concentrações muito baixas, compreendendo apenas 0,004% do total das Ig séricas. Embora em pequenas quantidades, apresentam uma ligação de alta afinida-

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2. Opsonização

d) O sistema complemento A interação entre o Ag e a fração Fab da Ig dá origem a diversos eventos que visam a eliminação do agente invasor. A ativação cio SC é o mecanismo efetor fundamental desse fenômeno. O SC compreende um grupo de substâncias do soro, que funcionam como mediadores da resposta imune. Esse sistema basicamente é composto por proteínas, que atuam de forma seqüencial logo após a ativação do primeiro componente (Clq), que irá ativar várias moléculas dos componentes seguintes e, a ssim, sucessivamente

Existem duas vias totalmente independentes que conduzem ativação da porção terminal do complemento: a via alternativa e a via clássica. A via alternativa é ativada pela fração C3, na ausência de Ac, portanto, sem a necessidade da resposta imune específica, constituindo um importante mecamsmo da imunidade inata. A via clássica é iniciada pela ligação cio primeiro componente do complemento (Clq) às porções Fc das moléculas de Ac que tenham se ligado aos Ag, servindo como um mecanismo efetor da imunidade adquirida específica. A lise de diversos tipos de células, bactérias e vírus, a fagocitose e os efeitos pró-inflamatórios são algumas conseqüências biológicas da ativação do SC. Resumidamente, a ativação de C 1 q desencadeia a ativação dos componentes C4, C2 e C3. Inicialmente, Clq promove a quebra de C4 em dois fragmentos C4a e C4b. Alguns fragmentos de C4b se ligam a receptores presentes na membrana celular e a eles se unem o C2. Após essa união, C2 é fragmentado em C2a e C2b. 0 fragmento C2a se une ao C4b, formando uma nova enzima o C4b2a, o qual tem como substrato a fração C3. Essa fração, ao se ligar ao C4b2a, desdobra-se em dois fragmentos: C3a e C3b. 0 fragmento C3a cai na circulação e atua como mediador da inflamação (quimiotáxia para neutrófilos, anafilatoxina) enquanto o C3b se une a um receptor na superfície celular, localizado próximo ao C4b,2a. Nesse local, forma- se uma nova enzima: C4b,2a,3b que atua sobre C5, quebrando-o em CSae C5b. 0 fragmento C5a desempenha atividades semelhantes àquelas desenvolvidas pelo C3a, enquanto o fragmento C5b se combina com frações C6 e C7. Depois de formado, o complexo C5b,6,7 se une à membrana celular, em local próximo ao C3b. Desse modo, na membrana celular se observam complexos C4b,2a,3b,5b,6,7. Sobre eles se unem, seqüencialmente, as frações C8 e C9. Neste estágio ocorre a lise celular.

Efeitos biológicos do complemento As atividades biológicas cio complemento podem ser divididas em benéficas e deletérias ao hospedeiro. As principais atividades benéficas compreendem:

e promoção de fagocitose de microrganismos; 3. Liberação de mediadores dos mastócitos (anafilatoxinas - C3a, C4a, C5a); 4. Depuração fagocitária dos complexos imunes; 5. Regulação das respostas imunes humorais A respostas deletérias podem ocorrer se o sistema complemento for:

1. ativado sistematicamente em larga escala (sepse por bactérias Gram- negativas); 2. ativado por uma resposta imune contra tecidos do hospedeiro.

e) Consideração Final A indução da imunidade depende de uma série de fatores que, em conjunto, podem determinar quais tipos de linfócitos serão estimulados e, desse modo, o tipo de resposta a ser desenvolvida. O equilíbrio entre a atividade e a tolerância dos linfócitos é que vai garantir a saúde ou influenciar o curso da doença. O envolvimento do sistema imune na hanseníase Introdução Os mecanismos pelos quais determinados agentes estimulam o desenvolvimento da resposta imune ainda não se encontram totalmente esclarecidos. O tipo de resposta desencadeada irá depender de vários fatores incluindo natureza, virulência, metabolismo, modo de multiplicação do agente agressor, dose do inóculo e porta de entrada do hospedeiro. Parasitas que se multiplicam extracelularmente ativam principalmente o ramo immoral cio sistema imune, e aqueles com multiplicação intracelular ativam a imunidade mediada por células. As principais células envolvidas nesse processo são os linfócitos, fagócitos mononucleares (FMN) e polimorfonucleares (PMN). A hanseníase é uma das doenças granulomatosas, cujo agente etiológico, o Mycobacierium leprae (M. leprae), é um parasita intracelular obrigatório, o que torna a defesa ao agente agressor dependente da imunidade celular. Essa dependência é bem peculiar; pois é a capacidade imune cio hospedeiro que irá determinar a sua posição no espectro clínico da doença. Existe uma forma com resistência alta, denominada hanseníase tuberculóide (HT), que é paucibacilar. As lesões são hem delimitadas, com raros bacilos e os pacientes podem se curar espontaneamente. No lado oposto, encontra-se a forma de baixa resistência, denominada hanseníase virchoviana (HV), que é multibacilar Apresenta numerosas lesões, mal definidas com excessiva multiplicação de bacilos e disseminação das lesões para vísceras e nervos. Pacientes desse tipo, quando não tratados, pioram progressivamente. Entre esses dois pólos, existe o grupo da hanseníase dimorfa (HD) que apresenta manifestações clínicas, baciloscópicas e

1. Destruição de patógenos por citólise;

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imunológicas intermediárias; predominando lesões bem delimitadas como na HT e/ou lesões disseminadas da HV, de acordo com o grau de resposta imune ao 1W. leprae. A HI) pode adquirir características tuberculóides, denominada hanseníase dimorfa tuberculóide (HDT) ou virchoviana (HDV) ou permanecer Como hanseníase dimorfa dimorfa (HDD), dependendo do potencial da resposta celular do hospedeiro.

e atinge sua intensidade máxima por volta de 28 dias. O critério de leitura clínica das duas reações é baseado no diâmetro da induração que ocorre no local quando se injeta 0,1 ml do Ag por via intradérmica, com uma seringa tipo insulina, na face anterior do braço ou antebraço. 0 critério adotado para a leitura foi formulado em 1948 no Congresso Internacional de Leprologia de Tóquio, como segue:

A fase inicial da doença é denominada hanseníase indeterminaria (HI) e pode evoluir para uma das formas descritas acima, na dependência da resposta imune do hospedeiro ou curar-se espontaneamente.

negativo = ausência de resposta; duvidoso = infiltração com diâmetro < 3,0 mm; positivo (+) = infiltração com diâmetro entre 3,0 e 5,0 mm; positivo (++) = infiltração com diâmetro > 5,0 mm; positivo (+++) = infiltração com diâmetro > 10 mm e ulcerado.

Reação de Mitsuda A presença de resposta imune pode ser determinada pela reação de Mitsuda. Procurando elementos de auxílio ao diagnóstico da hanseníase, Mitsuda (1919) preparou uma suspensão de material cutâneo proveniente de hansenianos com a forma tuberosa (virchoviana) da moléstia. Essa preparação, contendo bacilos mortos pelo calor, quando injetado por via intradérmica, reagia diferentemente conforme a forma clínica dos pacientes. Hayashi (1933) descreveu com detalhes os procedimentos utilizados para o preparo da suspensão de Mitsuda, bem como os critérios para avaliação clínica da reação.

A classificação histopatológica da Mitsudina relatado por Bechelli et al., 1959, e Azulay et al., 1960, são coincidentes e apresentam variações de grau com maior ou menor detalhe. Em 1983, Michalany & Michalany publicaram um trabalho minucioso sobre a reação de Mitsuda em adultos sadios não comunicantes de hansenianos, rio qual empregaram a seguinte classificação: negativo = ausência de infiltrado inflamatório. Bacilos presentes; duvidoso = infiltrado inflamatório não granulomatoso. Bacilos raros ou ausentes; positivo fraco (+) = infiltrado inflamatório granulomatoso tuberculóide incompleto com células epitelióides, mas sem arranjo folicular. Bacilos raros ou ausentes; positivo moderado (++) = infiltrado inflamatório granulomatoso tuberculóide incompleto ou tuberculóide completo, com esboço de arranjo folicular. Bacilos ausentes; positivo forte (+++) = infiltrado granulomatoso tuberculóide completo com arranjo folicular. Bacilos ausentes.

A partir dos relatos dos dois pesquisadores, vários estudos foram realizados sobre a reação de Mitsuda e, hoje, existe unanimidade no que se refere a positividade da reação, predominantemente na forma HT, sua negatividade na HV e frequentemente no grupo HI). No grupo HT, a reação varia de acordo com o grau de resistência do indivíduo. Assira uma resposta positiva ao Mitsuda é uma indicação de que a evolução será para o tipo HT da doença. O antígeno utilizado consiste de um Ag bruto, não purificado, preparado a partir de hansenomas obtidos de pacientes bacilíferos. Esse material é processado e, ao final, obtém-se uma suspensão composta de M.leprae e restos teciduais do doador. A emulsão tem recebido várias denominações, entre elas, lepromina, lepromina integral, lepromina H, antígeno de Mitsuda, ou Mitsudina. Tecidos de tatus infectados com o Al. leprae também têm servido como fonte de bacilos no preparo do antígeno, denominado lepromina A (armadillo) .

Dos muitos trabalhos presentes na literatura, admite-se que a reação de Mitsuda seja específica, manifestando-se em resposta a Ag insolúveis presentes no M. leprae. Desse modo, a reação de Mitsuda positiva, tanto em indivíduos sadios como em pacientes paucibacilares, reflete a capacidade do organismo em reagir contra o bacilo. Do mesmo modo, sua negatividade é indicativa da falta de resistência ao parasita. Em 1953, no 6° Congresso Internacional de Madri, a reação de Mitsuda foi definitivamente incorporada aos critérios de classificação da hanseníase, definindo pacientes HT como Mitsuda positivos, e os HV e a maioria dos HI) como Mitsuda negativos. No grupo HI, a intradermoreação varia de acordo com a capacidade imune do indivíduo. Assim, uma resposta positiva é indicativa de que a evolução clínica será para o tipo HT da doença. Em indivíduos sadios, a freqüência de positividade a essa reação aumenta com a idade, chegando a atingir em média 90% dos indivíduos na fase adulta. Contudo, em cerca de 10% da população, ela se apresenta persistentemente negativa.

A injeção intradérmica do antígeno cie Mitsuda origina duas respostas independentes, conhecidas como reação precoce e reação tardia. A reação precoce ou reação de Fernandez é caracterizada por eritema e induração local 48-72 horas, após a introdução do Ag. São consideradas positivas indurações com diâmetros maiores que 10 mm. Indurações com diâmetros inferiores são consideradas como respostas aos Ag comuns do M. leprae e outras micobactérias. Pelo quadro que apresenta, a reação de Fernandez é considerada uma reação de hipersensibilidade tardia, tipo tuberculínica, só se manifestando, portanto, em organismos previamente sensibilizados, mas isso é discutível. A reação tardia ou de Mitsuda processa-se gradualmente

Por ser a Mitsudina um Ag rudimental; hoje, muitos pes-

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quisadores têm se empenhado na obtenção de Ag específicos extraídos do Al leprae que possam ser utilizados em testes diagnósticos e na profilaxia da hanseníase. A pesquisa de Ag, recombinantes do M. leprae que possam ser utilizados nos testes intradérmicos, é uma das prioridades da Organização Mundial da Saúde (OMS). A obtenção dos Ag permitiria o preparo de grandes quantidades de reagentes, com purificação simples, menor risco de contaminação e padronização mais fácil.

idade, ou, até mesmo, diferenças na metodologia de elaboração dos Ag testados. Principais defeitos atribuídos linfócitos T na hanseníase

aos

macrófagos

e

Os estudos envolvendo os possíveis defeitos na capacidade microbicida dos monócitos-macrófagos de pacientes hansenianos apresentam resultados discrepantes.

Alterações da imunidade celular

Ávila & Convit (1970), estudando a capacidade digestiva in vitro de macrófagos derivados de monócitos do sangue periférico de pacientes HT e HV, demonstraram que os macrófagos de pacientes 1-1V eram deficientes na sua habilidade em digerir o M. leprae quando comparados aos macrófagos de pacientes HT. Segundo os autores, essa inabilidade na lise do bacilo era devida à deficiência em certas enzimas presentes nos lisosomas dos macrófagos de pacientes HV Esses achados foram contestados por outros pesquisadores que não encontraram diferenças no comportamento in vitro de macrófagos obtidos de pacientes HV, quando comparados àqueles obtidos de pacientes HT; com respeito a sua habilidade em digerir o bacilo.

À semelhança do que ocorre em outros processos infecciosos, cujos agentes são intracelulares obrigatórios, a imunidade celular é um importante mecanismo no controle da infecção pelo M. leprae. O comprometimento imune observado na forma HV é específico ao bacilo e, ainda, não se encontra totalmente esclarecido. Os testes cutâneos são instrumentos importantes para avaliar a capacidade da resposta celular de cada indivíduo. Em hansenianos os testes cutâneos com PPD, candidina, tricofitina e estreptoquinase demonstraram respostas iguais aos controles sadios. Entretanto, alguns autores descreveram uma depressão da resposta a esses Ags nos pacientes HV, quando comparados aos grupos controles.

Com relação a pacientes HD, Pisani et al. (1973) demonstraram que seus macrófagos eram hábeis em digerir o M. leprae, embora em grau menor do que aquele demonstrado por pacientes HT. Treo & Silva (1963), contudo, não observaram diferenças entre atividade macrofágica de tais pacientes e àquela observada nos pacientes HV.

Trabalhando com extrato de Candida albicans , Nakayama et al., (1961), demonstraram que pacientes hansenianos respondiam da mesma maneira que controles sadios. Entretanto, outros autores encontraram resposta diminuída na HV e HT.

Os estudos envolvendo os ROI também apresentaram resultados controversos. Sharp & Banerjee (1985) estudaram a produção de H2O2, e 02; por macrófagos, obtidos de monócitos sanguíneos de pacientes HT e HV e não encontraram diferenças na produção desses metabólitos quando comparados aos indivíduos sadios. Assim, sugeriram que os macrófagos dos pacientes hansenianos eram competentes na produção dos ROI. Nathan et al. (1986), porém, relataram que os macrófagos de pacientes HV eram deficientes no metabolismo oxidativo e, consequentemente, na função microbicida.

Guinto & Malabay (1962), realizando intradermoreação com tuberculina, encontraram positividade em 47,7% na HV, 78,6% na HT e 81,3% nos controles. A diminuição da resposta nos pacientes HV foi confirmada por alguns autores, embora outros não tenham sido capazes de evidenciar diferenças entre os grupos estudados. Convit et al. (1971) verificaram que não havia diferenças significativas nas respostas dos pacientes HV e da população normal, quando a intradermoreação de tricofitina era testada. Esses resultados foram confirmados por Mota (1973) e Rea et al. (1976). Contudo, Mendes et al. (1974) descreveram uma diminuição da resposta a esse Ag, quando pacientes HV eram comparados aos controles sadios.

Cabe salientar que oM. leprae parece possuir uma capacidade inata para resistir aos efeitos tóxicos dos ROI. Nesse sentido, foi demonstrado que o bacilo possui a enzima superóxido dismutase que, juntamente com o glicolipídeo fenólico-1 (PGL-1), componente da parede celular, atuariam como inibidores do 02 - . Além disso, Chan et al. (1992) demonstraram que a presença do I ipopolissacarídeo da parede celular; a lipoarabinomanana (LAM), promoveria a diminuição da liberação do O2 - e desativação da retirada do OH-. Desse modo, o bacilo estaria bem equipado para lutar contra os metabólitos tóxicos do oxigênio produzidos pelos monócitosmacrófagos.

A sensibilização por agentes químicos também serviu a muitos investigadores como método para o estudo da imunidade celular. Turk et al. (1969) relataram sensibilização ao dinitrocloro benzeno (DNCB) em todos os pacientes HT estudados e 50% na forma HV Mendes et al. (1974) verificaram depressão de respostas ao DNCB, em ambas as forma polares, enquanto, Rea et al. (1976) não encontraram nenhuma depressão nos HV estudados.

Com relação aos RNI, Adams et al. (1991), ao estudarem in vitro os efeitos do óxido nítrico, produzido por macrófagos murinos ativados, sobre o M. leprae verificaram que esse metabólito inibia a multiplicação do bacilo e sugeriram que os RNI se constituiriam em

As diferenças, encontradas entre os pesquisadores que estudaram a resposta imune celular na hanseníase, podem ser atribuídas às variantes observadas nos estudos, tais como duração da doença e da quimioterapia, classificação dos pacientes, fatores raciais,

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um possível sistema antimicrobiano ativados contra o M. leprae.

de

macrófagos

A caracterização da população celular das lesões cutâneos de pacientes com hanseníase, através de método imunohistoquímico, tem demonstrado predomínio de LT CD4+ nos pacientes HT, em contraste com predomínio de LT CD8+ com fenótipo supressor em pacientes HV Desse modo, nas lesões do tipo HT há grande quantidade de IL-2 e IFN / devido ao predomínio de LT CD4+, contribuindo para a resistência imunológica do paciente; enquanto que nas lesões HV há aumento de IL-4 que estimula a proliferação de TH2 e produção de níveis elevados de Ac.

Alguns pesquisadores admitem ainda um possível defeito na apresentação antigênica do M. leprae aos IT. Os estudos realizados sugerem que, após o processamento do bacilo no interior do macrófago, o epítopo se associaria a diferentes moléculas de classe II do MHC, de modo que os pacientes apresentariam respostas diferentes ao bacilo. Nesse sentido, foi demonstrado uma predominância do antígeno HLA-DR3 nos pacientes HT. Esses estudos, porém, não foram conclusivos. (Mais detalhes sobre o assunto ver em "Imunogenética da Hanseníase").

A avaliação de subpopulações de LT realizada por Modlin et. al. (1983) demonstrou que nos fragmentos cutâneos da HT as células T presentes no centro do granuloma epitelióide eram CD4+ e no manto circunjacente, CD8+. Na forma V as células CD4+ e CD8+ estavam misturadas com histiócitos vacuolados sem definir um manto linfocitário. Para os autores, a disposição entre LT CD4+ e CD8+ na HT estaria associada à maturação dos monócitos, lise bacilar e resposta de hipersensibilidade tardia. Por outro lado, na IV a distribuição ao acaso de LT CD4+ e CD8+ poderia sugerir uma não apresentação do Ag às células imunocompetentes, como também supressão na maturação dos monócitos para células epitelióides.

Quanto à produção de citocinas por macrófagos, tanto a TL- 1 como o TNFa parecem desempenhar um importante papel na defesa do hospedeiro e na patogênese das doenças micobacterianas. Watson et al. (1984), ao estudarem a produção de IL-1 por monócitos do sangue periférico de pacientes com hanseníase, verificaram produção deficiente nos pacientes HV Resultados semelhantes foram encontrados por Ridel et al. (1986). Cabe lembrar que a IL-1 está envolvida na ativação dos LT CD4+ e que uma produção deficiente compromete o desenvolvimento da resposta imune celular.

Recentemente, foi observado que as lesões de pacientes HV apresentam grande quantidade de TGFβ , enquanto que em lesões IT essa citocina não foi encontrada. Cabe salientar que o TGFβ é um potente inibidor da ativação de macrófagos, inibe a proliferação de LT CD4+ e pode promover a proliferação de LT CD8+ conduzindo, desse modo, à depressão da resposta imune celular, característica dos pacientes HV.

A produção de TNFa pelos monócitos sanguíneos na hanseníase foi investigada por Silva & Foss (1989) e Foss et al. (1995). Esses estudos verificaram que pacientes HV exibiam deficiencia na produção dessa citocina quando comparados aos HT e aos controles sadios, sugerindo que a depressão da resposta macrofágica está associada à presença do bacilo e/ou de seus componentes. Silva et al. (1993) demonstraram que o PGL-1 diminui a liberação de IL-1, IL-6 e TNFa em sobrenadante de cultura de células mononucleares estimuladas com lipopolissacarídeo (LPS), levando à diminuição da atividade macrofágica e, consequentemente, favorecendo a multiplicação do bacilo em seu interior.

Conforme foi exposto, muitos são os defeitos imunológicos apontados pelos pesquisadores para explicar a imunodeficiência que acomete os pacientes HV; cabe salientar, entretanto, que essa deficiência da imunidade celular é específica ao M. leprae, de modo que os pacientes HV exibem resposta imune celular para outros microrganismos. Até o momento, os fatores responsáveis pela imunodeficiência específica nos pacientes HV ainda não se encontram totalmente elucidados.

Alguns pesquisadores têm direcionado seus estudos aos LT e sugerido que a incapacidade dos macrófagos de pacientes HV em destruir o M. leprae seria devida à secreção defeituosa de IFNy pelos LT CD4+, de modo que os macrófagos não seriam adequadamente ativados.

Alterações da imunidade humoral

Dentro desse contexto, existem alguns estudos demonstrando que os LT CD4+ são deficientes na produção de IL-2, bem como na expressão de receptores para essa linfocina.

Apesar do comprovado comprometimento imunológico existente na hanseníase em atividade, a ausência de antígenos comprovadamente específicos do M. leprae, tem dificultado o desenvolvimento de provas imunológicas que poderiam auxiliar na constatação da cura.

Recentemente Mutis et al. (1993), estudando a produção de citocinas por CF do sangue periférico de pacientes hansenianos, encontraram clones desses linfócitos com atividades semelhantes aos LTH1 e TH2. Segundo os autores, nos pacientes HT os bacilos estimulariam os linfócitos TH1 a produzirem altos níveis de IFN7, a linfocina chave na ativação macrofágica, enquanto que nos pacientes HV a estimulação dos LTH2 levaria à produção de níveis elevados de IL-4, a linfocina que atua sobre os LB levando à produção de Ac.

De maneira geral, alterações sorológicas estão hem documentadas na hanseníase principalmente na forma HV Mas apesar das inúmeras tentativas, não há, até o momento, provas sorológicas comprovadamente específica para essa moléstia. A única exceção era até então, a reação de Rubino. Há 70 anos, Miguel C. Rubino, enquanto trabalhava com reação de fixação de complemento para diagnóstico de sífilis, utilizando hemácias formolizadas, notou que

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em 800 soros humanos testados havia um que induzia a hemosedimentação rápida e clarificação do sobrenadante. Ele não havia observado esse fenômeno anteriormente, e por isso foi verificar a origem do soro, identificando-o ao de um paciente hanseniano. Rubino, então, dedicou seu tempo em estudar a natureza da reação.

o estudo das proteínas séricas de pacientes HV em atividade tem demonstrado resultados divergentes, embora a maioria dos autores concordem que, em tais pacientes, é freqüente o encontro de hiper gamaglobulinemia associada à diminuição da fração albumínica, quadro esse observado nas doenças inflamatórias crônicas.

Até o momento, a natureza e os mecanismos da reação têm sido extensivamente estudados, mas não estão de todo esclarecidos. Apesar da especificidade apresentada, essa reação é pouco sensível, ou seja, apenas se apresenta positiva quando o diagnóstico já está definido e, mesmo nesse caso, em apenas uma parcela da população hanseniana (55,5% na HV, 21,3% HI) e 8,1% HT).

O eletroproteinograma é uma prova inespecífica. Pelo fato da hanseníase ser uma moléstia crônica que pode deixar seqüelas e que incide com maior freqüência em populações de baixo nível sócio- econômico, poderiam existir muitos outros fatores responsáveis pelo desvio protéico apresentado pelos pacientes, além daquele representado pela doença em si.

A reação de Rubino consiste na mistura do soro e de uma suspensão de hemácias de carneiro formolizadas incubadas por uma hora à 37º C. A aglutino-sedimentação das hemácias, com consequente clarificação do sobrenadante, indica a positividade da prova.

A designação de fator reumatóide corresponde aos anticorpos imunologicamente semelhantes à IgM, dirigidos contra determinantes antigênicos da IgG, alterados pelo calor ou pela formação de complexos imunes.

Estudando a especificidade da reação, Rubino observou que soro de pacientes portadores de outras moléstias, que não a hanseníase, poderia aglutino sedimentar hemácias naturais e em alguns casos também as hemácias formolizadas. Desse modo, estabeleceu que a aglutinação das hemácias, observada pela ação de soro de pacientes portadores de outras patologias era devido a hetero-aglutininas, enquanto que na hanseníase, as aglutininas atuavam especificamente sobre o sistema formolado.

Schubart et al (1959) foram os primeiros pesquisadores a descreverem a presença do fator reumatóide no soro de pacientes hansenianos. De acordo com seus dados, a frequência desse auto- anticorpo nessa moléstia não se encontra muito diferente daquela observada em soros de pacientes reumatóides. A partir desse estudo, vários pesquisadores relataram o encontro do fator no soro de pacientes hansenianos, principalmente no pólo V. A metodologia empregada pelos autores, para a detecção de fator reumatóide, sugere a presença de dois elementos semelhantes ao fator reumatóide na hanseníase: um que reage com a Ig humana que reveste a partícula de látex (prova de látex) e, outra, com afinidade para a Ig de coelho, com a qual as hemácias de carneiro são revestidas, na prova de Waller - Rose.

O fator específico responsável pela reação (Fator Rubino), foi recentemente identificado como uma imunoglobulina do isotipo M, isolado de um pool de soro de pacientes HV, cujo nível de IgM eram mais alto do que os dos indivíduos normais. A obtenção do fator Rubino/IgM purificado permitiu demonstrar a necessidade de um cofator presente, até mesmo em soro humano normal, para a reação se processar. As investigações demonstraram que o fator Rubino/ IgM é um anticorpo anti-fosfolipídio dependente de β2-glicoproteína 1. 0 componente eritrocítico ao qual o fator Rubino/TgM e o co-fator β2glicoproteína 1 se ligam é um fosfolipídio. Portanto, a interação desses três componentes desencadeiam a sedimentação acelerada da hemácia.

Outra alteração sorológica observada diz respeito ao acentuado aumento de produção das proteínas da fase aguda da inflamação, como a proteína C reativa (PCR), sintetizadas pelos hepatócitos, seguido ao estímulo inflamatório. Evidências sugerem que a produção dessa proteína, em nível hepático, seria induzido por citocinas, entre elas a TL-1, TNF e IL-6 ou IL-1 e IL-6. A concentração sérica de PCR pode se elevar de níveis inferiores a 1,0 mg/dl até maiores que 400 mg/dl, nas primeiras 24 - 48 horas da reação inflamatória. Pouco se sabe sobre a participação de PCR nas reações imunológicas presentes na hanseníase. E conhecido que a concentração de PCR é elevada em doenças infecciosas. Na HV, particularmente nos estados reacionais, está consideravelmente aumentada.

Para Panunto-Castelo (1998), a especificidade da reação de Rubino não é absoluta para hanseníase como era até hoje definida, ampliando-se para todo grupo de pacientes com altos títulos de anticorpos anti-fosfolipídios dependentes de β2-glicoproteína 1. Isso foi demonstrado em 45% das soros testados de paciente com altos níveis de anticorpos anti-cardiolipina que apresentaram reação positiva. Devido a sua baixa sensibilidade e ao fato de apresentar-se positiva somente quando o diagnóstico de hanseníase já estava implícito, essas características limitam sua aplicabilidade como auxilio diagnóstico. Com relação aos aspectos sorológicos inespecíficos, a hanseníase apresenta uma farta documentação, particularmente referente a forma HV Distúrbios dos padrões eletroforéticos, elevação dos níveis de imunoglobulinas séricas e auto-anticorpos, são achados comuns nessa moléstia.

Vale salientar os resultados relatados por Foss em 1991, que confirmam os já descritos com relação a elevada concentração sérica de PCR em doentes HV reacionais e não reacionais. Outro achado interessante, observado pela pesquisadora, é a correlação positiva entre as concentrações de PCR e TNFa nos HV reacionais, mostrando que quando a concentração de TNF aumenta ocorre aumento de PCR.

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A ocorrência de auto-anticorpos, na hanseníase, é um dado estabelecido, sendo que as divergências entre os diversos pesquisadores se restringem apenas à freqüência em que eles ocorrem.

absorção dos soros hansenianos com outras micobactérias. Assim se sucedeu com a prova de imunofluorescência indireta (FLA-Abs) em que foi incluída uma etapa preliminar de absorção dos soros a serem testados coai M. bovis cepa BCG e M. vaccae. Contudo, apenas alguns dos Ac que reagem cruzadamente podem ser removidos por absorção, de modo que tais provas não foram totalmente aceitas como específicas para a infecção hansênica.

Os auto-anticorpos, na hanseníase, aparecem em diferentes padrões que variam de acordo com a população estudada, os métodos usados e os períodos em que foram avaliados. Diversos auto- anticorpos têm sido descritos, principalmente na HV; dentre eles o fator reumatóide, fator anti-nuclear; anti-tiroglobulina, anti-músculo liso, anticardiolipina, anti-colágeno I e II, bem como falsa reação positiva para sífilis, que indicam a presença de anticorpos antifosfolipídio e/ou uma reação cruzada com componentes antigênicos da micobactéria.

Um dos mecanismos de evasão das bactérias é a sua capacidade de resistir à eliminação no interior dos fagócitos mononucleares. A composição química da parede das micobactérias é complexa e muito importante na imunogenicidade e patogenicidade. Recentemente, estudos sobre os antígenos da parede do M. leprae têm caracterizado certas estruturas que fazem parte da cápsula lipídica que o envolve.

O VDRL (Venerai Disease Research Laboratory) é uma prova de microfloculação que utiliza como substrato antigênico um componente da membrana das mitocôndrias denominado cardiolipina. Couro esse antígeno é encontrado nas membranas mitocôndrias de muitos tecidos de mamíferos bem como em vários microrganismos, essa reação pode apresentar-se positiva em outras doenças que não a sífilis. Na hanseníase, a prova do VDRL apresenta-se positiva em cerca de 30% dos pacientes V estudados.

O PGL-1 é constituído de um núcleo lipídico comum, ligado a uma porção trissacarídica (carboidrato) só encontrado no M. leprae. Constitui cerca de 2% da massa total bacteriana, podendo ser encontrado em grandes quantidades em tecidos infectados humanos e de tatus. Caracteriza-se por ser um Ag específico do bacilo; estimular uma forte resposta humoral em pacientes V; funcionar como scavenger (removedor) dos ROI, como, também, ser um dos ligantes responsáveis pela fagocitose do M. leprae, isto é, o PGL-1 se fixa ao C3 do complemento que, por sua vez, irá se ligar ao receptor C3 sobre a célula fagocitária.

Na hanseníase, particularmente nas formas multibacilíferas, uma outra alteração detectada é a elevação dos níveis séricos de imunoglobulinas das classes G, M e A. 0 aumento da IgG sérica é condizente com o observado em outras infecções crônicas, nas quais o sistema imunológico se encontra sujeito a estímulo constante e por tempo prolongado. Com relação a IgM, os autores não apresentam uma explicação concorde. Para Lim e Fusaro (1968), esse aumento poderia ser devido à contínua multiplicação bacilar e à reação, por parte do hospedeiro, frente a uma grande concentração antigênica. De acordo com Sagher et al. (1971), o grande número de bacilos presentes nas mucosas, poderiam ser o responsável pelo aumento de IgA.

O fosfatoidilinositol manose (PDIM) e o lipomanana (LM), que também são componentes da parede micobacteriana, podem suprimir a ativação dos macrófagos induzidos pelo IFNy. LAM é outro constituinte da parede celular das micobactérias, inclusive do M. leprae, que desempenha um papel importante nas alterações da resposta celular e na atividade funcional dos macrófagos na hanseníase. Foi demonstrado in vitro que Ag solúveis do IAM inibem a proliferação e resposta dos clones de LT CD4+ de indivíduos normais e hansenianos. Além disso, o IAM pale diminuir a capacidade microbicida de macrófagos humanos e murinos quando ativados pelo IFNy e supri- mir a apresentação de moléculas de classe Ia do MHC em macrófagos murinos. As respostas dos Ac humanos para um epítopo do LAM têm sido medidas por diversas técnicas, sendo uma delas a técnica de inibição competitiva empregando Ac monoclonais marcados e através da técnica de ELISA (Enzyme-linked immuno sorbent alssay).

A obtenção de antígenos, para testes sorológicos sensíveis e específicos, tem sido, há muitos anos, uma meta árdua para os pesquisadores, por ser oM. leprae uma micobactéria não cultivável. Os primeiros experimentos foram limitados pela pequena quantidade de bacilos obtidos de hansenomas s humanos. Com a descoberta do tatu como animal capaz de apresentar disseminação bacilar, ele serviu de fonte para a obtenção de grande quantidade de Al. leprae e, com os avanços tecnológicos na área da imunologia, tornou-se possível o desenvolvimento de métodos sorológicos mais sensíveis e específicos.

Em contraste com outras bactérias, 0 M. leprae tem poucas proteínas superficiais expostas. Contudo, devido ao processamento intracelular e à apresentação dos Ag protéicos do bacilo, o ser humano produz Ac para várias proteínas da micobactéria. Essas proteínas são denominadas, de acordo com suas massas moleculares, de 12 kDa, 15-16 kDa, 18 kDa, 22 kDa, 27-28 kDa, 33 kDa, 35 kDa, 36 kDa, 45-48 kDa, 65 kDa e 70 kDa.

A caracterização de anticorpos anti-micobacterianos em hanseníase iniciou-se em 1906, quando Eitner demonstrou que preparações antigênicas obtidas a partir de hansenomas poderiam fixar o sistema complemento quando na presença de soros de pacientes hansenianos. A partir desse resultado e, empregando outras preparações antigênicas, pôde-se demonstrar que o soro de pacientes hansenianos exibiam uma boa quantidade de Ac, principalmente na V e que tais Ac reagiam cruzadamente com outras micobactérias, que não o M. leprae. Nesse sentido, as técnicas que se seguiram à de fixação de complemento, precisaram incluir em sua metodologia a

Os métodos utilizados para sua detecção são: ELISA, imunoprecipitação, western imunoblotting e imunoperoxidase em gel de poliacrilamida.

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Hunter e Bremnan (1981) caracterizaram um PGL1 espécie-específico de fígado de tatus infectados pelo M. leprae. Os estudos imunológicos, que se seguiram após essa descoberta, confirmaram sua especificidade e demonstraram a presença de Ac dirigidos contra esse Ag no soro de pacientes hansenianos.

multibacilares. Parece que, nos pacientes seguidos seriadamente, devem-se relacionar com a redução do índice baciloscópico e assim fornecer um resultado confirmatório útil. Mas, mesmo assim, existem variações, além do que a determinação do índice baciloscópico é uma técnica sujeita a várias limitações.

A análise de determinantes antigênicos presentes nesse glicolipídio revelou que a imunodominância encontrava-se no resíduo terminal,3-6-Di-O-Inetil-Dglicopiramosil. Esse fato permitiu a produção de Ag sintéticos altamente sensíveis e portanto passíveis de serem utilizados no diagnóstico sorológico da hanseníase.

Muitos Ag da parede do M. leprae pertencem a uma família de moléculas chamadas de proteínas de choque térmico (heat shok protein - hsp). As micobactérias fagocitadas pelos macrófagos sofrem a ação de enzimas e secretam quantidades elevadas de lisp. Muitas dessas proteínas são Ag imunodominantes, como a hsp de 65 kDa. Essa família de proteínas de choque térmico estão presentes nas células procarióticas e humanas e são induzidas em resposta ao stress celular. Elas são classificadas pelo peso molecular e desempenham suas funções celulares normais em associação com outras proteínas influenciando-as funcionalmente. As proteínas hsp 65 e hsp70 atuam no desdobramento e dobramento de proteínas e na reunião de complexos oligoméricos protéicos. Em adição, a hsp70 está envolvida na translocação e apresentação do Ag. Durante as condições de stress, tais como, temperatura elevada, exposição a radicais livres e pH extremos, essas funções vêm à tona e são necessárias para a sobrevivência da célula. Não surpreendentemente, no hospedeiro em condições de stress, os microrganismos produzem proteínas de choque térmico e, por isso, elas são com freqüência o alvo antigenico dominante para a imunidade celular e humoral.

Brett et al., em 1983, sugeriram que a técnica de ELISA, imunoensaio enzimático, é a mais adequada para se demonstrar a presença de Ac contra o PGL-1, e foi observado que os Ac correspondentes ao Ag eram predominantemente IgM. Os níveis séricos de tais Ac estão diretamente relacionados à carga antigênica do hospedeiro. Young et al (1984) pré incubaram o soro dos hansenianos com o PGL-1 e mediram a atividade das IgM desses soros e verificaram que a atividade havia reduzido em 90%, provando que a resposta imune frente a este Ag é predominantemente IgM. Em 1984, Schewerer et al. demonstraram que os níveis de IgM diminuíram de acordo com a diminuição do índice baciloscópico. Entretanto, no mesmo estudo, os autores observaram que alguns doentes com índice baciloscópico baixo apresentaram altos títulos de Ac. Esse achado poderia sugerir a presença de doença ativa em outras regiões, que não a pele, como nervos e vísceras (fígado, baço e testículos), consistindo no que foi denominado de "persistência bacteriana".

Em indivíduos infectados pelo M. leprae, tem-se mostrado que as proteínas lisp 65, 70 e 10 são importantes na produção de uma resposta imano celular forte e em gerar uma memória imunológica. A proteína lisp 65 foi detectada há muito tempo, tanto no Al. leprae como no Mycobacterium tuberculosis, constituindo o Ag mais potente dessas micobactéria (Ag imunodominantes). Portanto, no soro de pacientes com tuberculose, ou no soro de pacientes com hanseníase e ou naqueles indivíduos vacinados com BCG, encontram-se Ac contra essas proteínas ou T específicas a essas proteínas.

É importante lembrar que o PGL-1 é encontrado em quantidades muito grande em tecidos infectados, chegando, no caso da forma V, a atingir 400 mg/gr de tecido. No decorrer da infecção, o ser humano responde a 11 ou mais proteínas extraídas do bacilo de Hansen, com uma freqüência de Ac significantemente menor comparado aos Ac dirigidos contra PGL-1 ou IAM. Isso ocorre porque as proteínas são Ag solúveis, por= tanto, facilmente degradadas pelos macrófagos, enquanto que as outras duas moléculas lipídicas são provavelmente resistente à degradação lisossomal, persistindo nos tecidos.

Pesquisadores, estudando a interação do sistema imune com essas moléculas de stress, no caso a lisp 65 do M. tuberculosis, verificaram que o macrófago funciona como célula apresentadora dessa proteína, apresentando-a tanto para T CD4+ e como para LT CD8+. Portanto, todo o sistema imunológico é estimulado a induzir uma resposta imune contra a hsp 65 kDa.

Tem sido avaliado detalhadamente a questão da utilidade da determinação de Ac contra os Ag específicos do M. leprae no diagnóstico da hanseníase na fase sub clínica ou no monitoramento da quimioterapia. Parece que, para o diagnóstico sorológico, com testes imunológicos baseados, quer no, glicolipídio fenólico ou nos epítopos espécieespecífico das proteínas de 35-36 kDa, são mais eficientes na infecção e doença dos multibacilares do que nos paucibacilares. Com respeito ao monitoramento da quimioterapia na hanseníase, os níveis de Ac para os Ag dos glicolipídios fenólicos, LAM e para os epítopos espécie-específico da proteína de 35 kDa, tem-se encontrado um declínio com o tratamento nos pacientes

Com um bom mapeamento dos epítopos das proteínas de choque e dos respectivos receptores dos II, será possível entender detalhadamente a resposta imune frente à hanseníase e, principalmente, promover um adequado direcionamento no desenvolvimento de vacinas na hanseníase.

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Surtos reacionais

Ridley & Ridley (1983), utilizando o método de imunoperoxidase, pesquisaram a presença de Ag bacterianos e vários fatores imunológicos em lesões cutâneas de pacientes com ENH. Verificaram que no centro da lesão existia desintegração de macrófagos e liberação de Ag bacterianos que se combinavam inicialmente com IgM, posteriormente com IgG e estavam associados aos componentes C1q,C3c,C3d e C4 do sistema complemento. Os complexos foram observados tanto extra como intracelularmente em neutrófilos e macrófagos. Para os autores, os resultados sugeriram ser o ENH um fenômeno ocasionado por imunocomplexos, que ocorreria no local da ruptura de pequenos granulomas virchovianos. Sugeriram, também, que os complexos seriam extravasculares, de modo que a patogênese do ENH diferiria do clássico fenômeno descrito por Arthus.

A ocorrência de surtos reacionais, provocados pela resposta imunológica exacerbada do hospedeiro infectado, consiste em um dos maiores problemas encontrados durante a evolução da doença. Os episódios reacionais podem ocorrer ao longo do curso natural da hanseníase, ou durante e após o tratamento. Essa resposta exacerbada pode provocar dois tipos de reações conhecidas como reação reversa (RR) e eritema nodoso hansênico (ENH)

a) Eritema Nodoso Hansênico O Eritema Nodoso Hansênico ou reação tipo 2 (corresponde à reação de hipersensibilidade tipo III de Gell & Coombs) é um episódio reacional verificado em pacientes hansenianos do pólo V (ocasionalmente do grupo DV). Esse epifenômeno pode ser desencadeado pela quimioterapia, infecções bacterianas, fúngicas ou virais, vacinação, gravidez ou estresse. Caracteriza-se pelo aparecimento de focos de inflamação aguda instalados ao longo dos granulomas virchovianos, podendo haver comprometimento inflamatório intenso de vasos do derma profundo e tecido celular subcutâneo.

Nogueira et al. (1995) investigaram a participação dos imunocomplexos na reação de ENH, através de técnicas histopatológicas de rotina em associação com a técnica de imunofluorescência em fragmentos teciduais de pacientes hansenianos reacionais e não reacionais. Os resultados demonstraram depósitos fluorescentes de IgM (8%), C3c (40%) e C1q (44%) em vasos do derma profundo e tecido celular subcutâneo, como também, na zona de membrana basal da junção dermo epidérmica, em áreas reacionais. Para os autores, a presença de imunocomplexos nos Vasos em correspondência com alterações vistas sob a forma de vasculites sugeriram envolvimento de imunocomplexos na patogênese do ENH, embora o mecanismo de participação desses elementos continuassem incertos. Nos fragmentos cutâneos livres de reação, os investigadores observaram depósitos de C3c e C1q (15%), restritos apenas à zona de membrana basal, fato interpretado como resultante da reatividade cruzada entre Ags do M. leprae e componentes da membrana basal da epiderme.

Estudos iniciais sobre o ENH sugeriram que os mecanismos envolvidos na sua patogênese seriam semelhantes aos da reação descrita por Arthus em 1903. Nesse tipo de reação, Ig formam complexos com Ag, depositam-se em vários locais do organismo e geram uma série de eventos que resultam em lesão tecidual. Embora alguns trabalhos tenham conseguido demonstrar depósitos de Ig e frações do complemento nas lesões reacionais, não existe uniformidade nos resultados obtidos pelos que investigam essa área. Wemambu et. al. (1969), avaliando a presença de Ig e frações do complemento em fragmentos teciduais de ENH, demonstraram depósitos fluorescentes de IgG e complemento localizados perivascularmente em áreas infiltradas por PMN. De acordo com os autores, os resultados foram compatíveis com a hipótese do ENH estar vinculado a mecanismos semelhantes àqueles verificados experimentalmente por Arthus.

O ENH pode ser caracterizado como uma resposta tipo TH2, apresentando aumento da população de LT CD8+ supressor e síntese elevada de IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-10. Provavelmente a subpopulação TH2 aumenta a produção de Ig sintetizada pelos LB, resultando em resposta humoral exacerbada provocando lesão tecidual. Sarno et al. (1991) observaram níveis elevados deTNFa e IL-1 em hansenianos reacionais (50%). Por outro lado, Foss et al. (1993) relataram aumento da produção de TNFa , associado com elevação dos níveis de PCR. Para as autoras, a citocina inflamatória TNFa poderia atuar estimulando a reação inflamatória aguda.

Mshana et. al. (1982a), utilizando Ac monoclonais, investigaram a relação CD4+/CD8+ de T circulantes em pacientes HV com e sem ENH. Nesse estudo, pacientes sem ENH apresentaram aumento de LT CD8+ e ligeira diminuição na porcentagem de T CD4+. Por outro lado, alguns pacientes reacionais apresentaram diminuição significativa de LT CD8+ e aumento de CD4+. Mshana (1982b), insistindo nesse tópico, enfocou que os fatores conhecidos por precipitar o ENH são muitos e variáveis. Citou, particularmente, a quimioterapia, sugerindo que o aumento da incidência da reação em pacientes tratados não seria devido somente à liberação de Ag, mas poderia estar relacionado a distúrbios nas subpopulações de LT e à capacidade individual do paciente em manifestar essas alterações. Propôs que a fase de iniciação do ENH seria devido a este desequilíbrio, caracterizando-se pela diminuição de ET CD8+.

Sampaio et al. (1991) verificaram níveis séricos elevados de TNFa e sugeriram que durante a reação inflamatória há ativação macrofágica e que a supressão da resposta observada fora do surto reacional não estaria associada à incapacidade do macrófago em processar o bacilo e liberarTNFa . Segundo os autores, o tratamento dos pacientes com talidomida inibiria a produção dessa citocina.

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b) Reação Reversa A reação reversa, classicamente conhecida como reação tipo 1 (corresponde a reação de hipersensibilidade tipo IV de Gell Coombs,1963), é causada por uma mudança abrupta na resposta celular do hospedeiro frente ao M, leprae. Pode ser representada por uma reação de melhora (upgrading), quando a resposta celular do hospedeiro consegue eliminar o bacilo, mas ocorre freqüentemente grandes danos nos tecidos e nervos. Por outro lado, existe a reação de piora (dowgrading), quando o bacilo não é morto porque a resposta celular é dirigida contra determinantes antigênicos irrelevantes para a sobrevivência do M. leprae que continua a se multiplicar. Nesse caso, ocorre o mesmo dano tecidual porque os mecanismos imunes envolvidos são os mesmos.

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Estudos imunológicos têm demonstrado que a RR é similar ao padrão TH1, com aumento seletivo de LT CD8+ citotóxico, IL-1β, IL-2, IFNy eTNFa e, diminuição de IL-4, IL-5 e IL-10.

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Conclusões Segundo Terencio de las Aguas et al. (1999), a hanseníase tem-se constituído um paradigma no estudo da imunologia clínica. O M. leprae apresenta baixa patogenicidade e os sinais clínicos da doença são quase exclusivamente devido às respostas imunes e ao quadro inflamatório do paciente. Também, o bacilo é bem adaptado ao homem,com epítopos comuns com outras micobactérias. A composição de sua membrana o protege muito bem dos mecanismos de defesa do hospedeiro

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A hanseníase apresenta-se com imano deficiências parciais e totais que afetam a resposta celular e não existe, até o momento, nenhuma explicação satisfatória sobre a natureza e a patogenia desse déficit. Existe, principalmente, na forma H\; uma grande alteração nas secreções das citocinas que irá repercutir sobre a ativação linfocitária e as subpopulações de LT. Assim, na HV predomina o padrão TH 1 e na HT o padrão TH2.

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IMUNOGENÉTICA Elaine Valin Camarinha Marcos Foram descritas muitas associações importantes entre antígenos HLA e várias doenças. O exemplo clássico de associação é o da espondilite anquilosante com o antígeno HLA-B27, o qual está presente em 90% dos pacientes e somente em 5% a 8% dos controles. Atualmente, sabe-se que essa associação é devida ao fato de que todos os alelos que determinam o fenótipo HLA-B27 têm, na sua fenda de apresentação antigênica, nove aminoácidos, sendo o segundo aminoácido unia arginina que, quando ocorre o reconhecimento cio antígeno pelo linfócito T CD8+, provoca uma resposta citotóxica auto- imune, desencadeando dessa forma o aparecimento da doença.

complexo principal de histocompatibilidade, no homem (HLA), foi descrito pela primeira vez em 1958 por Dausset, na França. Atualmente, define-se como um conjunto de locos gênicos ligados intimamente, Ilo braço curto do cromossomo nº (6p — 21.3), que codificam aloantígenos (antígenos que diferem dentro de uma mesma espécie) chamados Antígenos de Leucócitos Humanos, cuja importância foi reconhecida inicialmente no campo dos transplantes de órgãos, por evocarem o processo de rejeição dos mesmos quando transferidos para uni hospedeiro incompatível. Complexos gênicos homólogos ao complexo HLA foram descritos em todas as espécies de vertebrados em que foram pesquisados e recebem a denominação geral de Complexo Principal de Histocompatibilidade (Major Histocompatibilily complex MHC), como exemplo o sistema H2 — MHC murino.

Na investigação da relação entre antígenos HLA e doenças, duas abordagens podem ser utilizadas: análise de associação (estudo populacional) e análise de cossegregação ou ligação (estudo familiar) .

O MHC humano é constituído pelas regiões gênicas de classe I, II e III. O sistema HLA é codificado por genes de classe I (A,B,C), os quais expressam glicoproteínas de superfície celular que são encontradas na membrana das células nucleadas do organismo e determinam o reconhecimento do antígeno pelo linfócito T sendo reconhecidas como os antigos antígenos clássicos de transplante. Os genes HLA de classe II (DR,DQ,DP) se expressam em linfócitos B, macrófagos, monócitos, linfócitos T ativados e células dendríticas foliculares, determinando as interações celulares durante a resposta imunológica. A região de classe III contém muitos genes responsáveis por várias funções, incluindo proteínas cio sistema complemento (C2, C4 e fator B), enzimas como a 21-hidroxilase e as enzimas glicosiladoras de moléculas HLA, fator de necrose tumoral alfa e beta (TNF), receptor para interferon gama, além de outros genes, cujos produtos ainda não foram definidos.

A análise de associação consiste na comparação das frequências dos antígenos entre pacientes e controles, sendo ambos os grupos constituídos por indivíduos não aparentados e de mesmo grupo étnico. Através do cálculo cio risco relativo, pode se estimar a força da associação. O risco relativo indica quantas vezes uni indivíduo portador do antígeno em questão é mais suscetível à doença do que um indivíduo não portador do mesmo. Os estudos familiares consistem em método para a verificação de genes de suscetibilidade a doenças dentro ou próximo do complexo HLA, por análise de cossegregação ou ligação. Através da análise cie cossegregação, utilizandose famílias em que há mais de um irmão afetado, compara-se a ocorrência da doença com a herança dos haplótipos HLA. Em caso de ligação nula, a segregação é independente e os irmãos apresentam haplótipos HLA na proporção esperada por herança mendeliana simples, isto é: 25%, 50% e 25% respectivamente. Sempre que houver; entre irmãos doentes, um número significativamente maior de haplótipos HLA em comum cio que seria esperado, configura-se a existência de genes de suscetibilidade ou de genes causadores da doença no complexo HLA.

Os genes cio sistema HLA são codominantes, isto é, tanto os de origem paterna como os de origem materna se expressam na membrana celular. O conjunto de antígenos codificados por genes de um cromossomo haplóide constitui um haplótipo. O conjunto de haplótipos paterno e materno constitui o genótipo. Assim, cada indivíduo apresenta dois haplótipos, um de origem paterna e outro de origem materna. Por herança Mendeliana simples, há 25% de probabilidade de dois irmãos apresentarem dois haplótipos comuns (HLA idênticos), 50% de probabilidade de apresentarem um haplótipo comum (haploidênticos) e 25% de probabilidade de não apresentarem identidade (HLA distintos).

O método de cossegregação permite avaliar o caráter recessivo ou dominante do gene de suscetibilidade e não há necessidade de homogeneidade étnica entre as famílias estudadas. Além disso, permite detectar genes de suscetibilidade mesmo que não correspondam a genes HLA conhecidos e/ou não estejam em desequilíbrio de ligação com os mesmos e pode auxiliar na localização do gene dentro do complexo HLA, desde que algum irmão afetado apresente recombinação entre os genes do complexo HLA (Hors, 1985).

O polimorfismo do sistema HLA é enorme; cada loco HLA (A,B,C,DR,DQ e DP) pode ser ocupado alternativamente por uma série de genes alélicos. Esses são os locos codificadores de proteínas mais polimórficos conhecidos até agora. O polimorfismo MHC é tão notável que frequentemente a heterozigose, em populações acasaladas ao acaso, aproxima-se de 100%. É praticamente impossível encontrar dois indivíduos, não aparentados, portando o mesmo genótipo HLA.

O método de ligação não supõe clue a ausência de doença, necessariamente, signifique a ausência de herança do gene de suscetibilidade. Assim, irmãos não afetados não são utilizados na análise. Ausência de doença em indivíduos portadores do gene de suscetibilidade ligado ao complexo HLA pode ser facilmente compreendida considerando-se vários fatores não mutuamente exclusivos: penetrância incompleta; controle poligênico da suscetibilidade com participação de genes localizados fora do complexo HLA; participação

A diversidade de genes, o polimorfismo, a herança mendeliana simples e a participação de genes HLA na resposta imune constituem as principais características que tornam o complexo FILA extremamente atraente sob o ponto de vista de estudos de doenças.

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de fatores ambientais e heterogeneidade. HLA e hanseníase A resposta imune celular (mediada por células T) é quem direciona as formas da hanseníase. Isto está evidenciado nos tipos clínicos da doença. A imunidade celular para o M. leprae está presente na hanseníase tuberculóide (HT) e nos indivíduos sadios expostos à micobactéria, mas está ausente na hanseníase virchoviana (HV). Por razões ainda não totalmente esclarecidas, nos HT, a resposta imune celular não protege totalmente. Assim, a resposta imune pode estar diretamente envolvida, provocando os granulomas tuberculóides e as lesões nos nervos. Podemos concluir, então, que a resposta imune celular, quando protetora, limita o crescimento da micobactéria, podendo também prejudicar, tornando-se lesiva e induzindo lesões graves HT. Quando a resposta imune celular está ausente, ocorre multiplicação bacilar e a micobactéria se dissemina, instalando-se, desta forma, a doença do tipo virchoviano. O fenótipo de suscetibilidade para a infecção pelo M. leprae é complexo e sofre influência de vários fatores, tanto do hospedeiro quanto do parasita, além das condições ambientais. Um possível papel dos fatores genéticos do hospedeiro vem sendo considerado há muitos anos. Em 1929, Hopkins e Denny postularam a variabilidade genética com base para observações epidemiológicas em famílias afetadas e diferenças raciais na expressão e incidência da doença. Em camundongos, a resistência ou suscetibilidade à infecção por micobactérias é controlada pelo locos Bcg do cromossomo n° 1, no qual os haplótipos do sistema H-2 (o MHC murino) resultam na variabilidade da resposta imune ao M. lepraemurium. Baseado no modelo murino, tem sido sugerido um mecanismo genético similar de suscetibilidade que ocorreria no homem. Segundo Ottenhoff (1994), antígenos iguais são reconhecidos tanto Por indivíduos doentes, quanto por indivíduos sadios, mas observa-se diferenças na habilidade desses indivíduos para responder a essas proteínas. O complexo HLA é o responsável pela apresentação antigênica do macrófago para o linfócito T, desencadeando, dessa maneira, a resposta imune. Devido a seu grande polimorfismo, as respostas imunes desencadeadas devido à interação célula apresentadora e linfócitos T, também são diferentes de indivíduo para indivíduo. Desde a década de 60, pesquisadores buscam explicar a participação de marcadores genéticos na suscetibilidade para hanseníase. Vários estudos de associação foram realizados em diferentes populações com resultados controversos para antígenos do sistema HLA classe I e II, além de estudos de ligação com famílias que apresentavam casos de recorrência (Tabelas 1, 2 e 3). A maioria dos autores concorda quanto às associações entre HLA-DR2 e DR3 e pacientes portadores de HT, e HLA-DQ1 e pacientes portadores de HV nas diferentes populações por eles estudadas. 44

No Brasil, somente um estudo na região sul do país foi realizado para verificar as associações do sistema HLA com os tipos de hanseníase. Os resultados obtidos pelos autores foram similares aos descritos na literatura internacional em relação à associação HLADR2 e hanseníase tuberculóide.

Tabela 1 - Autores, ano, população estudada e conclusões, para antígenos HLA classe I e hanseníase.

Legenda:

frequência aumentada frequencia diminuída ENH eritema nodoso hansênico

Tabela 2 - Autores, ano, população estudada e conclusões, para antígenos HLA classe II e hanseníase.

genet., v.42, p.201-13, 1978.

Legenda:

frequência aumentada frequência diminuída HT Hanseníase tuberculóide HV Hanseníase virchoviana

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Tabela 3 - Estudos de ligação HLA e Hanseníase Autor

Ano

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Conclusões

Van Eden, W. 1980 Estudou irmãos portadores de HT.Observou et al. haplótipos idênticos nos portadores.Sugere herança recessiva.

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Van Eden, W. 1985 Estudou irmãos portadores de HV e irmãos et al.sadios, em 28 famílias. Irmãos portadores segregação não ao acaso. Irmãos sadios, segregação acaso.

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CLASSIFICAÇÃO Diltor Vladimir Araujo Opromolla A designação "lepromatoso" para os casos do tipo cutâneo, já era referida em 1934 por Wade , e no Congresso Internacional de Lepra, realizado no Cairo em 1938, aquele termo substituiu definitivamente o "cutâneo" da Classificação de Manila, e o tipo neural foi subdividido em neuromacular simples, neuromacular tuberculóide e neuro anestésico.

Classificar uma doença é uma maneira de compreendê-la melhor, e cone isso, procurar uma terapêutica que possa controlá-la, ou mesmo erradicá-la. Quanto mais fatos novos forem aparecendo, frutos do seu estudo, mais a classificação se altera e se completa. Desde a antigüidade se conhecem duas formas fundamentais da hanseníase, uma em que Os fenômenos neurológicos predominam e outra em que ocorrem deformidades nasais, queda de sobrancelhas, e ulcerações.

Alguns autores criticaram essa última classificação por vários motivos. Um deles era que o termo neural deveria ser substituído, porque todos os tipos apresentavam comprometimento neural; outro, que deveria haver um lugar para incluir aqueles casos que não eram nem lepromatosos e nem neurais e que já eram designados como NC ou NI.; e, por último, que os casos neuromaculares tuberculoides já estavam bem definidos e deveriam ser considerados um tipo a parte.

Em 500 a.C. o Sushruta Samhita, livro médico indiano, já reconhecia essas formas, e é interessante imaginar como foi possível ligar a uma mesma causa manifestações que eram puramente neurais e outras em que predominavam as alterações cutâneas. Talvez no início tivessem sido associadas as formas dimorfas avançadas, com manifestações cutâneas semelhantes às formas virchovianas e que apresentavam também comprometimento neurológico, às formas virchovianas sem esse comprometimento. Depois, provavelmente, essas formas dimorfas foram comparadas às outras com menor nó- mero de lesões ou mesmo sua ausência, Ias com lesões neurais semelhantes.

A Segunda Grande Guerra interrompeu os congressos inter- nacionais durante 10 anos e, em 1948, foi realizado o Congresso de Havana, cuja Comissão de Classificação adotou uma classificação que é uma variante da classificação sul-americana. Antes desse congresso, foram realizadas três conferências pan-americanas sobre hanseníase e, na segunda realizada no Rio de Janeiro em 1946 , o termo lepromatoso foi mantido, o tipo neural foi substituído pelo tipo tuberculóide e foi introduzido um terceiro tipo, o "incaracterístico". Pelo fato dessa classificação se basear nos aspectos histopatológicos das lesões, os casos neuríticos, sem nenhuma manifestação cutânea, foram divididos em três tipos de acordo com suas características histológicas. Essa classificação ficou conhecida como classificação sul-americana. A 33 Conferência Pan-Americana sugeriu a substituição do termo incaracterístico por indeterminado, primeiro porque as lesões desse tipo eram, na verdade, com relação a hanseníase, perfeitamente características, e segundo, porque para uma classificação internacional, segundo Arning, a sigla designando o tipo da doença deveria ter correspondência em outras línguas, principalmente o inglês. Dessa forma a sigla I para designar o indeterminado ou "indeterminate" inglês, satisfez a maior parte dos hansenólogos. No Congresso de Havana, o plenário aceitou a existência das três formas, mas rejeitou as subdivisões propostas pela comissão de classificação.

Esse modo de classificar a hanseníase permanecia, mesmo em 1848 quando Danielsen e Boeck dividiram a doença em uma forma nodular e outra anestésica. Em 1895, Hansen e Looft procurando ressaltar que os casos que apresentavam anestesia também poderiam apresentar lesões cutâneas, modificaram a classificação anterior e consideraram duas formas de hanseníase, uma forma tuberosa (nodular) e outra máculo-anestésica. Vale comentar que naquela ocasião o Mycobacterium leprae já havia sido descoberto por Hansen e as formas tuberosas eram aquelas em que predominava essa micobactéria. Em 1898, Jadassohn reconheceu uma variedade de hanseníase à qual foi dada uma atenção especial na Conferência Internacional de Lepra realizada em Strasbourg em 1923. Ele denominou essa variedade como tuberculoide, apesar de alguns autores considerarem que esse nome tenha sido cunhado por Darien. Em 1903, Neisser dividiu a doença em três formas, a lepra tuberosa, lepra cutanae e lepra nervorum, fazendo quase o mesmo a Conferência realizada pela Leonard Wood Memorial, em Manila (Filipinas), em 1931. Nessa Conferência (considerada uma mesa redonda), onde se procurou pela primeira vez estabelecer um sistema internacional de classificação da hanseníase, esta foi dividida em uni tipo cutâneo que correspondia ao nodular da Classificação de Hansen e Looft, um tipo neural correspondendo ao oráculo-anestésico da mesma classificação, e um tipo misto.

A primeira reunião de técnicos em hanseníase da Organização Mundial da Saúde realizada em 1952 recomendou a inclusão de um grupo "borderline" entre as outras formas aceitas no Congresso de Havana. Isso veio ao encontro a um já antigo desejo de muitos hansenólogos que queriam um lugar na classificação para aqueles casos de classificação difícil. Essa recomendação foi aceita pelo Congresso Internacional de Madri em 1953. Nesse congresso, a hanseníase foi dividida em dois grupos instáveis o Indeterminado (I) e o "Borderline"(B), e dois tipos estáveis e mutuamente incompatíveis, o Tuberculóide (T) e o Lepromatoso (L), com as seguintes variedades: Grupo I, macular (Im), neurítico puro (In); Grupo B, infiltrado e outros (?); Tipo 'I', macular, tuberculóide minor (micropapuloide) (Tt), tuberculóide major ( placas, lesões anulares, etc) (TT) e neurítico puro (Tn); Tipo (L), macular, difuso, infiltrado, nodular e neurítico puro.

Os casos tuberculoides começaram a ser incluidos na classificação logo depois . Wade no início, considerava o termo tuberculoide se referindo mais a um quadro histopatológico do que a um clínico, que era descritivo e não diagnóstico, e que não era característico da hanseníase., pois outras condições poderiam apresentar estrutura semelhante. Apesar disso, foi ele 'que estudando esses casos tuberculoides em 1934, considerou que uma variedade deles podia ser reconhecida clinicamente, contudo achava que deveriam permanecer dentro do tipo neural.

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Foram feitas duas críticas principais a essa classificação pelos autores indianos, a primeira quanto ao não reconhecimento de uma forma máculo-anestésica e a segunda, o fato do neuritico puro ser . considerado uma variedade e não urna forma clínica individualizada. Esses hansenólogos justificavam suas críticas dizendo que o Congresso de Madri aceitara as recomendações da Comissão de ' experts" da Organização Mundial de Saúde, mas não as seguiu inteiramente. Essa Comissão havia se expressado da seguinte maneira: "A Comissão concorda unanimemente que o critério básico de classificação primária deveria ser clínico, compreendendo a morfologia das lesões cutâneas e manifestações neurológicas. Indispensável em conexão com o critério clínico é o exame bacteriológico do esfregaço das lesões cutâneas e da mucosa nasal". Era verdade que não era difícil aceitar essa recomendação para os casos indeterminados, tuberculóides, dimorfos e lepromatosos porque havia uma correspondência nítida entre os seus aspectos clínicos e histopatológicos, mas como fazer com os casos neuríticos puros? Apesar da dificuldade na obtenção de material de biópsias de nervos, havia trabalhos que mostravam infiltrados tuberculóides, lepromatosos e inespecíficos em casos com comprometimento de Irei= vo e sem lesões cutãneas e daí a inclusão desses casos como variedade de cada tipo e grupo. A crítica com relação aos maculoanestésicos também não procedia, pois os casos com máculas anestésicas ou eram casos indeterminados ou eram aqueles casos já descritos por Souza Lima e Souza Campos como léprides tuberculoides atípicas ou seja lesões planas acrômicas ou eritêmato-hipocrômicas com estrutura tissular tuberculoide que faziam parte do tipo tuberculoide. Depois disso, surgiram outras classificações, mas que não foram consideradas por uma Comissão Internacional de Classificação. Uma delas foi a da Associação Indiana de Leprologistas (Indian Association of Leprologists )que dividiu a hanseníase em seis formas:1-Lepromatosa; 2Tuberculoide; 3- Máculo-anestésica; 4- "Borderline"; 5Polineurítica; e 6- Indeterminada. Para ser usada em grande escala pelos médicos e paramédicos no campo, as seis formas foram divididas em três grandes grupos: 1- Não lepromatoso (Tuberculóide, Máculo-anestésico e Polineurítico ); Intermediário ("Borderline" e Indeterminado ); e Lepromatoso. Em 1981, foi feita uma revisão da classificação indiana e a Associação Indiana de Leprologistas resolveu aceitar a remoção do tipo maculo-anestésico e sua inclusão como uma variedade do tipo tuberculóide. Nessa ocasião já estava vigorando uma classificação com o intuito de auxiliar os investigadores nas suas pesquisas, elaborada por Ridley e Jopling. Esses autores, em 1962, fizeram uma primeira apresentação dessa classificação e publicaram a versão definitiva em 1966 que acabou sofrendo algumas modificações mais tarde.

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Até essa data, já tinha se firmado um conceito de que havia casos que não eram tuberculóides, mas eram muito semelhantes aos tuberculoide, outros que eram bastante semelhantes aos virchovianos mas deles diferiam .por algumas nuances, e casos intermediários entre os dois tipos. Rabelo e Latapi, por exemplo, na década de 50, referiam-se a casos perituberculóides e perilepromatosos. Ridley e Jopling propuseram uma classificação com subdivisões basearias em critérios imunológicos e histológicos. Assim, eles consideraram as formas clínicas como urn espectro em que os extremos eram constituídos pelos tipos polares tuberculóide e virchoviano e a região correspondente aos dimorfos ("borderline") foi subdividida para incluir aqueles casos junto ao extremo tuberculóide, mas não tuberculóides, intermediários, e aqueles muito próximos aos virchovianos, mas que diferiam destes por critérios imunológicos e histológicos. Os autores utilizaram siglas para designar os casos de maneira mais ou menos semelhante a que foi feita para rotular as formas clínicas e suas variedades na Classificação de Madri. Assim, o tuberculóide ficou corro) ~IT, os virchovianos (lepromatosos ) coiro LL e os dimorfos("borderlines") foram designados como BT, BB, e BL. Mas, logo se viu que era difícil se conseguir rotular todos os casos e foi necessário utilizar' uma combinação de símbolos para tentar fazê-lo. Ridley e Waters , em 1969, criaram uma nova variedade que foi o leproma indefinido com a sigla LI, e que correspondia ao que outros autores denominavam de lepromatosos atípicos. Mais tarde, para incluir aqueles casos que correspondiam aos tuberculoides de baixa resistência que, no Brasil, são rotulados como tuberculóides reacionais, Jopling em 1971 criou a variedade tuberculoide indefinido coin a sigla TI. Nesse mesmo ano, Ridley, revisando a classificação, enfatizou a necessidade de levar em consideração a presença e o grau dos seguintes elementos para a localização dos casos no espectro: teste de Mitsuda, estabilidade imunológica, reações dimorfos, eritema nodoso hansênico, bacilos no muco nasal, bacilos no granuloma, células epitelióides, células gigantes tipo Langhans, células gigantes de Touton, globias, células espumosas, linfócitos, erosão da epidemic, infiltração da zona subepidérmica, e destruição de nervos. Finalmente a forma lepromatosa foi dividida em lepromatosa subpolar (Lis) substituindo a LI, e polar (LLp). Na Classificação de Ridley não foram contempladas as formas indeterminada, reacionais e as formas neuríticas puras.

Em 1978, no Congresso Internacional de Lepra realizado no México, Opromolla e Fleury propuseram uma classificação da hanseníase, a qual seria constituida essencialmente por vários tipos sem ligações evolutivas entre si e um grupo indeterminado. Até então, havia um consenso de que haveria unia transformação gradual de alguns casos tuberculóides reacionais e dimorfos não tratados para o tipo virchoviano e, por outro lado, poderia haver uma melhora dos casos virchovianos coin o tratamento, alguns deles, por sua vez, através de surtos reacionais teriam uma tendência a evoluir para o polo tuberculóide. Ridley e Jopling, mesmo quando descrevem as reações tipo 1, a subdividem em uma reação de piora (down grading) e uma de melhora (upgrading), de acordo com a tendência evolutiva do caso para o polo virchoviano ou para o polo tuberculóide, respectivamente. É referida, inclusive, uma instabilidade maior dos dimorfos

cação em 6 tipos como aquela da Associação Indiana de Leprologistas, mas incluíram a forma maculo-anestésica em um tipo dimorfo tuberculóide (BT) e reconheceram como um tipo independente aqueles casos com lesões neuríticas primárias.

na tendência a mudança de forma. Da nova classificação proposta, consta um grupo de casos que seriam os indeterminados da Classificação de Madri, sem a variedade neurítica pura. Estes seriam as matrizes de todos os outros casos determinados imunologicamente incluídos nos tipos tuberculóide, dimorfo e virchoviano (lepromatoso), os quais, por sua vez, teriam sua evolução determinada por características imunológicas imutáveis. Assim, um paciente conservaria o seu grau de imunidade celular mesmo que as suas lesões, clinicamente, assumissem aspectos virchovianos, devido a sua incapacidade de impedir o aumento da multiplicação de bacilos.

A Organização Mundial de Saúde, em 1982, simplificou de vez a classificação da hanseníase com a introdução da poliquimioterapia. Os casos de hanseníase foram, então, divididos em paucibacilares, que englobariam os tuberculóides, os indeterminados, e os BT da Classificação de Ridley e Jopling, e os multibacilares, que compreenderiam os dimorfos em geral e os virchovianos. No início eram considerados paucibacilares indivíduos que apresentam um índice menor ou igual 2+, na escala de Ridley, depois, em 1988, isso mudou e foram considerados paucibacilares somente aqueles casos com baciloscopia negativa. As discussões sobre classificação sempre foram causadas por intransigências entre aqueles que achavam que uma classificação deveria ser acessível ao pessoal paramédico, e outros que achavam que a classificação deveria ser simples, mas com bases acadêmicas, em que todos os critérios disponíveis para classificar um caso de hanseníase deveriam ser utilizados. Seja como foi; temos hoje basicamente a Classificação de Madri, que não foi mudada por nenhum outro Congresso Internacional, e a Classificação de Ridley e Jopling exclusivamente para atender os pesquisadores. Pelo fato, porém, de se tentar introduzir a classificação inglesa na prática clínica, deu origem a uma classificação que usa comumente a sigla BB para designar casos que não se enquadram na sua definição histológica dada por Ridley, e assim acontece nas outras formas dimorfas. O que está ocorrendo realmente é que os histopatologistas não adotam a Classificação de Ridley e Jopling, consensualmente, e há, então, uma mistura dessa classificação, que contribui principalmente com as siglas, como aquela de Madri com seus defeitos.

Classificação proposta por Opromolla e Fleury em 1978 (Congresso Internacional de Lepra - México).

Da mesma maneira, as reações tipo 1 que esses casos possam apresentar não os farão mudar de forma e representariam apenas a exteriorização de uma reação de hipersensibilidade provocada pela multiplicação e a consequente destruição bacilar com exposição de antígenos. Essa destruição bacilar poderá ou não estar relacionada com o tratamento específico. Se um determinado caso for tratado e a terapêutica diminuir sua carga bacilar, se houver uma nova multiplicação de bacilos que possa ser controlada pelo grau de imunidade inerente àquele indivíduo, haverá uma reação tipo 1, que não o fará mudar de forma. Se novas reações se sucederem, o seu exame histopatológico vai mostrar granulomas tuberculoides cada vez melhor definidos.

Entretanto, muita coisa já foi feita no sentido de se classificar melhor a doença e e esperamos que em um futuro próximo se chegue a um acordo geral a medida que novos conhecimentos a respeito da hanseníase forem ocorrendo e aceitos.

BIBLIOGRAFIA COCHRANE, R.G., SMYLY, H.J. Classification. In: _____ Leprosy in theory and practice. 2.ed. London: John Wright & Sons, 1964.

As vantagens de uma tal classificação seria mostrar uma evolução da hanseníase mais simples e mais lógica, sem haver mudanças de uma forma clínica em outra, resolver de vez a questão de haver reações de melhora ou de piora com o mesmo quadro clínico e histopatológico, e de explicar porque somente uma pequena porcentagem de casos lepromatosos (virchovianos) subpolares, em tratamento, sofrem reações reversas ( tipo 1). Em 1981, Job e Chacko propuzeram também uma classifi-

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MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E REAÇÕES Diltor Vladimir Araújo Opramolla

Admite-se que as lesões com distúrbios de sensibilidade mais acentuados evoluam para a forma tuberculóide e, com relação ao número de lesões, aqueles pacientes com um número maior delas deverão se tornar dimorfos ou virchovianos, e os com lesão única ou em pequeno número tornar-se-ao tuberculóides.

I-Manifestações de evolução crônica As manifestações clínicas da hanseníase são muito variáveis e estão relacionadas com o grau de imunidade do paciente frente ao Mycobacterium leprae. Alguns autores admitem, como primeiros sinais clínicos da moléstia, queixas de anestesia de partes da mão e do pé, fraqueza muscular, obstrução nasal e epistaxis, e mesmo reação tipo eritema nodoso, mas, realmente, as primeiras lesões da hanseníase são aquelas do grupo indeterminado.

A evolução para as outras formas clínicas pode acontecer, algumas vezes, de maneira aguda e outras vezes as lesões se transformam crônicamente. Quando essas alterações evolutivas para qualquer das formas clínicas for lenta, o que se observa comumente é que, em um primeiro momento, as lesões continuam clinicamente como indeterminadas, mas do ponto de vista histológico já mostram alterações próprias da forma para a qual estão evoluindo, se bem que, incipientes ainda. Poderíamos chamar essas lesões pré-tuberculóides, prédimorfas ou pré-virchovianas, apesar de elas já terem se definido do ponto de vista histopatológico e imunológico.

Hanseníase indeterminada Essa forma clínica se caracteriza por áreas circunscritas da pele ou máculas com distúrbios de sensibilidade do tipo ramuscular e anidrose ou hipoidrose. Pode ocorrer queda de pêlos no local. Não há comprometimento de troncos nervosos e, por isso, não ocorrem alterações motoras ou sensitivas que possam causar incapacidades.

Hanseníase tuberculóide As lesões indeterminadas podem evoluir para a forma tuberculóide agudamente ou torpidamente. A transformação aguda caracteriza a reação tipo 1 que será comentada mais adiante. Como já foi referido, nos casos em que a transformação é lenta, em uma primeira fase o indivíduo doente continua com lesões clinicamente indeterminadas, mas uma biópsia cias mesmas já mostra um pequeno agrupamento de células epitelióides que não chegam ainda a formar um granuloma. Elas foram denominadas, por Souza Lima, lesões de transição. Em uma fase mais tardia, as mesmas já não podem mais clinicamente ser consideradas como indeterminadas, porque já formam uma placa levemente elevada no seu todo ou somente na periferia, e apresentam uma estrutura histológica tuberculóide melhor definida. Denominam-se atípicas, essas lesões. Finalmente, as lesões se tornam francamente tuberculóides. Essa transformação pode ter outras características como é o caso da transformação por papulação, isto é, a lesão macular não vai se elevando de maneira uniforme, mas sim, através de pápulas que vão se formando na sua periferia de forma irregular.

As máculas são hipocrômicas ou eritêmatohipocrômicas e, nestas últimas, com frequência, o eritema se localiza apenas na sua periferia (máculas eritêmato hipocrômicas com eritema marginal ). A forma dessas máculas é circular e aquelas com eritema marginal adquirem um aspecto anular (Fig. 4). O seu tamanho varia, havendo lesões minúsculas, de 1 ou 2 cm, e outras maiores de 4 cm ou mais, e se localizam mais frequentemente na face, superfície de extensão dos membros, tronco e nádegas. O número também é variável, havendo casos com uma única lesão outros com 2 ou 3 e alguns com um número relativamente grande delas. Para a confirmação do diagnóstico de uma lesão indeterminada, é necessário que não se tenha dúvida quanto ao comprometimento sensitivo na mesma ou/e uma biópsia demonstre uma infiltração de filetes nervosos com bacilos no seu interior. A baciloscopia de rotina nesses casos é negativa e o teste de Mitsuda pode ser positivo ou negativo.

As lesões tuberculóides maduras podem ser planas, mas apresentando certa consistência, ou elevadas formando placas bem individualizadas (Fig. 5). As primeiras, assim como as lesões de transição, caracterizam a variedade macular da hanseníase tuberculóide.

Quanto a sua evolução, as manifestações clínicas podem desaparecer espontaneamente ou evoluir para as outras formas da doença, de acordo com as características imunológicos do paciente. Essas transformações levam em média 5 anos para ocorrer. Considerando-se os poios de resistência da hanseníase, a evolução para a forma tuberculóide pode-se dar entre 2 a 3 anos, e para a forma virchoviana 5 anos ou mais.

As placas tuberculóides podem ser cheias, isto é, toda a lesão está elevada, ou apresentam apenas a periferia infiltrada formando um bordo de largura variável.Esse bordo não é liso, mas sim constituido por pequeninas pápulas que se agrupam e lhe dão um aspecto gravitado. O limite das lesões tuberculóides, com a pele normal, é bem nítido. Quando há um bordo, a margem externa cio mesmo cai abruptamente na pele normal e sua margem interna é imprecisa e a infiltração vai se esmaecendo progressivamente para o centro da lesão. Essa área central pode ser lisa ou ela se apresenta inteiramente atrófica ou com atrofia somente junto à margem interna do bordo.

Os casos com Mitsuda positivo, dependendo de sua intensidade, irão evoluir para a forma tuberculóide ou para algumas formas dimorfas. Há casos em que o Mitsuda é no início negativo e depois se torna positivo antes dessa transformação. Os casos persistentemente negativos evoluem sempre para as formas bacilíferas.

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Essas lesões apresentam uma cor castanha ou castanho — violácea e, quando ela é eritêmatopardacenta, com predomínio do tom eritematoso, provavelmente as lesões estão sofrendo uma reação tipo 1. Quando existe uma área central plana, ela quase sempre é hipocrômica, mas às vezes parece normal.

evidenciar alterações da sensibilidade ao nível das lesões. Do ponto de vista imunológico, a reação de Mitsuda é positiva e o substrato histopatológico também é constituído por granulomas epitelióides. Essas lesões nodulares são observadas em crianças filhas de pais com hanseníase virchoviana e são consideradas raras, talvez pelo fato de não se examinar com frequência, crianças nessa faixa etária. A criança fica como se tivesse sido vacinada contra a hanseníase, porque após sua regressão espontânea, não exibem nunca mais sinais da moléstia.

As placas tuberculóides podem apresentar formas variáveis. Na maioria das vezes, são circulares ou anulares, Irias podem apresentar um aspecto irregular, dito geográfico. Esta última forma se deve provavelmente ao crescimento irregular do bordo. Quando há um número maior de lesões, elas podem confluir formando lesões circinadas. As placas são de tamanhos diversos e podem ter a dimensão de uma cabeça de alfinete como acontece na hanseníase nodular da infância, ou serem numulares, ou apresentarem 4 ou mais centímetros de diâmetro. Há, se bens que raramente, lesões extensas que comprometem parte do tronco ou de segmentos de membros.

Hanseníase virchoviana Alguns autores admitem que as lesões do tipo virchoviano possam se manifestar ab-initio, sendo suas primeiras manifestações uni surto de eritema nodoso ou unia infiltração difusa como o que corre na hanseníase de Lúcio. Porém, o que acontece mesmo é a sua transformação a partir do grupo indeterminado. O fato de não se detectar muitas vezes nenhum sinal de que a hanseníase virchoviana evoluiu a partir desse grupo e nem se conseguir obter do paciente informações elucidativas a esse respeito, não justifica considerar como início da doença os sinais que estamos observando pela primeira vez. As primeiras manifestações do tipo virchoviano seriam, então, máculas clinicamente indeterminadas, que progressivamente se tornam lesões virchovianas francas.

As alterações sensitivas são, em geral, bastante pronunciadas na lesões tuberculóides, havendo quase sempre anidrose e perda de pêlos. Não é infrequente se observar um ramo nervoso emergindo de uma placa tuberculóide caracterizando as lesões "em raquete de ténis". Alguns autores restringem tanto o conceito da forma tuberculóide, que somente admitem como tal aqueles casos em que o comprometimento dos troncos nervosos é mínimo ou nenhum. Outros são de opinião que os tuberculóides podem apresentar lesões de troncos nervosos e de maneira intensa, contudo, eles seriam comprometidos de maneira assimétrica e o seu Inúmero seria pequeno. Frequentemente, somente um único nervo está lesado, mas dependendo de qual está acometido, como o ulnar por exemplo, ele pode dar origem a incapacidades graves.

Nas formas indeterminadas que irão evoluir para esse polo anérgico da doença, há sempre um número grande de máculas hipocrômicas que confluem atingindo grandes extensões do tegumento, passando o indivíduo doente a apresentar uma hipocromia difusa. Antes de confluirem ou de aumentar muito o seu número, as máculas já passaram por um estágio em que eram clinicamente indeterminadas, mas já apresentavam do ponto de vista histopatológico discretos infiltrados histiocitários nadem e com bacilos que acabam, inclusive, sendo detectados em esfregaços de rotina. Posteriormente, sobrevem eritema difuso sobre essa hipocromia ( é possível que esse eritema e hipocromia difusa seja o resultado da confluência de máculas eritêmato-hipocrômicas com limites imprecisos) e, a seguir, provavelmente pelo aumento cio número de bacilos, ocorre o aparecimento de uma pigmentação que dá à pele um tom ferruginoso; esse eritema e pigmentação difusa estende-se praticamente por todo o tegumento, respeitando, na maioria das vezes, áreas como a fossa supraclavicular; área ao longo da coluna vertebral, polígono de Michãelis, regiões inguinais e pregas dos cotovelos. Esses locais, realmente, não estão isentos de lesões, apenas elas não são perceptíveis, e o fato de serem menos comprometidas seria devido ao fato de possuírem temperatura mais alta que o restante da pele, e por isso, impróprias para o desenvolvimento dos bacilos.

Além das lesões "em raquete'', uni outro comprometimento bastante característico cio tipo tuberculóide é o chamado impropriamente '`abcesso de nervo", que é na verdade a necrose caseosa do nervo (Fig. 6). Isso ocorre como tumorações que podem se apresentar em um nervo, ou em vários nervos, ou em múltiplos segmentos de um mesmo nervo. 0 material caseoso pode se liquefazer e escoar por dentro da bainha do nervo, ou então fistulizar para a pele formando uma ulceração por onde consegue se extravazar. A baciloscopia nos casos tuberculóides tórpidos é sempre negativa e a reação de Mitsuda é fortemente positiva, acima de 10 mm, com ulceração ou não. Histopatologicamente esses casos se caracterizam pela formação de granulomas tuberculóides. Há uma variedade de casos tuberculóides chamada hanseníase nodular cia infância (Fig. 7). Nesta variedade, as lesões ocorrem em crianças na faixa etária de 1 a 4 anos, podendo ocorrer pouco mais tarde também. As lesões em geral são pápulas ou nódulos, pequenas, únicas ou em pequeno número, ocorrendo na face e outras localizações. Elas regridem espontanemente, ao redor de 5 a 6 meses e deixam no local uma pequena área atrófica. Essas lesões não apresentam bacilos ou eles são evidenciados em pequeno número. Não há comprometimento de troncos nervosos e não se consegue

As lesões, então, se infiltram difusamente e nos locais em que essa infiltração for mais acentuada podem se formar pápulas, tubérculos, nódulos e placas que são denominados genericamene de hansenomas (Fig. 8). Provavelmente, muitas dessas lesões mais

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infiltradas, sejam o resultado de disseminação hematogênica do Mycobacterium leprae. Elas aparecem, em geral, em pequeno número de cada vez, e lentamente podem aumentar de tamanho.

região. Em geral, observam-se, do ponto de vista histológico, bacilos dentro do endotélio dos capilares da derme, mas também ocorre o comprometimento das grandes veias cutâneas superficiais dos antebraços e pernas, causando a obstrução desses vasos. Há uma panflebite virchoviana, com envolvimento de todas as camadas das veias e isto se apresenta macroscopicamente como cordões endurecidos palpáveis e até visíveis. Com o tratamento específico, há a recanalização desses vasos.

Esse aumento progressivo do número de hansenomas faz com que, depois de um certo tempo, possamos ver lesões de várias idades em um paciente virchoviano. Devido à infiltração de áreas pilosas, como os supercílios, cílios, região da barba e outras áreas do tegumento, há queda total ou parcial dos pêlos. A queda de sobrancelhas, que se inicia pela sua cauda, e a de cílios, é denominada madarose. Os cabelos, na maioria elas vezes, estão aparentemente conservados, mas em várias ocasiões notam-se áreas seriii-alopécicas "em clareira", como na sífilis secundária. Essa queda de cabelos pode ser muito acentuada em algumas raças e, no Japão, viam-se casos com faixas estreitas de cabelos conservados que formavam uma espécie de retículo sobre o couro cabeludo desnudo e intensamente infiltrado. O fato dos cabelos permanecerem não significa que o couro cabeludo não esteja infiltrado pela doença. Fleury, realizando biópsias em pontos diferentes do couro cabeludo de pacientes virchovianos, sem sinais de alopecia, demonstrou que 100% delas revelavam um infiltrado específico dérmico, com bacilos. Pacientes, com a pele da face muito infiltrada e conservação dos cabelos, diz-se que possuem um facies leonino.

O comprometimento neural na hanseníase virchoviana é, nos casos iniciais, discreto, mas à medida que a doença vai se agravando, as lesões se tornam mais acentuadas e evidentes. Os nervos envolvidos no processo são mais frequentemente o ulnal; mediano, o fibular e o tibial posterior. Diferente de outras formas clínicas, esse comprometimento, além de extenso, é pouco intenso. As visceras mais frequentemente atingidas são o fígado, baço, suprarrenais e testículos. As lesões testiculares causam o aparecimento de ginecomastia e perda da potência sexual generandi. O globo ocular é outro órgão comumente comprometido, podendo apresentar lesões na córnea e também na Iris e corpo ciliar. Diminuição da acuidade visual e, mesmo a cegueira, são consequências desse comprometimento, principalmente quando ocorrem reações no órgão.

Na hanseníase virchoviana, não há resistência à disseminação bacilar e uma característica das lesões cutâneas que retratam essa falta de resistência é o fato delas terem limites imprecisos. Mesmo quando uma lesão apresenta uma certa delimitação, como no caso dos hansenomas, a pele em torno deles também está infiltrada. Da mesma forma que a doença se dissemina na pele, o faz também para as mucosas, ossos, vasos sanguíneos , nervos e algumas visceras.

Os virchovianos são casos contagiantes e suas lesões albergam grande quantidade de bacilos. A ausência de uma imunidade específica contra a invasão do Mycobacterium leprae é demonstrada pela reação de Mitsuda que é negativa. Histologicamente, as lesões virchovianas se traduzem por um infiltrado histiocitário rico em bacilos e pequena quantidade de linfócitos. Há variedades de pacientes virchovianos. Há aqueles que apresentam uma infiltação difusa muito discreta, outros em que a infiltração é difusa e intensa, outros ainda em que há um predomínio muito evidente de hansenomas e há aqueles pacientes em que a infiltração e os hansenomas são igualmente bem evidentes.

A mucosa nasal é particularmente comprometida, e o indivíduo doente apresenta infiltração ao nível do septo cartilaginoso e, às vezes, a presença de hansenomas que tornam a mucosa congesta dificultando a respiração do paciente e causando epistaxis. Pode haver, inclusive, perfuração cio septo nasal com a deformidade consequente.

Duas variedades de hanseníase virchoviana são referidas mais particularmente que são as hanseníase históide e a hanseníase de Lúcio.

Há também lesões amigdalianas da mucosa bucal, e o palato mole, pálato duro, pilares e língua podem apresentar infiltrações e hansenomas. As gengivas, aparentemente, são pouco comprometidas, mas há lesões periodontais. A infiltração pode se estender à laringe e o paciente apresenta rouquidão e dispnéia nos casos avançados. Antes do advento da terapêutica com as sulfonas, era freqüente a necessidade de traqueostomia quando reações se instalavam nas áreas infiltradas da glote e epiglote.

A variedade históide se manifesta com hansenomas de aspecto queloidiano e, segundo Wade, eles apareceriam naqueles casos em que está havendo uma recidiva da moléstia. As lesões são intensamente bacilíferas e há um grande predomínio de bacilos típicos que seriam resistentes à terapêutica. A hanseníase de Lúcio é uma variedade de hanseníase virchoviana que foi descrita no México e seria característica desse país. Suas lesões são constituídas por um infiltrado difuso que não altera as feições do paciente (hanseníase bonita), por madarose total superciliar e ciliar, podendo haver desabamento da pirâmide nasal. Segundo alguns autores, há casos de hanseníase de Lúcio que se

Os ossos e articulações são atingidos com frequência e costumam ocorrer osteites, lesões líticas, e comprometimento de sinóvias. Na face, além da destruição da espinha nasal, pode haver a erosão de outros ossos como o processo alveolar do maxilar que leva à queda dos incisivos superiores. Moller-Chrisensen descreveu a deformidade característica da face, com as lesões desses ossos, mais os do processo zigomático e lábio superior, com o conseqüente achatamento da

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iniciam já com infiltração difusa sem passar pela forma indeterminada (forma primária) e casos que se iniciam passando por essa forma (forma secundária). Nessa variedade, há um comprometimento visceral muito importante, uma grande quantidade de bacilos é detectada em suas lesões, e uma característica marcante desses casos é o aparecimento de um tipo especial de reação aguda antes do início de qualquer tratamento, denominado de fenômeno de Lúcio. A hanseníase de Lúcio, Com essas manifestações reacionais, é também designada como "hanseníase manchada de Lúcio". (O quadro histopatológico dessas variedades será discutido no capítulo sobre Patologia).

terística das lesões DT as lesões satélites que aparecem junto a algumas placas. Elas provavelmente são o resultado de reações tipo 1, por meio das quais as lesões DT aumentam em número e tamanho. Alguns autores, como já foi dito, acham que os tuberculóides dificilmente comprometem troncos nervosos e acham que só os DT o fazem, e vários nervos poderiam ser lesados e de maneira assimétrica. Os abscessos de nervo e as lesões "em raquete" seriam característica desse grupo de casos.

Hanseníase dimorfa

Nos DT, os bacilos podem ser detectados, às vezes, nos esfregaços de rotina, mas em pequeno número, e a reação de Mitsuda é positiva, mas é menos intensa cio que nos tuberculóides. Na histopatologia predominam os granulomas tuberculóides (ver capítulo sobre Patologia).

O conceito de dimorfo, na Classificação de Madri, é mais restrito do que na Classificação de Ridley e Jopling. Na primeira, os dimorfos seriam raros e na segunda seria a forma clínica que predominaria.

Evolutivamente, esses casos têm tendência a cura espontâ-nea, mas muitas vezes com sequelas neurológicas devido às reações. Há, na sua evolução, a partir do grupo indeterminado, uma fase "pré-DT" com lesões clinicamente indeterminadas e estrutura tuberculóide.

Muito antes da Classificação de Havana, em 1948, na qual somente eram considerados um grupo indeterminado e dois tipos polares, tuberculóide e virchoviano já se admitia a existência de casos que não podiam ser classificados nem como tuberculóides nem como virchovianos. Tanto isso é verdade que se propôs a criação de um grupo perituberculóide, no qual se enquadrariam aqueles casos parecidos com os tuberculóides e um grupo perivirchoviano com características semelhantes aos virchovianos. Ainda mesmo assim, restariam alguns casos intermediários que não poderiam ser colocados nesses grupos.

Os DD são casos que apresentam placas cheias, anulares ou contornos irregulares, com limites pouco precisos. Têm tonalidade ferruginosa quando não estão em reação e aquelas que têm um bordo ferruginoso o centro é plano, liso e hipocrômico, nunca cicatricial. Lesões características (lesse grupo são aquelas com a área central circular, hipocrômica, plana, bem delimitada, e com a periferia infiltrada formando um bordo espesso que se difunde gradativamente para a pele aparentemente sã circunvizinha. Essas lesões "foveolares", "esburacadas" também são conhecidas como lesões em "queijo suiço" (Fig. 9).

No Congresso de Madri, o grupo dimorfo ganhou foro de cidadania, mas correspondia àqueles casos que não podiam ser colocados em nenhum dos tipos polares e nem nos seus respectivos grupos satélites.

Tem-se a impressão que essas lesões seriam lesões iniciais indeterminadas que passaram para a forma dimorfa DD como lesões pré-DD (clinicamente indeterminada e com infiltrado dérmico incipiente DD ) e que, uma vez transformadas, começam a aumentar de tamanho. Quando essas lesões, e as anulares, confluem, dão um aspecto reticulado ao tegumento que concorrem para dar o caráter bizarro que caracterizam essa forma clínica Os nervos são com- prometidos de maneira extensa e intensa principalmente quando esses casos sofrem uma reação tipo 1. A baciloscopia nesse grupo é sempre positiva, a estrutura histológica ainda esboça alguns aspectos tuberculóides ( ver capítulo correspondente) e a reação de Mitsuda é negativa. Pfaltzgraff e Bryceson acham que os DD são raros, assim como suas lesões foveolares características, mas não é isso que acontece em nosso meio.

Ridley e Jopling, propondo sua classificação com o intuito de auxiliar os pesquisadores, ampliaram o grupo dimorfo (D) ou ''borderline"(B), incluindo nele os grupos peripolares. Denominaram 131, (ou DT) e BL (ou DL ou DV) esses grupos e BB (ou DD) aquele mais no meio do espectro que corresponderia, em tese, ao dimorfo da Classificação de Madri. Tanto na Classificação de Madri como na de Ridley e Jopling se admite a instabilidade dos dimorfos, e isso seria devido às reações tipo 1 a que esses casos estão sujeitos. Haveria, então, a possibilidade de um caso WI' se tornar um BL e vice-versa. Somos de opinião que isso, todavia, não acontece e que cada caso tem uma característica própria e pode piorar ou melhorar sem mudar de forma clínica.

Os DV englobam todos aqueles casos muito semelhantes aos virchovianos, mas que possuem aspectos que não se enquadram com os desses últimos. Assim, as lesões são numerosas, com tendência à simetria, a pele em torno delas também está infiltrada, e tem um tom ferruginoso que em algumas lesões se acentua devido a uma maior infiltração adquirindo uma tonalidade mais acastanhada. Às vezes são pápulas, tubérculos e nódulos como verdadeiros hansenomas, e se nota aqui ou ali lesões com aspecto anilar ou

Seja como for, e adotando a nomenclatura dada por Ridley e Jopling, os DT seriam aqueles casos semelhantes aos tuberculóides. Neles as lesões são maiores, em maior número e, às vezes, podem apresentar algumas das placas com limites pouco nítidos em toda a lesão ou em parte dela. Alguns autores consideram como uma carac -

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figurado. Há casos em que a maioria das lesões é constituída por placas de mais ou menos o mesmo tamanho, assumindo um aspecto monomorfo. Os pacientes virchovianos, nos quais se nota alguma lesão com aspecto dimorfo, são considerados pelos autores anglosaxões como virchovianos sub-polares. Parece que os DV sofrem menos reações tipo 1 e há aqueles que apresentam eritema nodoso. Alguns têm poucas lesões neurológicas como os virchovianos e outros em que elas são múltiplas e com tendência a simetria. Já há envolvimento visceral nesses pacientes. Em todos esses casos a baciloscopia é intensamente positiva e a reação de Mitsuda é negativa. Os DV podem ser distinguidos dos virchovianos histopatologicamente, mas sua classificação não é fácil (ver capítulo sobre Patologia). Resumindo, procuramos descrever as lesões de evolução crônica das diversas formas clínicas, separandoas daquelas reacionais, com o intuito de apresentar essas manifestações da hanseníase de uma maneira mais didática. Contudo, elas estão intimamente ligadas, e quanto as reações tipo 1, apesar da maioria dos autores considerar que há dois sub-tipos das mesmas, um representando piora das lesões e outros, uma melhora das mesmas, nós somos de parecer contrário. As reações tipo 1 seriam uma coisa só, isto é, uma reação de hipersensibilidade em resposta a uma multiplicação e posterior destruição do bacilo pelo próprio organismo ou pela terapêutica.

II - Reações Denominam-se reações os fenômenos agudos que ocorrem durante a evolução da hanseníase, e elas podem ocorrer em todas as formas clínicas com exceção do grupo indeterminado. As reações podem ser mediadas por células ou por anticorpos. Aquelas que surgem nas formas tuberculóide e dimorfa e que dependem da imunidade celular são chamadas de reações tipo 1, e aquelas que ocorrem na forma virchoviana e que são dependentes da imunidade humoral são as reações tipo 2 ou eritema nodoso hansênico.

Reações tipo 1 Essas reações se caracterizam clinicamente pela exacerbação das lesões pré-existentes e o aparecimento de novas. As lesões que estão evoluindo cronicamente, uma ou mais, tornam-se mais eritematosas, mais edematosas e surgem outras lesões com características agudas em número maior ou menor. Estas reações também são chamadas de reações hansênicas tuberculóides ou dimorfas dependendo da forma clínica em que se instalam. Os nervos periféricos também podem participar dessas reações, aumentando de volume e causando dor ( neurite ). Há casos em que o indivíduo não apresenta, aparentemente, nenhuma lesão no tegumento ou tem apenas uma ou outra má

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cula com distúrbios de sensibilidade, e subitamente aparecem várias lesões agudas distribuídas pelos vários segmentos corpóreos. Depois de um certo tempo, essas lesões vão se tornando quiescentes, mas podem se exacerbar novamente com aparecimento de novas lesões caracterizando um novo surto reacional. Em casos com muitas lesões, elas têm localizações características na face, em torno dos olhos, nariz e boca, e Iras palmas das mãos e planta dos pés. Esses casos são denominados também tuberculóides reacionais ou dimorfos reacionais, dependendo de suas condições imunológicas e constituem, juntamente com as neurites, se ocorrerem, as únicas manifestações da doença. Clinicamente as lesões reacionais se apresentam como pápulas, nódulos ou placas eritematosas, em geral de superfície abaulada, lisa, e com limites nítidos nos casos tuberculóides (Fig. 10) e mais ou menos precisos nos dimorfos (Fig. 11). Em um certo número de casos, mais freqüentemente lios tuberculóides reacionais, as lesões podem ulcerar. As ulcerações se iniciam com uma área equimótica e se instalam na periferia da lesão formando um anel ulcerado, ou comprometendo toda a superfície. O número de lesões que ulcera varia: podem ser uma ou duas, várias, ou menos frequentemente todas elas. Um surto reacional tem uma duração de 4 a 6 meses, com ou sem tratamento, se considerarmos desde o seu início, período de estado e desaparecimento das lesões. No início do surto, as lesões são eritematosas e edematosas, depois a lesão passa a apresentar uma tonalidade mais eritêmato-acastanhada e se torna aparentemente mais infiltrada e consistente, depois lentamente se aplaina e se transforma em uma macula acastanhada. Esta passa a apresentar um halo hipocrômico que vai se estendendo progressivamente, tornando-a, agora, uma mácula hipocrômica que pode ou não apresentar graus variáveis de atrofia e que pode se repigmentar ou não. Em essência, as reações hansênicas tuberculóides e dimorfas são iguais aos tuberculóides reacionais e dimorfos reacionais. Todas elas se caracterizam pela exacerbação de uma lesão inicial e pelo aparecimento de novas. Provavelmente nos casos tuberculóides reacionais e dimorfos reacionais, as lesões iniciais que se agudizam, que têm aparência de lesão indeterminada, são lesões que histopatologicamente já apresentam um infiltrado tuberculóide ou dimorfo. Souza Lima e Souza Campos já chamavam atenção para esse tipo de lesão nos tuberculóides que eles denominaram lesões tuberculóides atípicas. Os tuberculóides reacionais e os dimorfos reacionais diferem entre si por algumas características. Do ponto de vista clínico, nos tuberculóides, o estado geral está conservado, as lesões são bem delimitadas e o comprometimento dos nervos periféricos podem não ocorrer e, se isso acontecer, são poucos os nervos acometidos. Nos dimorfos, o estado geral pode estar comprometido, as lesões às vezes não apresentam limites muito precisos, são mais edematosas. Com frequência, há edema acentuado das extremidades e vários nervos estão constantemente envolvidos no processo reacional, causando tem maior número de incapacidades. Do ponto de vista

baciloscópico, os tuberculóides são negativos ou apresentam um número milito pequeno de bacilos, que logo desaparecem à medida que o surto progride; nos dimorfos reacionais, a baciloscopia é sempre positiva. Com relação à reação de Mitsuda, os tuberculóides reacionais apresentam reações positivas iguais a 6 mm ou mais, e os dimorfos reacionais, apresentam o teste de Mitsuda igual a 5mm ou menos e muitas vezes ele é negativo. Histopatologicamente, é difícil distinguir, às vezes, um tuberculóide reacional de um dimorfo reacional, principalmente quando este último apresenta uma reação de Mitsuda positiva. Os granulomas epitelióides são frouxos pelo edema infra e extracelular e há congestão vascular. Nos tuberculóides, o infiltrado muitas vezes atinge a epiderme, já nos dimorfos os granulomas estão sempre separados da epiderme por uma faixa de tecido conjuntivo. Nos dimorfos, também a baciloscopia nos infiltrados é sempre positiva. Quanto a evolução, considerando os casos sem tratamento específico, os tuberculóides reacionais têm um ou poucos surtos agudos e nos dimorfos, o número de surtos é maior.

conotação do que possivelmente estivesse acontecendo, que seria a transformação de um caso sem resistência ao bacilo de Hansen em uma caso com resistência maior. O que seriam as reações tipo 1 realmente, já que elas podem ocorrer nos casos ainda sem tratamento, nos casos durante o tratamento e mesmo após quando o indivíduo está aparentemente curado? Não há um consenso com relação a esse assunto e isso provavelmente reside em uma má interpretação desses fenômenos reacionais. Em primeiro lugar, Wade, quando descreveu os casos tuberculóide major; considerou que eles pudessem sofrer reações, mas não referia como esses casos apareciam. Por outro lado, Souza Lima e Souza Campos sempre consideraram esses casos idênticos aos tuberculóides reacionais e que suas primeiras manifestações apareciam também de maneira aguda. No Congresso de Madri, a variedade tuberculóide major foi considerada como uma forma de evolução crônica sujeita a surtos agudos e também foi admitido que surtos reacionais sucessivos pudessem levar os casos ao polo lepromatoso (virchoviano) da doença.

Há um verdadeiro espectro desses casos reacionais que vai desde os tuberculóides reacionais, passando pelos dimorfos reacionais com reação de Mitsuda igual a 5 mm, e aqueles com Mitsuda de menor intensidade, até aqueles negativos. Esta variedade está relacionada com o grau de imunidade celular e consequentemente uma capacidade variada de eliminar os bacilos que foram destruídos pela terapêutica ou pelo sistema imunológico do indivíduo. Lastoria et al. realizaram 4 inoculações do antígeno de Mitsuda em vários pacientes reacionais e biopsiaram os locais das inoculações nos 30º, 60º, 90º e 120º dias e verificaram que os tuberculóides reacionais não apresentavam bacilos nos cortes histológicos no 30" dia e nos dimorfos reacionais, os bacilos eram eliminados mais cedo ou mais tarde, de acordo com o grau de positividade da reação de Mitsuda que apresentavam.

Em segundo lugar, achava-se, e muitos ainda acham, que as reações antes do tratamento estão relacionada com a multiplicação de bacilos; aquelas, que ocorrem durante o tratamento que são idênticas clinicamente, estão relacionadas com os bacilos que são destruídos pelos medicamentos e com a liberação de antígenos; e que, quando as reações que ocorrem após o tratamento, não passam de um fenômeno imunológico relacionado a antígenos que estavam ocultos para o sistema imune e que voltaram a se expor. Em nossa opinião, o tuberculóide major é uma manifestação aguda (tuberculóide reacional ) em estado de quiescência, e que esses fenômenos podem ser explicados da seguinte maneira: cada indivíduo tem um grau de imunidade celular que ele utiliza contra o bacilo, e que não muda. Naqueles casos em que a imunidade celular existe, antes do tratamento, os bacilos são destruídos em maior ou menor quantidade, dependendo do grau da imunidade, e os antígenos assim liberados vão estimular uma reação de hipersensibilidade que se traduz clinicamente por uma reação tipo1. Se os bacilos não forem todos destruídos, como aconteceria em um indivíduo tuberculóide reacional, eles se tornarão persistentes e, quando as condições teciduais forem propícias, eles voltarão a se multiplicar e novo surto ocorrerá. Durante o tratamento deve acontecer a mesma coisa. Se os bacilos estiverem metabolicamene inativos (persistentes), os medicamentos não atuarão, mas se eles voltarem a se multiplicar, as drogas ou o próprio sistema imune vai destruí-los e os antígenos liberados vão desencadear o surto. Outros surtos poderão surgir e sua ocorrência vai depender da eficiência do tratamento ou das defesas do paciente. A mesma coisa ocorreria após o tratamento, se algum bacilo persistir.

Considerando-se os casos dimorfos de uma maneira geral, reacionais ou não, aqueles com Mitsuda igual a 2 ou 3 mm e os negativos, sem tratamento, irão piorando gradativamente, os bacilos aumentam em número e suas lesões acabam se tornando semelhantes àquelas dos pacientes virchovianos. Quando em alguns desses pacientes, tratados ou em tratamento, alguns bacilos voltam a se multiplicar novamente, eles podem montar uma reação tipo 1 porque conservaram um certo grau de imunidade celular. Lauro de Souza Lima, em 1948, descreveu pacientes virchovianos que iniciaram o tratamento sulfônico e estavam evoluindo bem, quando apresentaram surtos agudos de lesões semelhantes aos dimorfos reacionais. No início, porque novas lesões estavam aparecendo na vigência do tratamento, ele achou que se tratasse de uma exacerbação, mas logo em seguida percebeu que se tratava de lesões com morfologia e histopatologia iguais aos casos mais resistentes, e denominou esse fenômeno de pseudo exacerbação. Naquela ocasião, Rodriguez já havia sugerido que esses casos não fossem virchovianos mas dimorfos avançados. Mais tarde, Tajiri, no Japão, descreveu o mesmo fenômeno dando-lhe o nome de infiltração aguda. Wade, considerando ambas as reações idênticas, propôs o nome de reação reversa para designá-las porque esse título dava uma

Suponhamos, agora, um indivíduo que não foi tratado e que tem um certo grau de imunidade celular. Se sua imunidade não for suficiente para destruir todos os bacilos, eles vão persistir e voltar depois a se multiplicar, e chegará um momento em que a multiplicação bacilar irá suplantar definitivamente as defesas do paciente e as lesões vão adquirindo o aspecto das lesões virchovianas como se

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Em um surto completo o cortejo sintomático se caracteriza por manifestações prodrômicas, como febre, mal estar, inapetência, artralgias, seguidos por aumento doloroso de linfonodos ( inguinais, axilares, epitrocleanos, cervicais), aparecimento das lesões cutâneas, irites, iridociclites, neurites, artrites, orquites e orquiepididimites, e aumento doloroso do fígado e do baço, caracterizando as hépatoesplenomegalias reacionais. Os linfonodos acometidos podem ulcerar, formando fístulas; o comprometimento ocular pode levar à diminuição da acuidade visual e mesmo à cegueira; as neurites podem levar ao aparecimento de inúmeras incapacidades dependendo dos nervos acometidos e, eventualmente, podem ocorrer verdadeiros abscessos nos nervos; as artrites levam a impotências funcionais e quando os nódulos reacionais se localizam no dorso das mãos levando ao comprometimento do seu sistema ósteoartículo-muscular ("mão reacional"), podem ocorrer deformidades semelhantes às que ocorrem na artrite reumatóide("dedo em casa de botão", "pescoço de cisne" e desvio cubital da mão ); as lesões testiculares podem levar à impotência "generandi" e as hepatomegalias agudas podem levar ao aparecimento de icterícia devido à estase causada pelo edema dos canalículos biliares, com aumento das bilirrubinas às custas da direta, e um aumento das transaminases. Para o lado do rim, pode haver hematúria, proteinúria com cilindrúria e, às vezes, um quadro de uma verdadeira glomérulo nefrite aguda.

disse acima. Quando esse indivíduo for tratado, principalmente se for com drogas bacteriostáticas, pode acontecer que alguns bacilos voltem a se multiplicar e se eles forem poucos o pequeno grau de imunidade celular que o paciente conserva seria suficiente para destruir esses bacilos, liberando antígenos que desencadearão uma reação tipo 1, que nesses casos foi denominada antes como reação reversa. Na maior parte das vezes, um indivíduo que apresenta uma reação tipo 1 após o tratamento, na maioria das vezes, não necessita ser retratado, porque em geral o seu sistema imune é capaz de destruir os poucos bacilos que voltam a se multiplicar. Outra coisa que precisa ficar clara é que nenhum tratamento específico, por mais eficiente que seja, é capaz de interromper um surto reacional depois de ele ter se instalado. Reação tipo 2 As reações tipo 2 também conhecidas como eritema nodoso hansênico (ENH), se caracterizam, na pele, pelo aparecimento súbito de nódulos (Fig. 12), pápulas e placas eritematosas, dolorosas, em todo o tegumento. Têm como localizações preferenciais, as orelhas, a superfície de extensão dos membros e regiões lombares, mas podem acometer outros locais. As lesões reacionais acompanham a distribuição das lesões específicas e, às vezes, tem-se a impressão de que acometem a pele sã e outras vezes elas se superpõem às áreas infiltradas e aos hansenomas. Neste último caso, quando o surto cede, as lesões se tornam mais escuras, violáceas. O número de lesões varia de acordo com a intensidade do surto. Quando regridem, as lesões tornam-se violáceas e depois assumem uma tonalidade ardósia e se aplanam, e chegam, às vezes, a deixar uma depressão no local devido ao comprometimento do tecido celular subcutâneo. Dependendo do número de nódulos e sua localização, nas coxas por exemplo, eles podem assumir uma disposição reticulada como se estivessem localizados ao longo dos vasos cutâneos, o que realmente acontece. Em casos virchovianos avançados, pelo fato de haver infiltrações das paredes das grandes veias superficiais, pode ocorrer até uma panflebite específica, reacional, com obstrução do vaso. Nestes casos, os nódulos reacionais seguem o trajeto dessas veias. Nos surtos subintrantes, pode ocorrer fibrose do subcutâneo e quando eles são muito frequentes, os nódulos fibrosados confluem formando placas de consistência lenhosa, principalmente na face posterior dos braços, que os autores antigos denominavam de xiloidodermia. As lesões agudas podem ulcerar, algumas ou todas elas, é o chamado eritema nodoso necrotizante (Fig. 13). Nestes casos os nódulos tornam-se purulentos, ou as lesões já começam como uma pústula, e depois ulceram. Em casos intensos com grande número de ulcerações, o indivíduo se comporta como um grande queimado, perdendo água, eletrólitos e proteínas, e fica sujeito a infecções, como as causadas por Pseudomonas.

Os surtos reacionais podem ser incompletos, podendo ocorrer somente neurite ou artrites e essas manifestações são chamadas de equivalentes reacionais.O O surto de ENH pode ocorrer antes do tratamento, mas é mais frequente após o 4º ou o 6º mês da instalação da terapêutica; 60% dos pacientes virchovianos estão sujeitos a esses surtos que podem apresentar menor ou maior intensidade. Há um grupo bastante característico de casos dimorfos virchovianos que também podem apresentar essas reações ao mesmo tempo que são capazes de apresentar reação tipo 1. Um surto reacional tem uma duração de 15 a 20 dias e eles podem ocorrer de maneira irregular ou periodicamente (períodos variáveis), ou ser subintrantes entrando, às vezes, em um estado denominado de mal reacional, tal a constância e intensidade de suas manifestações. Admite-se, hoje, que o eritema nodoso hansênico seja causado pela destruição bacilar e liberação de antígenos que estimulariam a formação de anticorpos do tipo IgG e conseqüente ativação da cascata do complemento. Os componentes CS, C6 e C7 dessa cascata atrairiam neutrófilos que, uma vez no foco inflamatório, liberariam suas enzimas e destruiriam os componentes teciduais. E por isso que as biópsias dos nódulos de ENH mostram grande número de neutrófilos e um certo grau de leucocitoclasia junto aos infiltrados virchovianos de aspecto regressivo, e as pústulas mostram grande número de leucócitos com bacilos no seu interior. Foi demonstrado, também nesses casos, um aumento considerável do TNF-α que seria responsável por uma série de ações dentro desse quadro, como a febre e a destruição tecidual. Os vasos podem estar comprometidos e causar uma vasculite secundária.

O ENH é um fenômeno sistêmico, não se restringindo somente à pele. Ele ocorre mais frequentemente na hanseníase virchoviana que acomete vários órgãos, e todos os lugares onde houver um infiltrado específico pode fazer parte do quadro reacional, e mesmo onde não há esse infiltrado como é o caso do rim.

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Enquanto houver antígenos, existe a possibilidade de surtos reacionais ocorrerem e é por isso que após o término do tratamento muitos pacientes continuam tendo reações. Existe uma reação, chamada de fenômeno de Lúcio, que costuma incidir em pacientes portadores de uma forma difusa de hanseníase virchoviana denominada hanseníase de Lúcio e Alvarado. Os surtos reacionais ocorrem antes do tratamento e de maneira mais ou menos insidiosa ou abrupta, e as lesões podem ficar limitadas aos membros, principalmente os inferiores, ou serem generalizadas. Estas se caracterizam por manchas equimóticas que se ulceram dando lugar a formação de úlceras superficiais e de contornos irregulares.

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Ao regredirem, as úlceras formam uma cicatriz atrófica em geral com pigmentação em torno. Nas formas generalizadas, as lesões são numerosas e adotam um aspecto arborescente seguindo os vasos sanguíneos superficiais da pele. Esses casos ulcerados se comportam como aqueles com eritema nodoso necrotizante, parecendo com grandes queimados e suas perdas consideráveis de líquidos e proteínas. Também não é infrequente, nesses pacientes, a infecção com bactérias do gênero Pseudomonas.

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A hanseníase de Lúcio e o fenômeno correspondente, foram descritos no México e no início pareciam restritos àquele país. Depois, foram sendo publicados casos em outras regiões e o fenômeno de Lúcio, mesmo, também pode ser visto em formas nodulares de hanseníase virchoviana.

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Do ponto de vista histopatológico, na hanseníase de Lúcio há um intenso infiltrado dérmico com histiócitos carregados de bacilos álcool-ácido resistentes e o fenômeno de Lúcio se caracteriza por um afluxo de polimorfonucleares neutrófilos na camada papilar onde os vasos, com grande número de bacilos no endotélio, estão ocluídos por trombos. Essa reação foi atribuída a um fenômeno de Schwartzman-Sanarelli, mas alguns autores descreveram depósito de imunoglobulinas na parede dos vasos, sugerindo que essa reação e o eritema nodoso hansênico sejam um mesmo fenômeno. Na ver= dade, quando os pacientes com essa forma de hanseníase são tratados, eles não mais apresentam fenômeno de Lúcio, mas passam a apresentar o ENH.

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DIAGNÓSTICO DE HANSENÍASE Diltor Vladimir Araújo Opromolla No tipo tuberculóide, as suas lesões dermatológicas podem também se assemelhar àquelas de muitas outras dermatoses. Assim, as lesões tuberculóides tórpidas podem lembrar tuberculose cutânea, sarcoidose, leishmaniose, paracoccidioidomicose, granuloma anular, tricofícias etc. As lesões reacionais também podem lembrar a sarcoidose, a sífilis secundária, eritema polimorfo e outras. Contudo, nessa forma clínica, as lesões cutâneas também apresentam distúrbios de sensibilidade e na maioria das vezes bastante acentuados. Os troncos nervosos periféricos são freqüentemente comprometidos e o espessamento de um ou mais deles, como o nervo ulnar, mediano, tibial posterior, etc. são diagnósticos, principalmente em um país endêmico como o nosso. Raras são as doenças que causam espessamento de nervo. Às vezes, se vêm nervos superficiais espessados como que emergindo de uma placa anestésica constituindo um quadro característico do tipo tuberculóide. Da mesma forma, é característica desse tipo a necrose caseosa do nervo, impropriamente chamada de "abscesso" de nervo.

As manifestações clínicas mais características da hanseníase são aquelas relacionadas ao comprometimento neurológico periférico. As lesões cutâneas, por outro lado, podem ser confundidas com aquelas de outras dermatoses. No grupo indeterminado, o diagnóstico de hanseníase é exclusivamente clínico e suas lesões podem ser confundidas com várias dermatoses como a pitiríase versicolor; pitiríase alba, vitiligo, nevo anêmico e outras. Os exames de laboratório, a baciloscopia e a histopatologia ajudam pouco. O diagnóstico é feito desde que se prove que existe um distúrbio de sensibilidade do tipo ramuscular de uma determinada área da pele ou de uma mancha. Esse distúrbio de sensibilidade se caracteriza pela ausência ou diminuição das sensibilidades térmica, dolorosa e tátil. A primeira sensibilidade a se alterar é a térmica, depois a dolorosa e finalmente a tátil. É possível que numa fase mais precoce dessas manifestações, a mancha apresente apenas um distúrbio de sensibilidade térmica e só nas formas que já têm algum tempo de evolução é que as três sensibilidades estariam alteradas.

A baciloscopia, nesses casos, é na maioria das vezes negativa e a biópsia das lesões revela um quadro histopatológico caracterizado por granulomas tuberculóides, que em si não são patognomônicos da hanseníase a não ser que apresentem sinais evidentes de comprometimento de filetes nervosos.

A pesquisa do distúrbio da sensibilidade térmica se faz com um tubo com água quente e outro com água fria, colocando-se alternadamente os tubos na pele sadia e área suspeita. Para se evidenciar a perturbação da sensibilidade dolorosa, utiliza-se um alfinete. No caso da sensibilidade tátil, toca-se com algodão a área suspeita e a pele sadia pedindo-se ao paciente que coloque o dedo no local onde ele sentir que o algodão está sendo aplicado. Em todos esses casos, deve-se explicar ao paciente o que se pretende realizar e assegurar-se de que ele esteja de olhos fechados durante o exame e ao responder as perguntas que lhe estão sendo feitas.

O diagnóstico da hanseníase nos casos tuberculóides é feito pelas manifestações clínicas associadas ao quadro estrutural tuberculóide. Nos casos reacionais, contudo, às vezes a baciloscopia é positiva na ocasião da eclosão do surto agudo e a presença de bacilos álcool-ácido resistentes nas lesões confirmaria o diagnóstico. Nos casos dimorfos, a clínica pode sugerir o diagnóstico de hanseníase principalmente quando houver sinais de comprometimento neurológico, como o espessamento de nervos e o número de nervos lesados que, às vezes, é considerável e com tendência à simetria.

Nos Casos duvidosos, ou em crianças, ou ainda em indivíduos de baixo nível intelectual, podem-se usar recursos clínicos adicionais que seriam a prova da histamina e a prova da pilocarpina. No caso da histamina, coloca-se uma ou várias gotas de uma solução milesimal dessa substância, na área suspeita e na área sadia e perfura-se a pele superficialmente através das mesmas. Vai ser observado, dentro de alguns instantes, um pequeno halo eritematoso em torno da picada, devido à ação da histamina sobre os vasos; em seguida há formação de uma área eritematosa maior que seria o eritema reflexo devido ao estímulo das terminações nervosas e finalmente há formação de uma pápula. No lugar onde existe perturbação da sensibilidade, não haverá formação do eritema maior de origem reflexa.

Do ponto de vista estritamente cutâneo, esses casos necessitam do diagnóstico diferencial com pitiríase rósea, sífilis secundária, sarcoidose, erupções por drogas e linfomas. A biópsia das lesões cutâneas nos casos dimorfos revela um quadro histopatológico caracterizado por esboços de estruturas tuberculóides de permeio a histiócitos com aspecto vacuolizado contendo muitas vezes lipídios. A baciloscopia é sempre positiva e há ocasiões que os bacilos são vistos em grande quantidade. Os casos do tipo virchoviano, em determinadas situações, oferecem certa dificuldade porque neles os distúrbios de sensibilidade nas lesões são freqüentemente bastante discretos, e o ataque aos troncos nervosos se torna evidente, em geral, em fases tardias da moléstia. As lesões cutâneas lembram leucemia, micose fungóide, doença de Hodgkin e outros linfomas, xantoma cutâneo, leishmaniose cutânea difusa, lobomicose e outras patologias em que as lesões são polimorfas e constituídas por pápulas, tubérculos, nódulos e infiltrações difusas.

A prova da pilocarpina se efetua injetando-se intradermicamente uma solução de nitrato ou cloridrato dessa substância a 1 ou 2%. A pilocarpina é aplicada na área suspeita e na pele sadia, observando-se depois de 1 minuto ou 2, a saída de gotículas de suor na área sadia e a ausência ou diminuição do suor ria área suspeita. Podemos sensibilizar essa prova, pincelando a região onde foi injetada a pilocarpina com lugol e pulverizando o local com amido. Identifica-se a sudorese pelo aparecimento de pontos azulados onde emergem as gotículas de suor.

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Nos virchovianos, o quadro estrutural é constituído principalmente pelo acúmulo de macrófagos indiferenciados e outros vacuolizados contendo, no seu interior, grande número de bacilos. A vacuolização dessas células é devida ao acúmulo de lipídios. A baciloscopia é sempre positiva.

nas lesões. Os nervos que apresentam áreas localizadas mais superficialmente, em regiões mais frias da pele, sujeitas a traumas, e que passam através de canais estreitos, fibrosos ou ósseos, são aqueles mais acometidos pela hanseníase. Assim, no segmento cefálico, o nervo facial no nível de sua emergência sob a parótida ou no seu ramo para o músculo orbicular das pálpebras, e o nervo trigêmio, são os mais comumente afetados (Fig. 14); nos membros superiores são o nervo ulnar (Fig. 15) no nível da goteira epitrócleoolecraniana e do canal de Guion, o mediano no nível do túnel do carpo, e o nervo radial quando contorna o úmero; e nos membros inferiores, o nervo fibular no nível do colo da fibula e o tibial posterior dentro de canal fibroso atrás do maléolo interno do pé. São observações freqüentes o comprometimento sensitivo vir sempre antes do motor nesses nervos mistos, e a raridade do comprometimento isolado do nervo mediano.

Para a pesquisa de bacilos, pinça-se a lesão com o polegar e o indicador procurando produzir isquemia do local e em seguida se faz uma incisão com um bisturi colhendo-se a linfa que extravasa da mesma. 0 material assim obtido é colocado em lâmina, fixado pelo calor e corado pelo método de Ziehl-Neelsen. Em algumas ocasiões, como durante o seguimento do paciente em experimentações terapêuticas , são colhidos esfregaços de seis lesões cutâneas mais ativas e se estabelecem índices, contando-se os bacilos segundo o método de Ridley e extraindo sua média (índice baciloscópico ), e avaliando a média da percentagem de bacilos típicos que se encontram em cada lesão examinada ( índice morfológico ).

Nos casos em que as lesões neurais vêm acompanhadas das lesões cutâneas de hanseníase, o diagnóstico não é difícil. O problema é com aqueles casos em que só há comprometimento neural, os chamados neuríticos puros, ou naqueles que apresentaram lesões cutâneas, mas estas regrediram , restando apenas as alterações neurais (Figs. 16, 17).

Nos virchovianos, principalmente, podem ocorrer surtos de eritema nodoso ou eritema polimorfo (ENH) que se assemelham àqueles que incidem em outros estados mórbidos como tuberculose , colagenoses, micoses profundas e outros. Em casos de hanseníase com lesões específicas não muito evidentes, a presença desses surtos pode necessitar o diagnóstico diferencial com outras patologias. Lembrar que, em geral, os surtos de eritema nodoso hansênico são mais generalizados, há muitas vezes maior comprometimento do estado geral, tendência a recidivas e freqüentemente as suas lesões supuram. Um recurso, que pode ser útil em algumas ocasiões, é o teste de Mi solda. Se em um caso com eritema nodoso a reação de Mitsuda for positiva, não se (leve tratar de hanseníase, pois o eritema nodoso hansênico somente ocorre em casos bacilíferos em que o teste de Mitsuda é sempre negativo.

Lesões neurais devidas a outras causas, tanto na medula, como de raízes, plexos e troncos nervosos periféricos podem, em algum momento, apresentar aspectos que lembram a hanseníase. Assim, as lesões do corno anterior da medula caracterizando a atrofia espinhal progressiva devidas a tumores, hemorragias e processos infecciosos (sífilis)ou processos degenerativos (esclerose lateral amiotrófica) podem determinar o aparecimento de amiotrofias nas máos que assumem o aspecto de "mão simiesca" ou do tipo Aran- Duchene, que lembram a hanseníase. Nesse caso, não há os distúrbios de sensibilidade que caracterizam essa doença. As síndromes siringomiélicas apresentam lesões medulares que também simulam a hanseníase. Nestes casos, as lesões degenerativas ou compressivas na coluna cervical levam a amiotrofias nos membros superiores e distúrbios sensitivos caracterizados por perda da sensibilidade térmica e dolorosa e conservação da sensibilidade tátil (dissociação siringomiélica da sensibilidade ). As amiotrofias, porém, comprometem a parte proximal dos membros o que não acontece na doença de Hansen. As lesões siringomiélicas localizadas em níveis inferiores da medula podem causar hiper-reflexia, marcha ceifaste e distúrbios esfinctéricos.

Tanto os virchovianos como os casos dimorfos muito avançados comprometem o sistema ósteo-artículomuscular e vísceras, e esse fato, ao lado da hiperreatividade humoral que apresentam, principalmente quando apresentam surtos de eritema nodoso, podem simular várias doenças sistêmicos, em particular colagenoses como o lupus eritematoso sistêmico. A presença de icterícia em alguns casos de ENH e o aumento de transaminases sugerindo hepatite infecciosa ou a drogas, e achados laboratoriais como hipergamaglobulinemia, presença de fator reumatóide, algumas vezes de células LE e as reações lipídicas positivas no soro em quase 60% dos casos, são dados que suportam a necessidade do diagnóstico diferencial com outras patologias.

Lesões de raízes nervosas e plexos próximos à cintura escapular, por traumas, compressões tumorais e outras causas, podem levar a amiotrofias nas mãos. São exemplos disso, a síndrome da costela cervical e a síndrome do escaleno.

De qualquer modo, deve-se ter em mente que, do ponto de vista estritamente cutâneo, nos casos de hanseníase indeterminado e nos tuberculóides de evolução crônica, o diagnóstico se faz principalmente pela detecção de distúrbios de sensibilidade nas lesões, e nos dimorfos e virchovianos a primeira coisa que se deve fazer é a pesquisa de bacilo.

Os troncos nervosos podem ser atingidos por traumas e também processos tumorais que levam a amiotrofias e paralisias tornando-se necessário o diagnóstico diferencial com hanseníase. Muitas vezes, ocorrera também lesões sensitivas importantes, como no caso das neurites do tibial posterior causadas por compressões, diabetes,

O quadro neurológico da hanseníase é o de uma mononeurite múltipla que está sempre associada ao comprometimento ramuscular

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doenças congênitas e degenerativas, tóxicas ( alcoolismos, metais pesados). São estas condições as responsáveis pelo "pé neuropático" que, Como na hanseníase, causam o aparecimento do mal perfurante plantar. Além de tudo, uma alteração característica da neuropatia hansênica, que é o espessamento do nervo, pode ser encontrada na sífilis em neuromas, na neurofibromatose e na neurite intersticial hipertrófica ou Doença de Djerine Sotas. Essas ocorrências, porém, são raras e como já foi dito, em um país endêmico, a hanseníase é o primeiro diagnóstico a ser considerado quando se constatar a presença de um nervo espessado. Resumindo, deve-se ter em mente que, nos casos neuríticos puros e naqueles associados a lesões cutâneas, o comprometimento nervoso e sempre periférico (tipo ramuscular e troncular), as sensibilidades superficiais ( térmica, dolorosa e tátil ) estão sempre alteradas e aparecem antes das lesões motoras, na maioria das vezes há conservação da sensibilidade profunda ( dissociação periférica da sensibilidade), com frequência os nervos estão espessados, e os reflexos profundos estão conservados. Por outro lado, é importante salientar que, quando somente houver lesões neurológicas sem lesões cutâneas específicas associadas, o diagnóstico de hanseníase somente deverá ser feito quando se tiver absoluta segurança do mesmo, para evitar o estigma que ainda prevalece em alguns lugares com relação a essa moléstia.

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PATOLOGIA E MANIFESTAÇÕES VISCERAIS José AntonioGarbino I - Manifestações dermatoneurológicas

Hanseníase indeterminada

A hanseníase é uma doença complexa com manifestações polimorfas que necessitam ser diagnosticadas e interpretadas corretamente para fins de conduta terapêutica. Esta, visa a eliminação do bacilo do organismo e a prevenção de danos irreversíveis que a reação inflamatória pode provocar no sistema nervoso periférico. 0 diagnóstico e a interpretação correta das várias manifestações da hanseníase dependem do conhecimento da patogênese e em especial da imunopatologia dessa micobacteriose.

É possível que a baixa antigenicidade do M. leprae contribua para esta demora de reconhecimento antigênico pelo sistema imune do hospedeiro. Assim, em uma primeira fase da doença, enquanto a quantidade de antígenos bacilares no interstício não for suficiente para deflagrar a reação imunocelular própria do indivíduo, vamos encontrar, nas áreas cutâneas parasitadas, focos de infiltrado inflamatório não granulornatoso, linfohistiocitário, seletivamente acompanhando e/ou penetrando ramos nervosos (Fig. 19). O diagnóstico de segurança depende da demonstração de bacilos álcoolácido resistentes (BAAR), mas estes, em geral, são raríssimos ou não detectáveis, de modo que, em ordem crescente de valor diagnóstico, a seletividade do infiltrado inflamatório para os ramos nervosos, a delaminação inflamatória do perinervo e a infiltração do endonervo por células inflamatórias permitem o diagnóstico. Estas características histopatológicas têm como reflexo clínico áreas cutâneas com alterações das sensibilidades térmica, dolorosa e tátil, que podem ocorrer sem concomitante lesão dermatológica ou acompanharem máculas hipocrômicas ou eritêmato-hipocrômicas.

O Mycobacterium leprae é uma bactéria metabolicamente muito pobre, de reprodução muito lenta, pouco antigênica e praticamente atóxica. A mais provável via de eliminação e talvez uma das portas de entrada do M. leprae é a mucosa das vias respiratórias altas. A pobreza metabólica e a reprodução lenta são handicaps negativos do bacilo no sentido de ultrapassar as defesas naturais do organismo como a integridade dos tegumentos, secreções, IgA de superfície, sistema mononuclear-fagocítico, etc. Entende-se pois, que só a exposição prolongada e constante a cargas bacilares elevadas ou deficiências significativas das defesas naturais permitem que o M. leprae atinja o seu local de preferência que é o sistema nervoso periférico, ou seja, os ramos sensitivos cutâneos e segmentos superficiais dos troncos nervosos periféricos. Há fortes evidencias de que, no sistema nervoso periférico, o M. leprae se instale no interior das células de Schwann que representariam um local onde poderia sobreviver e proliferar livre das defesas imunes do organismo. Quando a proliferação bacilar é suficiente para romper estas células hospedeiras, os bacilos podem chegar ao interstício enfio ou extraneural em quantidades suficientes para estimularem o início das reações de imunidade mediada por células, visto que o bacilo é um parasita estritamente intracelular. Esta situação protegida do M. leprae nas células de Schwann é importante não só para o entendimento do período de incubação prolongado, mas também porque o sistema nervoso periférico vai representar, durante o desenvolvimento da doença, fonte de oferta de bacilos. Em condições adversas, uma porcentagem de bacilos pode deixar de proliferar, permanecendo quiescentes ( bacilos persistentes), evitando o confronto com a reação imunecelular eficiente ou com os medicamentos. É também possível que, ao voltarem a proliferar, estes bacilos desencadeiem reativações da doença. Outros locais onde os bacilos poderiam se manter protegidos da reatividade imune seriam os másculos eretores dos folículos pilosos e a parede muscular dos vasos sanguíneos. A fase do parasitismo, restrito às células de Schwann, é, com raríssimas exceções, muito prolongada, sendo medida em anos, 2,9 a 5,3 anos em média para a hanseníase tuberculóide e 9,3 a 11,6 anos para a hanseníase virchoviana

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Hanseníase tuberculóide Em uma região endêmica, vamos encontrar, na população, diferentes graus de resistência imune celular aos antígenos do M. leprae (reação de Mitsuda ). A maioria dos indivíduos é resistente, ou seja, quando expostos à carga antigênica suficiente em seus tecidos, desenvolverão reação imune celular efetiva, capaz de impedir a proliferação e disseminação bacilar, e com o tempo eliminar totalmente o antígeno dos tecidos. Como o M. leprae é estritamente intracelular, a resistência depende da imunidade mediada por células, representada pela fagocitose dos bacilos pelos macrófagos, processamento antigênico intracitoplasmático, e apresentação dos determinantes antigênicos aos linfócitos timo dependentes. Estes, devidamente estimulados, vão se diferenciar, proliferar e liberar linfocinas que estimulam o afluxo e fixação de macrófagos nos focos de proliferação bacilar, e principalmente potencializam a ação destrutiva desses macrófagos sobre os bacilos fagocitados. O substrato histopatológico desta reação imune eficiente é o granuloma de células epitelióides bem diferenciadas penetrado e contornado por linfócitos. Nos cortes de pele, esses granulomas se dispõem acompanhando as ramificações dos ramos nervosos cutâneos. Eras geral, esses ramos nervosos são penetrados, dissociados ou fragmentados pela reação granulomatosa, e por vezes totalmente destruídos, quando não mais é possível identificá-los nos cortes histológicos (Fig. 20). Os granulomas, freqüentemente, agridem a epiderme, e podem conter gigantócitos de tipo Langhans ou de tipo corpo extranho. O diagnóstico diferencial com outras granulomatoses cutâneas, principalmente com a paracoccidioidomicose, sífilis secundária tardia e sarcoidose se faz pela detecção de BAAR em segmentos de ramos nervosos (apenas em 35 a 40% dos casos), pela identificação de reação granulomatosa endoneural ou de fragmentos de ramos nervosos no interior de granulomas (nesta identificação é de grande auxilio a imunohistoquímica com a utilização da antiproteína S 100). A resistência dos indivíduos que desenvolvem hanseníase tuberculóide faz

com que o número de lesões clínicas se resuma a uma ou poucas lesões dermatológicas com limites precisos e a um comprometimento também limitado e assimétrico de troncos nervosos.

tecidos, o mesmo ocorrendo com os granulomas macrofágicos espumosos. Quando esses granulomas contiverem apenas bacilos granulosos, o diagnóstico será de hanseníase virchoviana em regressão, e na ausência de bacilos, de hanseníase virchoviana residual .

Hanseníase virchoviana

Grupo dimorfo Em contraste com a maioria resistente, uma outra parcela da população de uma área endêmica apresenta resistência apenas parcial ou é absolutamente não resistente ao M. leprae, Indivíduos, dentro desta última parcela da população, se expostos à proliferação do bacilo nos tecidos, vão apresentar uma reação quase que exclusivamente macrofágica com linfócitos muito escassos. Os macrófagos fagocitam, mas não conseguem processar de maneira eficiente os bacilos e apresentar determinantes antigênicos que possam estimular os linfócitos timo dependentes.

Entre o polo de máxima resistência, tuberculóide, e o de mínima resistência, virchoviano, temos o grupo dimorfo. Neste grupo, incluem-se indivíduos que apresentam resistência parcial ao Mycobacterium leprae e desenvolvem manifestações clínicas e histopatológicas intermediárias entre os dois golos. Há um espectro de manifestações no qual conseguirmos definir 3 subgrupos, com características clínicas, histopatológicas e baciloscópicas mais ou menos bem definidas.

Assim, estabelecem-se granulomas puramente macrofágicos, onde os macrófagos são volumosos, e abarrotados de bacilos. Não há restrição à proliferação e disseminação bacilar e as lesões cutâneas são generalizadas, sob a forma de infiltrações difusas, pápulas ou nódulos. Há comprometimento de mucosas de vias respiratórias altas, linfonodos, baço, fígado, supra-renais, medula óssea, sinovias, epidídimos, testículos e globos oculares.

Frente à carga bacilar inicial, o sistema imune celular consegue montar uma reação que é característica para a localização do indivíduo no espectro de resistência. Esta resistência parcial, no entanto, permite que sempre uma parcela de bacilos continue a proliferar. A proliferação intracelular progressiva dos bacilos pode acarretar modificações estruturais nos macrófagos e nos granulomas, bem como na Morfologia, número e extensão das lesões cutâneo-neurais, como também pode acarretar modificações na reação imune celular. Assim, a tendência de muitos pacientes é de não se curarem espontaneamente e mudarem suas características histopatológicas, baciloscópicas e clínicas, acabando por tornarem -se muito parecidos aos virchovianos .

Nas lesões desse tipo de hanseníase, os granulomas macrofágicos são extensos, constituídos por células volumosas, de citoplasma homogêneo ou levemente vacuolar e núcleos vesiculosos. Os macrófagos são abarrotados de bacilos com grande percentual de bacilos íntegros ou típicos (Figs. 21, 22). Há bacilos em ramos nervosos, endotélio vascular, parede muscular de vasos sanguíneos, músculos eretores do pelo e células epiteliais. A pobreza metabólica do M. leprae e a escassez relativa dos nutrientes intracelulares limita a proliferação e a sobrevivência intracelular dos bacilos, que se tornam inviáveis e se fragmentam. Como o M.leprae é rico em lipídios, sua destruição vai propiciar o acúmulo de gordura nos fagossomos dos macrófagos, que na sua evolução se degeneram com os núcleos tendendo à picnose e ao desaparecimento, e o citoplasma se tornando multivacuolar (célula de Virchow). Assim, independentemente do tratamento, a maioria dos bacilos já tem morfologia granulosa na ocasião do diagnóstico (Figs. 23, 24). Os ramos nervosos, apesar de penetrados por bacilos e macrófagos, são relativamente bem conservados e facilmente detectáveis. O macrófago ineficiente é mal produtor de enzimas, metabólitos tóxicos do oxigênio, óxido nítrico, proteases, etc., portanto, não tem poder destrutivo sobre os tecidos.

Hanseníase Dimorfo-Tuberculóide (DT)-Um indivíduo classificado como DT apresenta uma reação granulomatosa muito semelhante àquela observada na hanseníase tuberculóide, porém os ramos nervosos são mais preservados e o índice baciloscópico é cerca de 2+, demonstrando uma menor capacidade de clearance bacilar Hanseníase Dimorfa-Dimorfa (DD)- é caracterizada por granulomas constituídos por células epitelióides com citoplasma claro, por vezes vesiculoso, em arranjo tuberculóide frouxo. Na periferia dos granulomas, há linfócitos e histiócitos não diferenciados também em arranjo frouxo. Os ramos nervosos são bem visíveis e a baciloscopia se situa em tomo de 3 a 4+. Hanseníase Dimorfa-Virchoviana DV- apresenta lesões cutâneas cuja estrutura histológica é representada por conglomerados de macrófagos transformados, não epitelióides, alternando-se com linfócitos dispostos em pequenos conglomerados ou em faixas extensas sobre os conglomerados macrofágicos. Freqüentemente, os ramos nervosos apresentam delaminação concêntrica do perinervo, tendo, no restante, estrutura preservada. A baciloscopia atinge 4 a 5+.

Com o tratamento poliquimioterápico eficiente, a destruição bacilar se acentua e os granulomas macrofágicos se tornam todos constituídos por macrófagos Multivacuolados. É muito importante para fins de avaliação da ação terapêutica a classificação evolutiva da hanseníase virchoviana, que depende da análise morfológica dos bacilos corados pela técnica de Faraco-Fite. Seja qual for o padrão do granuloma macrofágico, a detecção de bacilos íntegros significa atividade da doença. Quando isso ocorre durante o tratamento, pode significar quase sempre , resistência medicamentosa, e, após o tratamento, recidiva. O antígeno bacilar permanece por muitos anos nos

A célula epitelióide bem diferenciada é o resultado do eficiente processamento do antígeno pelo macrófago, de modo que, partindo do polo tuberculóide em direção ao sub-grupo DV, temos uma progressiva indiferenciação desta célula e, corno consequência da incapacidade de bloqueio da proliferação e disseminação bacilar, os granulomas são mais frouxos e menos delimitados.

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Para fins práticos, conduta terapêutica e prognóstico, o diagnóstico histopatológico preciso tem real importância nas seguintes situações:

As reações que ocorrem, primariamente, indicariam que o sistema imune celular; com algum grau de resistência, foi exposto a grande quantidade de antígeno micobacteriano. Isto dependeria das condições da resistência inespecífica, que permitiria colonização mais intensa e generalizada do sistema nervoso periférico no período de incubação da doença. Esses episódios reacionais freqüentemente se repetem, com, sem ou apesar do tratamento, e indicam que esta colonização intensa do sistema nervoso periférico, permitiu que um número maior de bacilos permanecesse persistente, e que o retorno à multiplicação, destes bacilos persistentes, seria o estímulo para repetição dos episódios reacionais.

1-Hanseníase indeterminada, na qual a terapêutica pode abortar a doença antes do comprometimento dos troncos nervosos. 2-Hanseníase tuberculóide, pois implica em uma conduta terapêutica mais simplificada e menos prolongada (6 meses ). No grupo dimorfo, mais importante do que o diagnóstico preciso do sub-grupo é a avaliação baciloscópica, pois, albergando quase sempre uma considerável quantidade de bacilos, os pacientes desta forma clínica são considerados multibacilares tanto quanto os virchovianos, e o tempo de tratamento será o mesmo, isto é, 24 meses. Por isso, é fundamental dominar a técnica de coloração pelo FaracoFite, e também é muito importante com ela detectar a presença de bacilos íntegros (típicos) pois qualquer que seja o padrão granulomatoso, sua presença significa atividade da doença.

Para explicar a outra modalidade de reação tipo 1, necessitamos lembrar que a tendência do dimorfo é piorar, adquirindo, se não tratado, características semelhantes ao polo virchoviano. Isto explica porque nem sempre é fácil classificar um paciente dentro do grupo dimorfo. Submetidos a tratamento eficiente, a maioria dos pacientes que evoluíram previamente com piora, vai mostrar em pouco tempo fragmentação total dos bacilos, e progressiva, embora lenta, reabsorção dos antígenos e regressão das lesões. Alguns pacientes, no entanto, podem apresentar episódios reacionais com padrão dimorfo, durante ou mesmo após o tratamento. A explicação mais viável que encontramos para estes episódios é que, na vigência do tratamento, muitos bacilos frente a condições adversas, deixam de se multiplicar e permanecem persistentes em locais protegidos. Ao voltarem a proliferar, estimulam o sistema imune celular a responder com seu padrão básico, reproduzindo reação granulomatosa mais agressiva, freqüentemente em um ambiente contendo granulomas regressivos, abarrotados de antígenos. A reação granulomatosa atual romperia os granulomas regressivos expondo mais antígenos e, conseqüentemente, estimulando reação com componente de hipersensibilidade, acentuando fenômenos inflamatórios como edema e eritema das lesões. Nos pacientes basicamente mais resistentes, estas reações podem se intensificar acompanhando-se de deposição de fibrina, necrose, ulceração, hiperplasia epitelial, etc.

O entendimento da hanseníase se torna complicado quando, em sua evolução, surgem os quadros reacionais tanto de natureza imune celular ( reação tipo 1) como de natureza imune humoral (reação tipo 2). Na realidade, a maior parte das manifestações da hanseníase têm evolução lenta e progressiva, com escassos sinais inflamatórios nas lesões, o mesmo ocorrendo com o comprometimento dos troncos nervosos que também é lento e progressivo, com os granulomas se instalando progressivamente e permitindo adaptação das estruturas endoneurais, e somente a longo prazo aparecendo alterações funcionais. Este comportamento teria como causa a baixa antigenicidade do M. leprae e, por isso, a reação imune celular se desenvolveria sem alterações mais agudas e destrutivas. Manifestações imune celulares mais intensas e agressivas podem ocorrer principalmente na faixa do espectro que inclui o tipo tuberculóide, e os subgrupos dimorfotuberculóide e dimorfo-dimorfo, e se desenvolvem basicamente em duas situações : 1-Primariamente, quando ab-initio a doença se manifesta por episódios reacionais. 2-Secundariamente, quando essas manifestações ocorrem durante ou após o tratamento.

Durante ou após o tratamento com a poliquimioterapia, como já foi exposto, podem surgir episódios reacionais desta natureza, que na imensa maioria dos casos regridem sem alterar o curso normal da evolução para a cura. Isto é um acontecimento bem comprovado em trabalhos de seguimento de pacientes em tratamento poliquimioterapia, porém, a causa desta evolução não é bem conhecida. A experiência vem mostrando que não há necessidade de se mudar a conduta terapêutica, e mesmo quando esses episódios reacionais ocorrem após a alta, não se reinicia o tratamento. Quando as lesões dermatológicas são necrotizantes e ulcerativas, ou quando há evidência de neurites, é aconselhável se empregar corticoesteróides para diminuir a intensidade da reação inflamatória e evitar ou restringir danos teciduais, principalmente para o lado dos troncos nervosos. As reações são a principal causa de danos neurológicos na hanseníase.

Os sinais clínicos da reação são tumefação e eritema das lesões pré-existentes e/ou aparecimento de novas lesões com estas características. Manifestações reacionais mais intensas incluem necrose e ulceração das lesões. No exame microscópico, verificamos granulomas mais extensos, confluentes, mal delimitados; há edema intersticial e intracelular e deposição de fibrina. Ao contrário do epitélio não reacional das manifestações tórpidas, podemos ter hiperplasia epitelial. As alterações mais graves são as necroses focais ou confluentes, que levam às ulcerações.

Quando um patologista recebe uma biópsia de um quadro reacional como este, pode realmente ter dificuldades na interpretação dos achados porque:

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1-Pode detectar; em um mesmo corte histológico, concomitância de granulomas epitelióides e granulomas macrofágicos multivacuolados. Isto se explica porque seguramente este paciente previamente ao início do tratamento sofreu transformação de sua reação granulomatosa no sentido de uma piora que o assemelha aos virchovianos, e o acúmulo de antígenos micobacterianos nos macrófagos levou a formação de granulomas multivacuolados. Durante o processo reacional, ao lado e sobre os granulomas macrofágicos, desenvolvem-se granulomas epitelióides que reproduzem o padrão granulomatoso do início da doença.

camente aos pacientes portadores de hanseníase virchoviana, aos dimorfos virchovianos e aos pacientes dimorfos que sofreram o processo designado como downgranding, ou seja, na ausência de tratamento apresentaram piora progressiva de sua condição clínica no sentido do polo virchoviano. Em pacientes dimorfotuberculóides e tuberculóides reacionais, o comprometimento visceral se restringe a lesões focais, em linfonodos e mucosas. O acometimento visceral depende de níveis elevados de baciloscopia em localização cutâneo-neural. Drutz (1970) referiu bacilemia constante nos pacientes virchovianos não tratados, e esta avaliação laboratorial tem expressão morfológica nas lesões cutâneas da hanseníase virchoviana onde os bacilos são vistos em macrófagos, em células endoteliais e nas luzes dos vasos da circulação terminal, bem como no seio marginal dos linfonodos onde aparecem fagocitados por macrófagos, ou livres no interior da luz sinusal. Assim, veiculados os bacilos, podem atingir múltiplas localizações orgânicas, mas realmente proliferam e estimulam reação granulomatosa em número limitado de órgãos, poupando sistema nervoso central, pulmões, coração e grandes vasos, tubo digestivo, pâncreas, sistema urinário, glândulas endócrinas, com exceção das suprarenais, genitais femininos internos. Em ordem crescente de gravidade do comprometimento específico, podemos colocar a seguinte seqüência cie localizações orgânicas envolvidas:

2-Por vezes, o episódio reacional mostra granuloma de padrão dimorfo, mas a baciloscopia é negativa, pois o tratamento prévio já levou ao desaparecimento da expressão visível do antígeno ( bacilos típicos ou granulosos ) e/ou a própria reação de hipersensibilidade acabou por processar de modo eficiente os bacilos remanescentes. Neste caso, sem os dados clínicos, dificilmente conseguimos entender esta discrepância entre padrão granulomatoso e clearance bacilar. Fenômeno de Lúcio É uma manifestação própria de urna variedade da hanseníase virchoviana conhecida como hanseníase de Lúcio ou hanseníase Virchoviana Difusa. Nessa variedade reacional, do ponto de vista histológico temos um infarto cutâneo. Há necrose de coagulação que envolve a epiderme, os granulomas virchovianos do derma e do sub-cutâneo, e os anexos. Os granulomas necróticos mostram intensa fragmentação nuclear, a baciloscopia é rica e os pequenos vasos dérmicos estão dilatados e intensamente congestos ou ocluídos por trombos de fibrina.

1. Órgãos ricos em sistema mononuclear fagocítico:

Há extravasamento de hemácias, os vasos mais calibrosos arteriais e venosos têm as paredes penetradas por infiltrado histiocitário específico com bacilos, notandose espessamento e redução de suas luzes. Muitas vezes, detectamos artérias da derme profunda e/ou tecido celular sub-cutâneo, sub-ocluídos ou inteiramente ocluidos por trombos.

Os indivíduos que ab-initio já apresentam padrão clínico,histopatológico e baciloscópico DV (dimorfo virchoviano) ou V (virchoviano) não desenvolvem reações tipo 1, provavelmente porque os níveis de imunidade celular são muito baixos, mas desenvolvem um outro tipo de reação denominada eritema nodoso hansênico (ENH) ou reação tipo 2. Estas reações podem aparecer no indivíduo não tratado, mas em geral ocorrem após os primeiros 6 meses de tratamento. Podem se repetir durante, ou mesmo após o tratamento poliquimioterápico e inclusive muitos anos após. Clinicamente, caracterizamse por nódulos ou placas eritematosas sobre lesões específicas em regressão. Estes nódulos ou placas podem sofrer supuração, necrose e ulceração, dependendo da intensidade da reação. O quadro cutâneo do ENH se acompanha de manifestações sistêmicas gerais como febre, mialgias, astenia, inapetência e, muitas vezes, por manifestações inflamatórias em todas as localizações orgânicas contendo antígenos bacilares. Assim, podemos ter neurites, artrites, linfadenomegalias dolorosas, lesões buco-faríngeas, laringites, hepato e esplenomegalia, lesões ósseas, iridociclites, uveites e orquites, e mais raramente glomerulites com proteinúria e hematúria.

linfonodos, fígado, baço e medula óssea. 2. Membranas sinoviais.

3. Mucosas de vias respiratórias altas: nasal, bucal, faríngea, laríngea, (até cordas vocais). Reações tipo 2

Há várias explicações patogênicas para o fenômeno de Lúcio, mas as mais convincentes são aquelas que ligam o infarto hemorrágico cutâneo à obstrução dos vasos cutâneos profundos( artérias ou veias ) pela infiltração histiocitária das paredes vasculares, associadas à trombose. Parece que, na hanseníase cie Lúcio, o envolvimento vascular específico seria mais intenso que na hanseníase virchoviana comum. Isto criaria uma dificuldade no retorno venoso que se agravaria pela trombose dos vasos mais profundos. A causa da trombose não é conhecida. II - Manifestações viscerais Hanseníase visceral. Patogênese

Em qualquer destas localizações, a alteração histológica é uma reação inflamatória aguda ou sub aguda, portanto, não

O acometimento visceral na hanseníase se restringe prati-

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granulomatosa, em focos de granulomas virchovianos regressivos. Em geral, é um exemplo bem definido de reação inflamatória aguda com dilatação vascular, tumefação endotelial, exsudação serofibrinosa e neutrofílica desorganizando os granulomas pré-existentes. As manifestações mais intensas incluem trombos em território veno-capilar, e micro-abscessos. Não se definem vasculites necrotizantes no território veno-capilar. Admite-se que esta reação é basicamente imune humoral, ou seja, grandes quantidades de antígenos micobacterianos, existentes nos tecidos, permeariam o sistema linfático estimulando resposta imune humoral. Como a maior parte dos antígenos é extravascular, a reação antígeno x anticorpo com fixação de complemento se faria no interstício, desencadeando reação inflamatória aguda levando os neutrófilos para o interstício com a função de fagocitose e destruição dos complexos imunes.

possível que esta fibrogênese decorra do colápso do retículo que constitui o esqueleto dos granulomas macrofágicos. Há, então, aproximação das fibras reticulares e estímulo à formação de fibras colágenas. É possível também que reações imunológicas, de pequena intensidade e sem reflexos gerais, provoquem reações inflamatórias inespecíficas localmente destrutivas estimulando a fibrogênese De qualquer modo, essa fibrose não é progressiva como nas hepatites crônicas virais e não caminha para cirrose. Não há comprometimento funcional importante do fígado na hanseníase virchoviana não complicada. Em relação aos linfonodos, houve uma época em que se cogitou que o extenso envolvimento das áreas paracorticais dos linfonodos por granulomas macrofágicos e bacilos fosse causa de depleção de linfócitos T, o que agravaria a deficiência imune-específica e criaria uma deficiência mais generalizada. Contrariam esta hipótese, alguns fatos:

Há urna situação paradoxal na hanseníase. A resistência mínima implica na não produção de linfocinas e de radicais intermediários de oxigênio, superóxido, etc., portanto, a agressão tecidual é mínima. Assim, como o bacilo é atóxico, o indivíduo não se sente doente. O sistema nervoso periférico é penetrado por bacilos e granulomas macrofágicos, porém, não existindo agressão enzimática tecidual, estabelece-se adaptação progressiva do tecido peri e endoneural aos granulomas, e, por isso, um indivíduo virchoviano, sem reações, só vai apresentar comprometimento neurológico a longo prazo. Quando este paciente é submetido ao tratamento específico pode apresentar reações tipo 2 com toda a sintomatologia referida e principalmente neurites severas desencadeadas pela reação inflamatória aguda em uma estrutura pouco expansiva como os troncos nervosos periféricos.

1.0 acometimento específico dos linfonodos na hanseníase é restrito aos linfonodos que drenam localizações orgânicas já acometidas, ou seja, linfonodos inguinais, cervicais, e axilares, do hilo hepático, etc., não sendo acometidos os linfonodos mediastinais, mesentéricos, e grande parte dos para aórticos. 2. A deficiência imune específica permanece mesmo após a regressão dos granulomas e repopulação (sempre parcial) das áreas paracorticais dos linfonodos com o tratamento. 3. Não há deficiência imune generalizada em qualquer fase da evolução da hanseníase virchoviana. A gravidade do envolvimento específico é maior em outras localizações principalmente em relação à mucosa nasal, laringe e testículos. A mucosa nasal mantém parasitisrno muito alto, bem como, a reação granulomatosa é responsável por sintomas obstrutivos, atrofia da mucosa, perfuração septal, desabamento da pirâmide nasal e reabsorção da espinha nasal anterior com queda dos incisivos centrais. É fonte de eliminação de grande quantidade de bacilos. As secreções nasais de um virchoviano não tratado contêm tanto bacilos como as secreções provenientes de uma caverna tuberculosa aberta.

4. Testículos e epidídimos. 5. Globo ocular. A riqueza em macrófagos dos órgãos do sistema fagocítico mononuclear (SRE), hem como direto contato destas células com o sangue e a linfa, justificam sua colonização pelo bacilo e resposta inflamatória. Afora a formação de granulomas virchovianos não se demonstra maior alteração anatômica e funcional nesses órgãos. Podemos sugerir três razões para tal:

No laringe, o parasitismo e a reação granulomatosa também são intensos. Isto acarreta transtornos anatômicos e funcionais. Na era pré sulfônica, era comum encontrar-se pacientes com voz rouca, e mesmo com dificuldade respiratória que poderia se agravar muito durante episódios reacionais. A primeira causa destas alterações é o parasitismo intenso. É possível que isto decorra da temperatura local mantida em níveis favoráveis ao bacilo, pela permanente passagem de ar. A reação granulomatosa macrofágica, embora pouco agressiva, pela extensão e estímulo à fibrogênese poderia ser causa das alterações morfológicas e funcionais do laringe. É comum nas autópsias encontrarmos a epiglote espessada e distorcida com mucosa espessa e leucoplásica. Encontramos também alterações mais intensas como perdas de substância, dobramentos e firmes sinéquias entre faces opostas da epiglote. Nestes casos de alterações mais intensas, acreditamos que reações superimpostas sejam a causa das perdas de tecido e da cicatrização deformaste.

1.0 bacilo é atóxico. 2. A resposta macrofágica não é agressiva para os tecidos, apenas torna espaço, podendo comprimir algumas estruturas em locais de pouca expansibilidade, e estimular discreta fibrogênese.

3. A temperatura mais elevada de vísceras situadas profundamente é provavelmente inadequada à sobrevivência e proliferação bacilar, de tal modo que, principalmente com o tratamento, as baciloscopias nestas vísceras são bem menores do que em localização cutâneo- neural. Tomemos como exemplo o fígado. A captação dos bacilos nos sinusóides e em espaços porta estimula a constituição de granulomas macrofágicos nestes locais. Os granulomas sinusoidais, em geral, desaparecem mais rapidamente nos pacientes tratados, enquanto nos espaços porta se observa estimulo à fibrogênese por vezes com extensão de faixas irregulares de fibrose em direção intra - lobular. É

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Em um trabalho de avaliação da baciloscopia nas vísceras em relação à baciloscopia cutâneo-neural, as baciloscopias viscerais predominantes ocorreram no laringe e testículos e, por vezes, superaram índices baciloscópicos observados na pele, e/ou linfonodos de drenagem da pele.

nicamente, pode vir acompanhada de sintomas e sinais, bem como, alterações laboratoriais indicativas de comprometimento visceral. Este comprometimento pode ter intensidade variada e, muitas vezes, limitar-se a uma ou poucas localizações, e mesmo aparecer isoladamente sem manifestações cutâneas acompanhantes, da mesma forma que as neurites, como única manifestação reacional. Qualquer que seja a causa desencadeante da reação tipo 2, o seu substrato histopatológico é uma inflamação aguda assestada em localizações contendo antígenos bacilares e macrófagos. Esta reação pode ser fugaz e rapidamente dar lugar a um infiltrado inflamatório banal, não específico. Pode, no entanto, ser mais intensa com alterações inflamatórias agudas, dilatação vascular, intensa tumefação endotelial, exsudação com edema, deposição de fibrina e saída de neutrófilos. Estes, com seu alto poder enzimático, têm ação destrutiva sobre os tecidos diferentemente do granuloma macrofágico. Nas reações mais intensas, há necroses teciduais, abscessos, tromboses dos pequenos vasos e vasculites agudas ou sub-agudas em pequenas artérias e veias. Disto decorre que o ENH pode ser grave em qualquer das localizações orgânicas previamente afetadas pela hanseníase, e também inclui dentre suas manifestações glomerulites focais, mais raramente difusas, onde se detectam elementos do complexo imune o que é uma evidência importante da participação da imunidade humoral nesta reação.

Em 180 autópsias de pacientes virchovianos, em todos, encontramos os testículos fibrosados e atróficos. Tardo indica que os testículos em sua situação extraabdominal, mantendo temperaturas mais baixas e adequadas à espermatogênese, representam um local em que os bacilos se adaptam melhor do que em outras vísceras, e isto nós comprovamos em uma avaliação de 60 necrópsias, nas quais as maiores baciloscopias viscerais ocorreram no laringe e testículos. A intensidade, porém, da destruição dos túbulos seminíferos e a esclerose generalizada final é contrastante com a boa preservação em outras vísceras, e não deve decorrer apenas da ação dos granulomas macrofágicos. O primeiro achado que chama atenção é que os bacilos rompem a barreira entre túbulos seminíferos, circulação sangüínea, interstício, pois são encontrados fagocitados por células (macrófagos? células de Sertoli ?) na parede dos túbulos. Em segundo lugar, a universalidade da fibroso e atrofia testicular mostra que este processo não depende somente de estados reacionais, embora estes sem dúvida devam precipitá-los. Há referências a peri e endoarterites, mas também é possível que a quebra da barreira hemotubular e túbulointersticial, exponha antígenos seqüestrados no interior dos túbulos seminíferos e, assim, some-se, à inflamação específica, mecanismos de agressão auto-imunes, que de maneira progressiva destruiriam túbulos e a longo prazo levariam a hialinização generalizada túbulointersticial com hipospermia, azospermia e mesmo alterações dos caracteres sexuais secundários.

Uma análise, do ponto de vista clínico e laboratorial de 34 doentes que faleceram na vigência de reação tipo 2, concluiu por correlação significante entre a gravidade do comprometimento cutâneo com o visceral. A gravidade do ENH decorre da intensidade das lesões inflamatórias e/ou necrotizantes generalizadas, criando alterações metabólicas graves; da infecção secundária de lesões cutâneas e sepsis; da intensidade do comprometimento em algumas localizações (por exemplo o quadro obstrutivo respiratório por inflamação laríngea) e perturbações da coagulação sanguínea. A este propósito, em um trabalho sobre o perfil hematológico dos pacientes com ENH, observou-se aumento consistente e constante do tempo de lise da euglobulina em casos de ENH com intensidade moderada à grave. Este achado laboratorial reflete urna diminuição na fibrinólise, talvez ligada ao aumento dos níveis cio fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina - 1 nestas reações. Associada à fibrinólise deficiente temos, nos casos mais intensos de ENH, reação inflamatória aguda generalizada com lesões generalizadas nos vasos da circulação terminal. Estas lesões podem ativar a coagulação pelas vias intrínsecas e extrínsecas, ou seja, exposição do colágeno sub-endotelial como fator de contacto e secreção da tromboplastina a partir dos tecidos danificados pela reação inflamatória

Globos oculares: além da lesões secundárias decorrentes do comprometimento específico dos V e VII pares cranianos, o envolvimento específico da porção anterior do olho acarreta sérios problemas funcionais, devido à opacificação das membranas, e alteração das delicadas interrelações das estruturas do segmento anterior dos globos oculares, incluindo sinéquias, destruição de células musculares, reduções de calibre e paralisia da íris. Evidentemente, as reações tipo 2 agravam muito esta situação e, além disso, estas reações estendem-se à câmara posterior com uveítes, iridociclites, etc.

Lesões viscerais nos estados reacionais 1. Eritema nodoso hansênico (Reações tipo 2)

2. Fenômeno de Lúcio

Quando se analisa a discreta capacidade agressiva dos granulomas macrofágicos na hanseníase virchoviana, imagina-se que o comprometimento específico na hanseníase se acompanhe de reações inflamatórias não específicas, decorrentes de reações imunológicas em nível sub-clínico, que poderiam justificar a fibrogênese portal e as alterações cicatriciais laríngeas e testiculares.

Lúcio e Alvarado, em 1852, quando realizaram a magistral e quase completa descrição da hanseníase difusa e do eritema necrosante (Fenômeno de Lúcio), referiam evoluções graves com febre, prostação, insônia, calafrios e transtornos gastrointestinais com diarréias, precedendo a morte. Isto sugeria comprometimento sistêmico nesta variedade de apresentação da hanseníase. Em 4 casos de eritema necrosante que faleceram em nosso Hospital e foram submetidos à autópsia, encontramos como causa mortis

Quando a reação de tipo Eritema Nodoso se manifesta cli-

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4. Amiloidose secundária

intercorrências como, por exemplo, infarto do miocárdio, alterações da coagulação sanguínea e infecções por fungos oportunistas (monilíase cutânea, monilíase de amígdalas, faringe, laringe e esôfago, e criptococose generalizada). Não encontramos nenhuma alteração visceral lembrando o eritema necrosante da pele. Um paciente faleceu com coagulação intravascular disseminada e, outro, com tromboses venosas generalizadas e tromboembolias pulmonares. Nas lesões do eritema necrosante, há extensa agressão do território vascular terminal e necroses teciduais, e da mesma maneira e, talvez com maior intensidade, do que ocorre com o ENH, criam-se condições para severas alterações da coagulação sanguínea.

Assim como ocorre em relação ao ENH grave, felizmente também escasseiam em nosso Instituto, os casos de amiloidose secundária generalizada, tão comuns até 10 ou 15 anos atrás. Acreditamos que há uma superposição de perfis entre o hanseniano sujeito a ENH grave e aquele que desenvolve amiloidose secundária. Aceita- se que a amiloidose secundária esteja relacionada com a hanseníase de longa duração e em tratamento irregular. Tenta-se ligar a instalação de degeneração amilóide com epifenômenos como o ENH, úlceras tróficas e osteomielite. Há coerência nesta relação, pois a proteína amilóide encontrada na hanseníase, proteína AA, é quimicamente relacionada com uma proteína reactante de fase aguda presente no sangue e produzida no fígado ( proteína SAA). A concentração desta proteína eleva-se durante quadros inflamatórios agudos. No entanto, grupos de pacientes com história de ENH, úlceras tróficas e osteomielite não apresentam maior incidência de amilóidose secundária do que pacientes com hanseníase virchoviana que não desen-volveram estas complicações. Este contraste entre a biologia da proteína precursora da substância amilóide (SAA) e o caráter crônico, tórpido da hanseníase virchoviana não complicada, reforça a idéia que quadros reacionais de caráter sub-clínico acompanhem a evolução da hanseníase multibacilar elevando os níveis séricos da proteína SAA e facilitando a deposição amilóide. Seguramente, há um fator constitucional no desenvolvimento da amiloidose secundária na hanseníase, pois, em mesmas condições, apenas uma fração dos pacientes a apresenta, e em países como a Índia e o México, a amiloidose secundária na hanseníase é uma raridade.

As descrições de Lúcio e Alvarado, bem como nossos achados necroscópicos, sugerem queda severa na resistência dos indivíduos sujeitos ao fenômeno de Lúcio. Não sabemos se isto é uma . característica própria da hanseníase difusa ou secundária à intensidade do comprometimento no eritema necrosante. 3. Reações tipo 1 As reações tipo 1 podem se manifestar sob a forma de lesões cutâneas agudas generalizadas e comprometimento neurológico. Não há relatos, na literatura, sobre reação tipo 1 e manifestações viscerais. Em 6 pacientes de nossa casuística, submetidos à necropsia, a reação tipo l se acompanhou de lesões viscerais granulomatosas tuberculóides. Todos os pacientes se enquadravam no subgrupo virchoviano subpolar, ou seja, apresentavam granulomas macrofágicos virchovianos em localização cutânea, neural e visceral e, mesmo estigmas virchovianos, como desabamento da pirâmide nasal, espessamento da epiglote, fibrose e atrofia testicular, e mostraram, na autópsia, associação de quadro inflamatório crônico granulomatoso tuberculóide relacionado ao Mycobacterium leprae.

Um fato interessante na amiloidose secundária na hanseníase é que não afeta localizações como sistema nervoso central e periférico, pele, músculos, pulmões, todas localizações em que os capilares sanguíneos apresentam firmes junções entre as células endoteliais e a passagem de nutrientes se faz predominantemente por pinocitose. Isto é muito evidente no SNC e SNP onde há uma barreira hemoneural berra conhecida. Em contrapartida, locais onde predominam capilares fenestrados (rins, intestino, glândulas endócrinas) ou capilares sinusóides (fígado, baço, medula óssea) a deposição amilóide é sempre presente, e muitas vezes maciça. A produção da proteína amiloidogênica SAA se faz a distância dos depósitos amilóides, esta tem peso molecular de 250.000 e circula como parte de um complexo apo-lipoprotéico. Isto sugere relação entre tamanho da molécula protéica e o padrão capilar na distribuição da deposição amilóide na amiloidose sistêmica secundária.

Não encontramos nenhuma uniformidade na apresentação destes casos. Assim, em um dos casos, havia associação de eritema nodoso e reação tipo 1; em outro, um paciente idoso desenvolveu tuberculose ganglionar, que se acompanhou de episódio de reação granulomatosa tuberculóide generalizada com proeminência de vasculites granulomatosas específicas em pele e gangrena de extremidades; em um terceiro paciente, o episódio de reação granulomatosa tuberculóide generalizada acompanhou o quadro característico de síndrome da sulfona e observamos também quadros de reação granulomatosa tuberculóide generalizada em nível visceral sem manifestações cutâneas reacionais. De qualquer modo, em todos estes casos a reação granulomatosa tuberculóide era relacionada ao Mycobacterium leprae em paciente previamente considerado virchoviano; era generalizada e sobretudo grave, pois em 3 pacientes não encontramos outra doença intercorrente que justificasse a má evolução. Em 2 destes pacientes, observamos uma alteração interessante, ou seja, granulomas tuberculóides englobando bacilos em localizações habitualmente não comprometidas na hanseníase, por exemplo, rins, coração e glândulas salivares.

Em termos fisiopatológicos, verifica-se que a deposição amilóide pode ser muito intensa e extensa, sem afetar, de maneira, clinicamente detectável, a função das vísceras comprometidas. 0 maior problema reside nos rins, onde altera-se o filtro glomerular; levando à proteinúria e o bloqueio glomerular progressivo, acarreta atrofia do nefron e insuficiência renal. A amiloidose secundária pode regredir ? Cremos que sim e há também referências na literatura. Em algumas de nossas autóp-

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sias, encontramos graus leves de comprometimento visceral e a evolução clínica sugeria mais quadro regressivo do que deposição incipiente. Temos um caso muito ilustrativo a este respeito em nosso Instituto. Em 1974, a biópsia renal de um paciente mostrou amiloidose renal severa. Na época, o paciente já era branqueado. Doze anos após, uma biópsia de glândula salivar menor não mais mostrava amiloidose e observou-se melhora das funções renais, e o paciente encontrava-se vivo e bem.

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OSTEOARTROPATIA José AntonioGarbino Na hanseníase, doença eminentemente crônica, todos os fenômenos agudos são denominados reação e o eritema nodoso não é o único tipo que nela ocorre. Assim, podemos ter reações que ocorrem em todas as formas clínicas e que se caracterizam por aumento rápido das lesões cutâneas e aparecimento de novas, com aumento do número de bacilos.Durante essas reações, são comuns artralgias, artrites e periartrites, porém, seu significado e fisiopatologia são totalmente diversos da reação hansênica tipo eritema nodoso ou polimorfo.

tipo eritema nodoso ou polimorfo (artrite reacional), são escassos na literatura e sua incidência não está bem estabelecida, porém, é clássico o conhecimento de alta freqüência de artromialgias nesse tipo de reação. A artrite reacional ocorre como equivalente reacional em quase metade dos casos e, nos demais, há nódulos eritematosos subcutâneos de intensidade variável que precedem, acompanham ou sucedem o quadro articular. O início da artrite em geral agudo, com dor intensa, derrame articular, aumento da temperatura local e rubor pode ser encontrado em aproximadamente 40% dos casos. 0 acometimento pode ser poliarticular, monoarticular ou oligoarticular, sendo os joelhos, interfalangeanas proximais, tornozelos, punhos, cotovelos, metacarpofalangeanas, as articulações mais comprometidas em ordem de freqüência.

O Brasil é a nação que possui maior número de doentes do continente americano e estatísticas da OMS sugerem existir em nosso país aproximadamente 500.000 hansenianos , o que confirma tratar- se de uma séria endemia. A alta freqüência da hanseníase em nosso meio, associada ao fato de que essa moléstia frequentemente simula diversas doenças reumáticas, em particular doenças difusas do tecido conectivo, obriga os médicos brasileiros a conhecê-la.

Não se observam artrite de ombro coxo femural, têmporomandibular ou de coluna, e os quadros mais freqüentes são poliarticulares simétricos e monoarticulares.

É muito variado o comprometimento do sistema osteoarticulomuscular da hanseníase e podemos classificá-los da seguinte maneira:

Além da articulação ou articulações que exibem artrite, os doentes referem artralgias em outras articulações e com certa freqüência rigidez matinal mais ou menos de duas horas. O quadro articular acompanhase de sintomas gerais, e febre, cuja intensidade correlaciona-se com o número de nódulos eritematosos cutâneos. Outras manifestações clínicas como hepatomegalia, adenomegalia, esplenomegalia, neurites são muito comuns e dor testicular, icterícia e comprometimento ocular também podeis ser observados.

Grupo I — Reação hansênica tipo eritema nodoso ou polimorfo

1. Artrite reacional e artromialgias 2. Mão e pé reacional 3. Osteite 4. Periostite 5. Miosite

De maneira geral, com tratamento adequado, os pacientes ficam assintomáticos em 7 a 15 dias, porém, alguns apresentam crises de exacerbação subentrantes permanecendo as manifestações articulares por até 3 meses. Se o tratamento não for correto, o quadro articular pode não desaparecer por longos períodos, inclusive anos. Os virchovianos que apresentam artrite têm grande predisposição a recidivas, que ocorrem após períodos assintomáticos que são aproximadamente 9 meses em média, e as articulações comprometidas podem ser ou não as mesmas do surto inicial. São observados casos inicialmente monoarticulares que se tornam poliarticulares nos surtos seguintes e vice-versa e há tendência das lesões cutâneas reacionais se tornarem mais discretas ou desaparecerem com as recidivas articulares. A artrite reacional nunca deixa seqüelas irreversíveis, mesmo quando é de grande duração.

Grupo II — Reação hansênica virchoviana

1. Osteite e periostite 2. Periartrite e artromialgias Grupo III — Reação hansênica dimorfa 1. Artromialgias 2.. Osteite e artrite 3. Síndrome ombro-mão Grupo IV — Comprometimento osteoarticular não reacional 1. Osteite

2. Artralgias Grupo V — Comprometimento osteoarticular inespecífico

O quadro laboratorial se caracteriza por velocidade de liemossedimentação muito elevada, freqüentemente acima de 100mm na primeira hora, proteína C reativa positiva e aumento de mucoproteínas praticamente em todos os casos. Em mais da metade deles, observamos leucocitose discreta com ou sem desvio à esquerda, e é freqüente o encontro da hematúria, proteinúria ou leucocitúria no exame de urina. A pesquisa de células LE em geral é negativa, mas o fator anti-núcleo e pesquisa do fator reumatóide pela prova do látex são positivos em torno de 15% dos casos.

1. Artrite séptica, osteomielite e periostite 2. Artrite traumática e articulações de Charcot 3. Reabsorção óssea 4. Osteoporose

Grupo I — Reação hansênica tipo eritema nodoso ou polimorfo 1. Artrite reacional e artromialgias Os estudos da artrite, que podem acompanhar a reação

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Os estudos do líquido sinovial e de histologia de sinóvia são escassos na literatura e se resumem em três apresentações de um caso isolado e outro cola estudo de dois pacientes. Estudos realizados no Hospital Lauro de Souza Lima (Bauru), em 40 amostras de líquido sinovial, incusive várias delas obtidas de pacientes durante a evolução de prolongado surto de artrite, bem como em crises posteriores, verificou-se que o líquido sinovial da artrite reacional pode ser do grupo I (inflamatório), grupo II (inflamatório — 2.000-20.000 células) ou grupo III (mento inflamatório — mais de 20.000 células)

agudas, a mais constante é a exsudação intracavitária que freqüentemente mostra marcado componente neutrofílico e, muitas vezes, encontram-se vácuolos contornados por neutrófilos fragmentados, que possuem, is vezes, baciloscopia positiva em seu interior. Outras alterações podem ser observadas, como hiperplasia de sinoviócitos, aumento da celularidade da subintima, infiltrados inflamatórios mononucleares e infiltrados virchovianos específicos, além de alterações histológicas similares ao eritema nodoso da pele e outras localizações. Essas últimas se caracterizam por infiltrado mononuclear perivascular, fenômenos inflamatórios no interior de infiltrados virchovianos, desorganização desse infiltrado pós-reacional e vasculites alterativas e necrosantes. Bacilos são encontrados em mais da metade dos casos, tanto nos focos de infiltrado específico e entre as células de revestimento superficial, como no interior do exsudato intracavitário.

Assim, a cor e o aspecto do líquido podem ser amarelo palha e límpido (grupo I), amarelo esverdeado e turvo (grupo II) e amarelo escuro purulento (grupo III). O número de células varia de quase normal a 100.000 células/mm, havendo predomínio de linfócitos quando há poucas células e nítido predomínio de neutrófilos nos líquidos que exibem grande celularidade. Pode-se encontrar o Mycobacterium leprae em aproximadamente um terço dos líquidos sinoviais examinados, e esses sempre pertencem ao grupo II ou III, o que fala a favor de não se tratar de contaminação do líquido pela agulha através da pele e tecido subcutâneo.

Esses estudos do líquido sinovial e membrana sinovial permitem elaborar a segunda hipótese para explicar a fisiopatologia da artrite reacional: a membrana sinovial desses pacientes com artrite está invadida por focos de infiltrado virchoviano e nesses locais ocorreria reação antígeno - anticorpo coro formação de complexos insolúveis com consumo de complemento desencadeando a inflamação na sinóvia, ou seja, mecanismo idêntico ao do eritema nodoso da pele. A intensidade da artrite estaria, então, na dependência da quantidade e qualidade dos focos de infiltrado específico na membrana sinovial, o que explicaria os tipos diferentes de líquido sinovial e os aspectos histológicos da sinóvia na artrite reacional hansênica. As doenças reumáticas mais comuns, que freqüentemente devem ser diferenciadas da artrite reacional, são aquelas que evoluem com artralgias ou artrites em articulações periféricas e as doenças difusas do tecido conjuntivo.

A artrite reacional hansênica pode apresentar; então, tolos os grupos de líquidos sinovial com exceção do hemorrágico, o que explica os dados discordantes da literatura, pois, das quatro publicações existentes, dois líquidos sinoviais são do grupo I, um do grupo II e dois do grupo III. Baseados nesses resultados, vários autores acreditam que existem dois tipos diferentes de artrite na hanseníase virchoviana, porém, os dados a seguir falam contra essa hipótese. Realizando-se sinovianálises durante a evolução de uma artrite reacional prolongada e em surtos diferentes após períodos assintomáticos maiores do que 30 dias, verifica-se que os pacientes apresentam líquidos do grupo I na primeira crise, em surtos posteriores líquidos do grupo II ou III e vice-versa. Nas artrites prolongadas, os líquidos geralmente são do grupo II ou III. Não se encontra relação entre o tipo de líquido sinovial com a presença ou não de eritema nodoso e nem com as formas de artrite, mono, oligo ou poliarticular.

O diagnóstico diferencial é particularmente difícil com lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, gota aguda e artrite séptica. A artrite reacional pode também simular quadros de artrose periférica, febre reumática, artrite da anemia falciforme e artrite reumática.

Nota-se que o tipo de fluído sinovial está na dependência da gravidade do acometimento articulai; sendo do grupo II ou III nas formas graves e do grupo I nas leves. Existe também relação com a fase da artrite em que foi realizada a colheita do material, sendo que, no seu início ou fim, os líquidos são freqüentemente do grupo I e no acme da reação geralmente do grupo II ou III.

Finalmente, deve-se lembrar que o hanseniano pode, evidentemente, sofrer de qualquer tipo de reumatismo e não se deve considerar como artrite reacional todo quadro articular na hanseníase, antes de afastar a possibilidade de associação de outras moléstias reumáticas. O tratamento da artrite reacional é feito com analgésico antiinflamatórios não hormonais, corticosteróides e talidomida e o prognóstico é muito bom, havendo cura sem seqüelas na maioria dos casos.

Estudo de mais de 20 biópsias de membrana sinovial obtidas com agulha de Polley — Bickel, demonstrou em todos os casos uma sinovite aguda fibrinosa de intensidade variável, dependendo da gravidade da artrite. As alterações histológicas mais freqüentes são de natureza inflamatória aguda, ou seja, aumento de vascularização, dilatação e congestão vascular, tumefação endotelial, edema intersticial e exsudato intracavitário. De acordo com a intensidade dessas alterações, pode-se classificar a sinovite reacional em discreta (mais da metade dos casos), moderada ou grave. Das alterações

2. Mão reacional e pé reacional Denomina-se mão e pé reacional as alterações inflamatórias agudas que podem ocorrer nessas localizações durante a reação hansênica.

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A mão reacional ocorre concomitantemente ou não com lesões cutâneas tipo eritema nodoso e se caracteriza por edema difuso de início súbito, mais intenso no dorso da mão ou nos dedos. Pode ser uni ou bilateral e rubor de intensidade variável pode ser observado em alguns casos. Em geral, a dor é de grande intensidade ficando toda a mão muito sensível ao toque com impotência funcional total. O quadro clínico do pé reacional é semelhante.

corresponde microscopicamente a intensa reação inflamatória com predomínio de neutrófilos, presença de necrose e desorganização das trabéculas ósseas. O diagnóstico diferencial deve ser feito com sarcoidose, tuberculose óssea, granuloma eosinófilo, condromatose múltipla, geódes da osteoartrose e artrite reumatóide bem como as erosões ósseas da gota e osteomielite inespecífica.

As alterações laboratoriais e outras manifestações clínicas que podem acompanhar esse quadro são semelhantes àquelas descritas na artrite reacional. A radiologia mostra, na maioria dos casos, somente aumento de partes moles, mas osteíte, periostite e osteoporose são observadas com certa freqüência.

O tratamento é o mesmo descrito para a mão reacional, lembrando que a imobilização evita fraturas e o rompimento dos cistos específicos subcondrais para dentro da articulação.

6. Periostite

A mão reacional, quando tratada precoce e adequadamente com anti — inflamatórios não hormonais, corticosteróides, talidomida e imobilização em posição funcional com auxílio de férulas, evolui para cura, sem seqüelas.

Essa patologia pode ocorrer nos ossos da mão e do pé, rádio, ulna, tíbia e fíbula, durante a reação hansênica. A periostite dos ossos do antebraço e perna se acompanha clinicamente de vermelhidão, dor e edema, caracterizando as reações erisipelatóides, que são mais comuns nas pernas em geral bilaterais. Periostite dos ossos das mãos e pés ocorre concomitantemente com mão e pé ou osteíte reacional na maioria dos casos.

Se a conduta tomada for tardia e inadequada, o processo inflamatório evoluirá para fibrose e as consequências vão depender das estruturas comprometidas. Assim, se o acometimento for somente subcutâneo e dos tecidos periarticulares, podem-se formar verdadeiras placas de fibrose e conseqüentes retrações que acarretam deformidade em extensão das metacarpofalangeanas e em flexão das interfalangeanas proximais com imobilidade articular importante.

Muitos casos evoluem em surtos e o periósteo adquire aspecto lamelar e calcifica-se a seguir, dando ao osso uma forma arredondada com aumento da cortical óssea à custa de crescimento periostal. 0 diagnóstico diferencial clínico deve ser feito com as doenças que apresentam quadros erisipelatóides e radiológicos com osteomielite e osteoartropatia pnêumica.

O mesmo pode ocorrer ao nível dos punhos e artrose secundária a imobilização poderá ocorrer. Se a reação ocorre mais profundamente, entre a musculatura intrínseca da mão com conseqüente fibrose dessa, ocorrerá deslocamento dos mecanismos extensores e flexores acarretando deformidades idênticas às observadas na artrite reumatóide, ou seja, dedos em pescoço de cisne, dedos em casa de botão e devio cubital.

O tratamento é semelhante ao da osteite reacional, mas aqui a resposta à talidomida isoladamente é melhor.

4. Miosite

O diagnóstico diferencial deverá ser feito com esclerodermia em sua fase inflamatória e síndrome ombromão, e as seqüelas da mão reacional devem ser distinguidas das da artrite reumatóide.

É provável que o encontro de miosite durante a reação hansênica seja mais freqüente do que se tem observado. Segundo autores, os músculos dos membros são freqüentemente comprometidos, o que explicaria a alta freqüência de mialgias referidas pelos pacientes em reação.

3. Osteite A osteite, que pode ocorrer durante a reação hansênica, compromete principalmente os ossos da mão, dos punhos, dos cotovelos, dos pés e rótula, acompanhando geralmente os quadros de artrite reacional, e de mão e pé reacional.

O envolvimento da musculatura intrínseca (la mão com posterior fibrose origina deformidades idênticas às da artrite reumatóide e a miosite do quadriceps femoral pode evoluir com fibrose originando deformidade em flexão dos joelhos.

A radiologia mostra áreas de lise justa-articulares, únicas ou múltiplas, lembrando cistos ósseos isolados e sarcoidose respectivamente, e osteoporose difusa na região comprometida. Quando a matriz óssea não foi destruída, há evolução para a cura e a radiologia será normal e quando houve destruição, as áreas de lise persistem, mas circundadas por esclerose. A anatomia patológica revela macroscopicamente o osso comprometido com região amarelada de consistência diminuída que

O tratamento é o mesmo descrito para mão reacional. Acredita-se que a fisiopatologia da mão e pé reacional, osteite, periostite, miosite, eritema nodoso e eritema polimorfo seja a mesma descrita para artrite reacional e as diferenças clínicas estariam na dependência apenas da localização do infiltrado específico que origina, por mecanismo imunológico semelhante ao fenômeno de Arthus, o processo inflamatório. Apoia essa hipótese os dados anatomopatológicos,

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Grupo IV — Comprometimento hansênico não reacional

e as observações de que as alterações laboratoriais, e de outras manifestações clínicas que acompanham os quadros discutidos, são semelhantes àquelas encontradas nos casos simples de eritema nodoso hansênico. Além disso, são freqüentes as associações de todos processos até aqui estudados e a ocorrência dos quadros isolados seria devida aos diferentes estágios de evolução do infiltrado virchoviano nas diferentes localizações.

osteoarticular

Os doentes virchovianos e dimorfa podem referir artromialgias mesmo sem evidência de algum tipo de reação, o que provavelmente é devido às infiltrações das estruturas periarticulares e musculares. Em radiografias de rotina, às vezes, constatam-se cistos ósseos únicos ou múltiplos assintomáticos, mas é difícil excluir algum tipo de reação hansênica anterior e portanto afirmar que as alterações não sejam sequelas reacionais.

Grupo II — Reação hansênica virchoviana A reação hansênica virchoviana pode ocorrer em pacientes não tratados, naqueles que fazem tratamento irregular e quando existe má absorção da droga específica e resistência bacteriana. Em geral, a sintomatologia fica restrita à pele onde se observa aumento das lesões já existentes e aparecimento de novas , sendo as manifestações gerais discretas. Entretanto, observa-se, com certa freqüência, artromialgias e em alguns casos as alterações do sistema osteoarticulomuscular predominam. Nesses casos pode haver febre e as mãos e os pés apresentam edema predominantemente periarticular ou difuso. Pode haver também comprometimento ósseo que radiologicamente é representado por verdadeira osteomielite específica.

Grupo V — Comprometimento osteoarticular inespecífico Nesse grupo estão as alterações osteoarticulares que afetam quase 60% dos hansenianos de todas as formas clínicas, em alguma ocasião de sua vida. Praticamente, o fator comum responsável por essas alterações é a perda da sensibilidade acarretada por neurite periférica específica. Assim, podem-se observar artrites sépticas, osteomielites, periostite, artrite reumática, articulações de Charcot, reabsorções ósseas e osteoporose. Raramente esses problemas oferecerão dificuldade diagnóstica.

A histologia demonstra invasão das estruturas comprometidas por infiltrado de células histiocitárias carregadas de bacilos íntegros. 0 quadro laboratorial se caracteriza por alterações dos exames da fase inflamatória do soro.

Finalmente, é importante frisar que freqüentemente as manifestações clínicas que levam o paciente hansênico ao médico são as osteoarticulares, pois é muito comum que o doente não perceba as lesões dermatológicas. Além disso, os pacientes, cujos primeiras manifestações da polarização da hanseníase são reacionais com ou sem nódulos eritematosos cutâneos, têm grande tendência a exibirem manifestações osteoarticulares cora lesões dermatológicas específicas discretas que podem passar despercebidas inclusive para hansenólogos experimentados.

A conduta é estabelecer tratamento específico adequado, usar outras drogas no caso de sulfono resistência, ou usar medicamento injetável quando houver problemas de absorção de medicamentos. Grupo III — Reação hansênica dimorfa (borderline)

Esses fatos, ao lado das semelhanças clínicas laboratoriais e imunológicos da hanseníase com doenças reumáticas, explicam o grande número de hansenianos que foram tratados erroneamente de "reumatismo" até que o diagnóstico de hanseníase fosse estabelecido.

A reação hansênica dimorfa é mais freqüente que a reação hansênica virchoviana. Ambas aparecem nas mesmas condições clínicas e têm o mesmo significado, ou seja, rápida piora da doença. Durante esse tipo de reação, são comuns artromialgias e edema difuso de mãos e pés, muito semelhantes ao da distrofia reflexa simpática e ocorrem na maioria dos casos.

BIBLIOGRAFIA

Cada vez mais, observam-se casos de artrite de interfalangeanas e em alguns casos poliartrite de grandes e pequenas articulações, nas reações dimorfa. Nesses casos, observa-se granulomas dimorfos nos tecidos periarticulares e inclusive na membrana sinovial.

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NEUROPATIA HANSENÍANA José AntonioGarbino

lntrodução

imune pode ser muito intensa, muitas vezes causando abscessos de nervo com necrose caseosa. As reações tipo I são por intensa resposta celular imune e causam destruição do parênquima neural rapida-mente, com perda de axônios.

O envolvimento neurológico pela hanseníase é uma maté-ria de grande atenção dos especialistas, tanto por ser a causa de seve-ras deficiências físicas e incapacidades, como por permanecerem ainda aspectos obscuros sobre a sua fisiopatologia e dificuldades para um tratamento efetivo. Os relatos sobre as prevalência das deficiências variam de 16 a 43%, e segundo a Organização Mundial da Saúde 2-3 milhões de pessoas no mundo, em 1992, exam portadoras de defici-ência grau 2, de moderada severidade. E, mais recentemente, Os números se mantêm muito elevados 1,8 milhões, segundo dados da mesma fonte, 1996,

A reação tipo II, ou reação de eritema nodoso, é um proces-so sistêmico, coin febre e comprometimento do estado geral, atingin-do além da pele e nervos, outros órgãos como as articulações, fígado, rins, testículos e ate o globo ocular. E com a participação da exacer-bada imunidade humoral e com menor participação da mediada por células, ocorrendo somente nos casos VV e DV. As reações são ainda conhecidas parcialmente quanto à sua imuno-patologia, com lacunas para o seu completo conhecimento, por este motivo as tenta-tivas terapêuticas são também limitadas, e serão mais amplamente enfocadas em outros capítulos deste compêndio.

0 assunto é intrigante para os pesquisadores e desafiador para os clínicos, e embora se tenha feito muito sobre vários aspectos da neuropatia hanseniana (NH), restam ainda etapas a se alcançar para o conhecimento necessário ao seu melhor controle e medidas para a prevenção efetiva das deficiências físicas em nosso país. Para podermos avaliar as possibilidades terapêuticas e prevenção de deficiências em neuropatias, precisamos das ferramentas adequadas, o conhecimento dos mecanismos de lesão neural, o domínio da semiótica do sistema nervoso periférico e termos disponíveis métodos seguros e específicos de monitoração do indivíduo com NH.

Nestes períodos, o edema é o fator crucial na patologia do nervo, ocorre nas zonas de maior população bacilar durante as rea-ções tipo I e tipo II, com repercussões imediatas sobre os vasos sangüíneos, arteriais e venosos, levando a uma diminuição de sua luz e uma agudização do ângulo de emergência dos ramos colaterais dos vasos longitudinais, da circulação intrínseca.

Aspectos fisiopatológicos São vários os mecanismos causadores do dano neural da NH e se desenvolvem distintamente em cada forma clínica e também, em diferentes períodos de evolução da doença. Para simplificar nossa compreensão da fisiopatologia, separaremos em fenômenos inflamatórios e não inflamatórios. Fenômenos Inflamatório5 No início do comprometimento neural, temos as inflama-ções mais insidiosas, os processos inflamatórios específicos das dis-tintas formas clínicas, Virchoviana (V), Dimorfa (D) e Tuberculóide (T), e também nas formas interpolares, DV e DT. Estes infiltrados inflamatórios acontecem tanto na pele como nos troncos e ramos nervosos. Nos troncos nervosos, as populações bacilares são maiores nas regiões de menor temperatura, ao longo do trajeto superficial, próximo à pele e profundamente marginados por ossos ou tendões e ligamentos, nos canais osteoligamentares, quando o nervo atravessa a regido de uma articulação. Estes segmentos tem uma temperatura em torno de 2 graus menores que nos segmentos que o nervo está em contato com os músculos mais profundamente.

Nervo normal com vasos normais acima e, abaixo, nervo com edema e dimi-nuição da luz dos vasos e agudização do, ãngulo de emergência as ramifica-ções colaterais. Fenômenos não inflamatórios

Em um segundo momento, mais avançado, temos as reações, que são processos inflamatórios bastante agudos, nas quais o edema é o grande protagonista da lesão neural. A reação tipo I, ou seja, reação reversa, que ocorre nos pacientes DD, DT TT e , nas quais a inflamação é desencadeada pela imunidade mediada por célula, resposta celular imune. São fenômenos mais localizados, limitados a 1 ou poucos nervos nas formas IF e DT, e mais disseminados nos DD, atingindo mais de 3 nervos. Nos casos TT, a resposta celular

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Dentre os fenômenos não inflamatórios, temos precoce-mente a desmielinização, que ocorre mesmo antes do organismo perceber a presença do bacilo, e responder imunologicamente. Perí-odo, chamado por Srinivasan (1997), de "parazitização". O bacilo cresce nas células de Schwann, provocando a desmielinização nos segmentos nervosos de maior população bacilar. Raros são os bacilos intra-axonais e constituem uma pequena parcela dos bacilos endo-

neurais. Portanto, se observa corn freqüência nos estudos eletrofisiológicos a desmielinização segmentar precocemente, rues-mo em pessoas com pouco ou nenhum sintoma.

até o epineuro, isto é todo o nervo V grau. E no quadro abaixo comparadas com as lesões eletrofisiológicas.

Em um outro momento, concomitante aos processos reacionais, no qual há grande expansão de volume provocada pelo edema dos nervos nos canais osteoligamentares, ocorrem Os fenôme-nos compressivos bastante conhecidos. Temos então as síndromes compressivas da NH, corn sintomatologia dolorosa proeminente por aumento intenso das aferências nociceptivas, e com perda neurológi-ca, sobre a qual voltaremos a abordar neste capítulo. Finalmente, nos períodos mais tardios, observa-se a neuropatia intersticial, uma hipertrofia do tecido conjuntivo intra-neural. Acontece lentamente, como resposta ao edema e destruição do tecido neural, atingindo toda a estrutura de tecido conjuntivo do nervo, e chega a tomar todo o parênquima.

E em continuidade a este raciocínio no quadro abaixo rela-cionamos as alterações patológicas da hanseníase e suas repercussões sobre as lesões do nervo e das fibras nervosas.

0 dano neural O dano neural é definido por suas características e pelo grau de severidade, e ainda, conforme a extensão que a arquitetura do nervo é atingida. São rotineiramente utilizadas várias nomenclatu-ras consagradas e diferentes para classificar as mesmas situações, que devemos conhecer para entendermos os textos sobre este assunto. Assim, temos lesões atingindo somente a bainha de mielina, bainha e axônio, e avançando profundamente pelo tronco nervoso, destru-indo sua arquitetura ou sua estrutura fascicular

Quadro 2. Fisiopatologia do dano neural na NH. Aspectos clínicos

Nervo com fibras grossamente mielinizadas, pouco mielinizadas e amielínicas, e a estrutura fascicular com os distintos tecidos conjuntivos especiais, endoneuro, perineuro e epineuro. Seddon definiu 3 tipos de lesões, a primeira atingindo so-mente a bainha de mielina NEUMPRAXIA, a segunda a mielina e axônio AXONOTMESE, e a estrutural, comprometendo endoneuro, perineuro e epineuro NEUROTMESE. Sunderland define 5 graus de lesão, mielínica I grau, axonal II grau, estrutural só no endoneuro III grau, no perineuro IV grau e

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Em Bauru, no ESL, foi estudada uma amostragem de 265 pacientes atendidos na Divisão de Reabilitação referenciados como portadores de neurites, durante o período de 1981 a 1996, com uma média de idade de 38 anos, com um tempo de seguimento médio de 29 meses, variando de 1 a 146 meses. Os pacientes eram, em maior proporção, masculinos, e apresentavam a seguinte distribuição de acordo com as formas clínicas: 46% virchovianos, 24% dimorfos, 26% de tuberculóides e 4% de neurais puros. Os pacientes tiveram em média 22 meses de início da neuropatia, portanto, uma amostra de casos mais crônica do que a observada nos serviços ambulatoriais da rede pública. A freqüência de comprometimento dos nervos cranianos e espinhais, estando jun-tas todas as forms clínicas, foi: nervo tibial 82%, ulnar 79%, fibular 74%, mediano 51%, trigêmeo 40% e o facial 25% (gráfico 1). O nervo envolvido em menor freqüência foi o facial, seu maior comprometi-mento foi nos casos dimorfos, e não foi observado nos tuberculóides.

diferentes tipos de hanseníase. Entretanto, ha desacordo entre os pesquisadores sobre a seqüência temporal em ocorre a perda das distintas modalidades sensitivas. Como vimos, há um predomínio inicialmente dos fenôme-nos desmielinizantes, evoluindo rápida ou lentamente para lesões axonais dependendo da forma clínica e gravidade das reações. Por-tanto, temos uma neuropatia crônica com períodos agudos e subagudos e corn características diferentes quanto à patologia envolvida em cada caso e época da doença.

Grafico 1: Freqüência de comprometimento dos nervos cranianos e espinhais, em 265 pacientes corn as formas virchoviana, dimorfa, tuherculoide e neural pura, atendidos na Divisão de Reabilitação-ILSL no período de 1981 a 1996.

O quadro eletrofisiológico, como já nos referimos, é um quadro de mononeuropatia, mononeuropatia múltipla ou polineuropatia sensitivo e motora de distribuição distal, com desmielinização segmentar pronunciada e bloqueios de condução.

O nervo trigêmeo, avaliado através da pesquisa da sensibi-lidade de córnea com monofilamentos especiais, apresenta uma fre-qüência alta, e nos alerta para necessidade de atenções constantes prevenção de afecções oculares.

Alguns autores e especialistas a classificam de predominantemente sensitiva e axonal, convém lembrarmos de algumas limita-ções dos métodos rotineiros. Por exemplo, a condução sensitiva é re-alizada somente sobre as fibras mielinizadas, como a NH as compro-mete intensa e extensamente não se obtêm respostas sensitivas em muitos casos, ou diminuição de amplitudes sem diminuições imedi-atas das velocidades de condução nos sítios distais rotineiramente examinados, embora provocadas por desmielinização em segmentos proximais que não são examinados. Estes achados podem levar a interpretações de lesões axonais primárias. Mas se observa, na prática clínica, que o envolvimento axonal não se encontra precocemente em todas as formas, podendo estar presente em raros casos tuberculóides de rápida evolução, e mais tardio nos virchovianos que nos dimorfos. Mas a desmielinização segmentar pode ser encon-trada em períodos iniciais em todas as forms clínicas.

O nervo tibial foi o mais freqüentemente comprometido, confirmando sua importância como fator causal da úlcera plantar em hanseníase, com prevalência elevada em nosso meio e reconhe-cidamente um problema de alta severidade e de difícil controle, mu-tilando milhares de hansenianos (Fig. 18). Quadro clínico O quadro clínico da NH, de acordo com a classificação das neuropatias periféricas, é basicamente o de uma mononeuropatia múltipla. No aspecto ultraestrutural, como descreve Comes, também se vê um quadro semelhante, com alguns ramúsculos comprometidos e outros não, que chamamos pela primeira vez de micromononeuropatia múltipla. O mesmo que acontece no as-pecto "macro-clínico", corn nervos envolvidos aleatoriamente, coin uma distribuição chamada elegantemente "em mosaico" por Faria. Diferenciando-se, portanto, das demais formas como as polineuropatias, e com semelhanças com a neuropatia motora multifocal com bloqueio de condução (NMM), tanto pela distribuição, embora a NMM seja mais proximal, quanto pelos bloqueios de condução motores, só que a NMM não apresenta o comprometimen-to sensitivo exuberante da hanseníase.

As síndromes compressivas na NH O conhecimento limitado sobre os mecanismos de lesão neural e sua correlação clínica são a causa das polêmicas geradas em torno desta neuropatia, uma delas e uma das mais calorosas é sobre o tratamento cirúrgico. Entretanto, temos duas certezas quanto a isto, que é oportuno citarmos:

1- a cirurgia tem indicação indiscutível para drenar ou extirpar um abscesso de nervo,

3- e segundo, a neurolise externa para se liberar um nervo com com-pressão.

A NH, como urna mononeuropatia múltipla, pode, entre-tanto, apresentar-se como uma polineuropatia, pela confluência das mononeuropatias, principalmente nos virchovianos. Nos pacientes com a forma tuberculóide, encontramos a mononeuropatia "pura", com um só nervo envolvido. Formas não usuais de neuropatia po-dem ocorrer nos indivíduos dimorfos, como a paralisia facial com-pleta, neuropatia do plexo braquial e as neuropatias altas do media-no e tibial.

O abscesso não é tão difícil de se identificar, mas as síndromes compressivas, embora conhecidas, nem sempre temos facilidade de identificá-la, ficando esta função ao seguimento monitorado do ner-vo em questão . Em contrapartida a neurolise interna, a abertura do perineuro é uma incerteza reconhecida, ela só é unanimemente acei-ta quando em cirurgias de abscesso de nervo, como referimos acima, mas no nervo hipertrófico é muito discutida ou mesmo contra-

Em regra, os distúrbios sensitivos precedem os motores nos

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indicada, pois poderá causar maior hipertrofia. Portanto, a questão central é de se identificar estas situações em que há o benefício cirúrgico e não, se a cirurgia 6. boa ou ma. Devemos buscar estabelecer os critérios de diagnóstico de compressão na NH, o ponto mais delicado, e quando francamente compressivo o quadro, teremos uma indicação cirúrgica precisa. As compressões são um momento evolutivo crítico das reações e ocorrem em regiões por onde o nervo atravessa um canal osteoligamentar, nas articulações do cotovelo e punho, e no joelho e tornozelo. Estas regiões, alem do aspecto anatômico, têm o agravan- te da baixa temperatura que favorece o crescimento bacilar nas fases de "parazitização" antes, porém, do tratamento específico. Posterior- mente, com as reações, teremos mais inflamação, mais edema e mais compressão, e consequentemente mais hipertrofia do tronco nervoso. Neste segmento do nervo, observa-se eletrofisiologicamente, num período inicial, reduções da velocidade de condução (VC) tanto na infecção, "parazitização", quanto nas compressões, tornando-se difícil diferenciar somente com as alterações eletrofisiológicas, e sendo necessário correlacioná-las com a clínica. E estes pacientes apresentam-se com sintomas dolorosos intensos e contínuos, história de hanseníase em seu curso intermédio, na fase das reações, a palpação do nervo é característica como veremos a seguir e fundamental para a decisão da terapêutica cirúrgica. E, na maioria das vezes, tem melhora com a redução do edema através do tratamento com corticosteróides. Nos casos em que as reações se perpetuam no nervo nas zonas de canais, o edema não se reduz completamente e a retirada da corticoterapia torna-se impossível e, neste momento, a compressão se cronifica, causando desmielinização ajusante ao sítio de lesão. Neste período mais avançado das compressões, já encontramos eletrofisiologicamente bloqueios de condução, e reduções das VC no canal, além dele, distalmente no nervo ulnar no antebraço e no fibular ao longo da perna, caracterizando um processo crônico, em nosso ver tuna indicação de neurolise externa. Mas, mesmo assim, não suprimimos a necessidade de uma correlação clínica competen- te, e todos os aspectos devem ser levados em conta como a monitoração neurológica, a palpação do nervo, e a resposta com a terapêutica clínica. No nervo ulnar, apresenta-se outro ponto polêmico, como se trata de um nervo que trafega na face extensora da articulação do cotovelo, e vários cirurgiões preconizam sua transposição anterior e outros são contrários, alegando que a mobilização do nervo prejudicaria a regeneração por comprometimento do fluxo sangüíneo. Entetanto, estudos experimentais posteriores dos mesmos pesquisa- dores mostram que a transposição de longos segmentos de nervo não sofrem os supostos efeitos sobre o fluxo sangüíneo. Faltam em nosso meio estudos clínicos bem desenhados e com uma boa metodologia de seguimento.

Palpação de nervo Os nervos são palpados com os dedos do examinador dispostos perpendicularmente e se deslizando perpendicular e longitu- dinalmente, pelo trajeto palpável do nervo, percebendo-se Os sinais objetivos como a forma, a consistência, o tamanho, a mobilidade, e ainda observando-se os sinais subjetivos, tais como o dolorimento ou dor franca a palpação. Quanto a forma, encontramos unia ou mais nodosidades endurecidas ou císticas, com líquido ou necrose caseosa nos abscessos de nervo, IT ou DT. Nos indivíduos com hanseníase VV ou DV nas síndromes compressivas, encontramos espessamentos fusiformes, acima e abaixo dos sítios de compressão, e a mobilidade destes nervos esta diminuída no leito do canal, acima e abaixo se for possível palpar. A consistência pode ser dura ou amolecida ou com líquido, no nódulo ou ao longo do nervo. E o tamanho ou o grau do espessamento é algo subjetivo e sugere-se que Os examinadores graduem cm cruzes de +/+++, ou em leve, moderado e pronunciado. Estes dados e seu acompanhamento durante o tratamento serão fatores essenciais à tomada de decisão da terapêutica cirúrgica. Com o tratamento, os nervos podem gradualmente diminuir, o seu tamanho, permanecendo firmes, mas podem ficar até menores que o seu volume normal. Os locais de palpação dos nervos ulnar são: no punho e no cotovelo da goteria epitrocleo-olecranianda; cio mediano: no punho, do radial: no punho e no braço no 1/3 médio posterior, na goteira espiral; o nervo tibial: internamente no tornozelo, em regido retromaleolar e fossa poplítea; o fibular: no colo do perônio e fossa poplítea; o nervo sural: lateralmente no tornozelo atras do maléolo externo. Os demais nervos cutâneos se espessados podem ser visualizados e palpados. As posições de palpação e maiores detalhes podem ser encontrados no Manual de Prevenção de Incapacidade do Ministério da Saúde. Forma neural pura Há casos de comprometimento neurológico em que não se demonstra a lesão da pele, e são denominados neurais puros. Estes pacientes apresentam uma mononeuropatia, mononeuropatia múl- tipla e até mesmo um quadro muito semelhante à polineuropatia, e a maioria deles desenvolvem uma reação de Mitsuda não franca- mente positivo, mas em torno de 5 min A forma neural pura apresentou unia distribuição de 4% no Ambulatório da Divisão de Reabilitação do ILSL. Brakel, no Nepal, encontrou 5% também em hospital de referência, semelhante a nós, já nos serviços ambulatoriais, a incidência foi 15%. No Brasil, lido conhecemos nenhum trabalho extenso sobre a incidência de neurais puros, em nível ambulatorial. Entretanto, em nosso meio, Chimelli, em serviço de referenda com tecnologia avançada para estudo

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histopatológico do nervo, detectou 28% de casos neurais puros em 53 casos com neuropatia a esclarecer examinados.

drogênio, peptídios ligados ao gene da calitonina, etc. Esta sensação dolorosa, como todos já experimentamos, passa antes que o processo inflamatório esteja completamente resol-vido, porque existem mecanismos neurofisiológicos desenvolvidos para inibir a excitação nociceptiva, além da necessária à defesa da integridade do indivíduo, o Sistema Supressor de Dor.

O achado clínico de nervos espessados nestes casos e um recurso diagnóstico adicional de grande valor, embora deva estar sempre associado a uma perda neurológica demonstrável objetiva-mente, e sua importância é reportada por vários autores brasileiros e internacionais, conforme refere Baccarelli . Neurite silenciosa e Dor neuropática. O conhecimento de que alguns pacientes evoluem sem sintomas dolorosos significativos é de grande importância para o mane-jo da NH, situação reconhecida como uma entidade com característi-cas próprias por muitos autores e denominada neuropatia silencio-sa (NS), na Divisão de Reabilitação do ILSL mostraram uma frequência de 32%. Em contraposição, os pacientes com dor neuropática crônica foram 20%. Brakel em casos novos, detectou 14%, de pacientes com NS, nós tivemos mais do que o dobro, e o mesmo autor explica, ao estudar o risco de se desenvolver a NS. Este autor demonstrou ser o risco três vezes maior em pacientes com mais de três áreas anestésicas ou mais de três nervos envolvidos. Nossa casuística é de pacientes com comprometimento neurológico extenso, portanto, nossos números são compatíveis, chegando a mais de 2 vezes o percentual por ele observado. Acreditamos que a neurite silenciosa não seja uma entida-de clínica como afirmam alguns autores, e sim períodos de evolução crônica, principalmente nessa fase inicial de desmielinização, e em uma fase mais tardia a fibrose intersticial, na qual encontramos essa evolução sem don A literatura consultada também se refere à neurite silenciosa como ocorrendo nesta situação de fibrose intersticial. Qualquer lesão de nervo pela desaferentação, ou seja, a destruição de fibras sensitivas pode provocar dor neurogenica inten-sa, a dor neuropática, e fenômenos periféricos e fenômenos de neuroplasticidade do sistema nervoso central podem perpetuar estes sintomas, tornando-os crônicos. Sao pessoas que não respondem ou respondem pobremente aos regimes de corticoterapia, não apresen-tam clínica de estado reacional e também onde já se tenha afastado uma neuropatia compressiva, portanto, exigem tratamento especial.

O Sistema Supressor da Dor, inibiçao periférica em paralelo e central descendente, na lamina V do corno posterior da medula.

O SSD, aqui representado, atua inicialmente em 2 níveis, tendo uma terceira influência ainda mais alta das estruturas corticais.

Muito tem sido realizado para melhor compreensão destes fenômenos relativos à dor crônica, e, neste capítulo, vamos mostrar um pouco do necessário para se entender as bases do tratamento clínico deste estágio, ou melhor uma complicação da NH.

Perifericamente, já se observa inibição na lamina V do corno posterior, estimulada pelo próprio sistema sensorial, pelas suas fibras discriminativas, portanto a primeira modulação do fenômeno oloroso ocorre nesta altura, dependendo da proporção dos estímulos nociceptivos e discriminativos. Em um segundo nível, temos as vias descendentes do tronco cerebral, vindas das substâncias cinzentas periaquedutal e periventricular, inibitórias, e também na lamina V E a dor crônica ocorre por insuficiência deste sistema, felizmente, nem todas as pessoas, que sofrem lesões de nervo com desaferentação sen-sitiva importante, desenvolverão a dor neuropática. Dentre as causas periféricas de perpetuação da dor temos:

A dor, como se apresenta em nosso cotidiano, não vem para ficar, por exemplo, logo que imobilizamos uma região traumatizada ou queimada, o sintoma doloroso desaparece, e só volta quando esti-mulamos o local, neste momento, estão sendo estimuladas as fibras nociceptivas sensíveis às substâncias liberadas pelo processo inflama-tório, Substância P, prostaglandina, bradicinina, ions potássio e hi-

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Os trabalhos de Bell-Krotoski e Brackel comprovam a especificidade, sensibilidade e reproducibilidade deste método.

1- as transmissões efáticas, ou pseudo-sinapses", que ocorrem nas lesões nervosas periféricas, por desmielinização ou degeneração axonal, produzem estímulos ectópicos reverberantes em fibras nociceptivas.

No Brasil, Lehman, Orsini & Nichol descreveram a história da implantação e desenvolvimento desse Kit de bolso de Monofilamentos, fabricado em Bauru. Finalmente, Marciano & Garbino compararam os testes dos monofilamentos com estudos eletrofisiológicos nos membros superiores, mostrando a grande especificidade e sensibilidade, para a detecção do dano neural, sua melhora ou piora.

2- e Os estímulos neurovegetativos, efáticos ou não, atuando nos vasos sangüíneos, podem modificar sua atividade e as características do interstício agravando a sindrome álgica. A identificação correta desta situação evita o uso indevido dos corticosteróides e indicações de cirurgias desnecessárias, levando a adoção de medidas terapêuticas adequadas com um ganho tecnológico efetivo no tratamento global das neurites, em qualidade, economia de recursos, redução de complicações clínicas consequentes ao uso prolongado de corticóides, e reduções de incapacitação físicas dos nossos clientes.

Teste Motor Utilizamos o teste muscular voluntário (VMT, voluntary muscle lest), que é também universalmente usado no seguimento de déficits motores, graduando de 0 a 5 a força muscular, sendo o 0 paralisias completas e 5 força normal. É também um método fácil de se aplicar no campo e ambulatorialmente, sendo quantitativo, é muito importante para se detectar as pioras significativas motoras que represente bloqueios de condução ou perdas axonais de grande magnitude.

Monitoração ou seguimento neurológico A decisão terapêutica, nesta neuropatia complexa, multifacetária e muito crônica, alicerça-se na monitoração adequa- da, que vai nos mostrar em qual direção o caso está caminhando, se para piora, mantendo-se inalterado ou melhora, conforme a severidade destas possibilidades, a decisão será tomada.

Estudo de condução nervosa Alem do mapeamento sensitivo e exame motor referidos acima, realizamos rotineiramente o estudo de condução nervosa para a monitoração neurológica.

A escolha dos métodos de avaliação é um outro ponto relevante e deve ser realizada com base em critérios de especificidade, sen- sibilidade, reprodutibilidade, facilidade de se aplicar e também o cus- to. Como os testes disponíveis são específicos para funções distintas do sistema nervoso, temos obrigatoriamente que aplicar vários testes.

Ambos os testes acima têm grande utilidade, entretanto, não nos fornecem informações sobre os seguimentos proximais dos nervos, são testes específicos para órgãos receptores e efetores, situados nos pontos terminais dos axônios e indiretamente nos dão sinais do estado das fibras nervosas, não nos dizem o que está ocorrendo no seu trajeto. Já a eletrofisiologia analisa as fibras longitudinalmente, nos informando qualitativamente sobre os fenômenos fisiopatológicos em andamento. É tão específica para as fibras nervosas, tanto para sensitivas como motoras, que nos informa se há somente desmielinização e bloqueios de condução, out mais severa a degeneração axonal.

Como é impossível utilizarmos um grande número de testes, pela dificuldade prática, procuramos optar pelos que preencham mais os critérios citados acima. Na Divisão de Reabilitação do ILSL, são utilizados rotineiramente os seguintes métodos: Teste Sensitivo Usamos os testes com os Monofilamentos de Semmes- Weinstein universalmente utilizados em Centros de Referencia para Hanseníase, e recomendado por muitos autores. Tem a vantagem de ser um método quantitativo, é de aplicação fácil e segura, de baixo custo e, sobretudo, porque a perda da sensibilidade é o principal fator fisiopatogênico das deficiências físicas.

Regeneração nervosa na NH Evidências inferidas dos resultados do tratamento clínico Com base no tratamento clínico instituído nas várias formas da NH e sua evolução, as neurites aguda e subaguda, e os períodos de evolução crônica neurite silenciosa e don neuropática, pode- mos inferir sobre as formas de regeneração neural na hanseníase.

Naafs foi o primeiro a usar e a introduzir o uso dos Monofilamentos para o diagnóstico e seguimento da NH. Depois Brandsman e Pearson. Kaplan & Gelber realizaram o primeiro estu- do comparativo com os testes Eletrofisiológicos mostrando a grande correlação entre os 2 testes. Bell-Krotoski identificou um "Kit" reduzido dos Monofilamentos de Semmes-Weinstein, com cinco monofilamentos para uso ambulatorial. Em 1993, a SOCIEDADE INTERNACIONAL DE NEUROPATIA PERIFÉRICA adotou os monofilamentos como instrumento útil para o uso no diagnóstico.

A casuística do ILSL, na Divisão de Reabilitação, tem uma predominância de neuropatia subaguda e crônica, quanto aos casos mais agudos nos referiremos à literatura, e mostraremos a seguir os resultados de pacientes com neuropatia de início em torno de 3 meses.

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Como reporta Brackel, nas neuropatias agudas, em regime de corticoterapia semelhante ao utilizado na Divisão de Reabilitação, e com Os mesmos métodos de avaliação sensitiva e exame motor, en- controu melhora sensitiva e motora, considerada boa por ele, na proporção em torno de 50%, nos primeiros 6 meses, e se incluirmos a melhora moderada, esta proporção passa de 60%. 0 maior percentual de melhora ocorre ate o 3º mês, entre o 1° e 2º mês. Nestes casos, o ganho neurológico é precoce e só pode ser imputado pela REDUÇÃO DO EDEMA intraneural, e desbloqueio das fibras neuropráxicas. Corroborando a experiência citada acima, observamos um paciente com neuropatia por reação tipo II, com seguimento eletrofisiológico e submetido à corticoterapia em regime de "pulsoterapia", a aplicação endovenosa de 1 g de metil-predinosolona, em solução glicosada 5%, durante 3 dias consecutivos, e podendo ser repetida mensalmente conforme critérios clínicos. Os resultados das respostas nos nervos tibial e ulnar direitos ocorreram em 20 dias com reduções significativas dos bloqueios de condução, completa no tibial e maior de 50% no ulnar. Estas respostas rápidas, agudamente, só podem ocorrer à custa de uma competente REDUÇÃO DO EDEMA intra-neural

RECENTE —> REDUÇÃO DO EDEMA REDUZ O BLOQUEIO DE CONDUÇÃO SUBAGUDA —> RESOLVE COMPRESSÃO —> REMIELINIZAÇÃO TARDIA —> EVOLUÇÃO COM MENOS FIBROSE --> BROTAMENTO AXONAL Quadro 3: A melhora do dano neural conforme evidências clínicas e eletrofisiológicas observadas neste grupo de pacientes e na literatura consul- tada.

Conclusões

1- A neuropatia hanseniana deve ser entendida nas distintas mani- festações de cada forma clínica, e em seus diferentes estágios evolutivos, para ser possível adequar o tratamento e a monitoração, visando-se cobrir o mais amplamente possível os riscos de perda neurológica, mais severos nos pacientes dimorfos.

2- Os estágios de evolução silenciosa (neurite silenciosa) devem ser lembrados sempre ao se programar o seguimento do paciente, ou seja, os períodos de retorno ao ambulatório devem ser programados com critério.

Já em casos sub-agudos e crônico, encontramos nos dife- rentes nervos: ulnar, mediano, fibular e tibial, entre virchovianos, dimorfos e tuberculóides, um predomínio de resultados inalterados, e com maior número de resultados de melhora nos pacientes da forma tuberculóide, um número maior dos ulnares tuberculóides, fibulares tuberculóides, seguidos dos virchovianos, no tibial mais do que no ulnar, e número de melhora menor no fibular virchoviano. Os nervos que menos perderam função foram da forma virchoviana, e o maior número de piora foi na forma dimorfa .

3- A dor neuropática precisa ser diferenciada das neurites inflamatórias, por reação reversa ou reação de eritema nodoso, e assim evitar-se o uso indevido ou excessivo da corticoterapia e cirurgias desnecessá- rias, potenciais causadoras de mais desaferentação e don

4- E imperativo se incrementar estratégias para o diagnóstico precoce da lesão neural e, para tanto, instituir-se a prática de monitoração sempre, e com os monofilamentos de Semmes-Weinstein e o teste VMT, e o mais difundidamente possível, permitindo estudos multicêntricos.

Como observamos nos casos subagudos e crônicos acom- panhados com Estudos de Condução Nervosa, a melhora do dano neural, regeneração, ocorre também por REMIELINIZAÇÃO nos seg- mentos em que há desmielinização extensa, e ela é mais proeminen- te e ocorre num primeiro momento no segmento em que está o sítio de lesão, e depois acontece no segmento distal desmielinizado secundariamente.

5- Recomendamos para os Centros de Referência que os projetos de pesquisa sejam monitorados, além dos testes sensitivos e motores padronizados, também com a avaliação eletrofisiológica, que proporciona o entendimento mais objetivo e com bases fisiopatológicas sólidas.

Também avaliamos a severidade da lesão, dividimos em 2 grupos, pacientes com lesão leve a moderada e pacientes com lesão pronunciada. Encontramos um grande número de melhora no gru- po de lesão pronunciada, fibular e ulnar major que nos casos leves a moderados, principalmente fibular e tibial. O que leva a concluir que nos casos pronunciados com lesões completas ou subtotais, para ha- ver alguma melhora, é somente possível através da reinervação, por BROTAMENTO AXONAL.

6- A hanseníase desperta interesse como modelo para o ensino médico em varias áreas. Em Neurologia, pode apresentar variações clínicas que fornecem diversos tipos de distribuição anatômica do comprometimento neurológico periférico associado a uma vasta neuropatologia. Em Fisiatria, as deficiencias na mão, pé e face, mimetizam as neuropatias periféricas, as doenças reumáticas, e as lesões causadas por traumas. No campo da Neurofisiologia Clínica, encontram-se à disposição todas as alterações elementares, tanto de condução nervosa como de eletromiografia, assim como as extensas desmielinizações segmentares, bloqueios de condução parciais e com- pletos, degeneração axonal e regeneração. Ressaltamos, portanto, o potencial dos Centros de Referência na formação de profissionais em diversas especialidades.

Tardiamente, nesta neuropatia crônica, a regeneração ocorre em pequenas proporções, os casos em que permanece inalterado o "status neural" são a grande maioria, uma fração semelhante de casos tem alguma melhora e menor proporção tem piora. Concluíndo, sumarizamos as formas de regeneração neural na NH no Quadro 3.

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Agradecimento: Ao auxílio diligente da fisioterapeuta Telma Leonel Ferreira no levantamento dos dados nos 1914 prontuários da Divisão de Reabilitação.

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TRATAMENTO CLÍNICO DA NEUROPATIA HANSENIANA Neurites Agudas e Subaguda, e dos per íodos crônicos , neurite silenciosa e dor neuropática

José Antonio Garbino Patrick R. N. A. G. Stump

 pelo aumento da nocicepção, quando agentes físicos,

O tratamento clínico da neuropatia hanseniana deve ser instituído sempre com base nas características de cada caso, sua forma clínica e seu estágio evolutivo, as neurites agudas e subagudas, e os períodos de evolução crônica a neurite silenciosa e a dor neuropática.

químicos e substâncias algogênicas terminações livres da servi nervorum.

as

 ou por desaferentação, quando há lesão dos axônios e bainha de mielina dos nervos periféricos, e param de alimentar o sistema supressor de dor. Temos dor em queimor contínuas ou em crises paroxíscisticas em áreas hipo ou anestésicos e áreas referidas próximas ou distais à lesão, não necessariamente no trajeto ou dermatomero dos nervos acometidos.

Tratamento médico Períodos agudos: neurites reacionais Existem poucos estudos comparando regimes diferentes de administração de corticóides, usados nas neurites aguda e subaguda. Um dos primeiros trabalhos foi realizado por Naafs, em 1979, demonstrando a supremacia dos períodos longos, por mais de seis meses de tratamento sobre períodos curtos, de um a dois meses. Mais recentemente, Brackel, em 1994, em casos de reações recentes com evolução menor que três meses, compara os diferentes regimes: dexametasona 6 mg por dia, dose única; prednisona 60 mg por dia, dose única; prednisona 30 mg em duas tomadas, e prednisona 40 mg, não encontrando diferença significativa entre estes quatro regimes. Em todos, foram utilizados períodos em torno de seis meses.

É frequente o quadro misto, sendo que os dois componentes, aumento de nocicepção e desaferentação, rotineiramente são tratados em conjunto. O tratamento é instituído com um conjunto de drogas: os anti-depressivos tricíclicos, neurolépticos e antinflatórios não hormonais ou mesmo os hormonais. Os antidepressivos tricíclicos-primário, amitriptilina, imipramina, são os mais usados, pois são inibidores da receptação da serotonina nas substâncias cinzentas periaquedutais e periventriculares cio tronco cerebral, parte do sistema supressor de dom; com o objetivo de estim ulá-lo. São usados nas dosagens de 25 a 150mg/dia. A dose inicial e cie 15 mg e se aumenta progressivamente até a dosagem desejada, em função das ações anticolinérgicas das drogas. Sua contra-indicação formal são as arritmias não controladas e o glaucoma de ângulo reto. Quando o paciente desenvolve hipotensão postural, opta-se por nortripitilina que é um tricíclico secundário.

A rotina usada na Divisão de Reabilitação no tratamento das reações tipo I e tipo H: é inicialmente prednisona, em doses de 1 a 1.5 mg/kg, chegando até 6080 mg, nas reações tipo I a depender cio grau de perda motora, e atingindo até 60 mg /dia nas reações tipo H. A perda motora relevante exige medida mais efetiva, por isso, influencia na escolha de dosagem maior no início cio tratamento. Reação tipo I: A prednisona é mantida em doses altas de 60 mg, por um a dois meses, seguindo-se de dosagem menor por mais um a dois meses, e a redução em mais um a dois meses.

Os neurolépticos, fenotiazínicos têm como objetivo potencializar as ações dos antidepressivos tricíclicos e agindo eis áreas somatotópicas no cortex, levar a uma assimbologia a cdon Utilizamos a clorpromazina 4% até 40mg /dia, fracionando-se em três a quatro tomadas. A droga deve ser ministrada, com cuidado, aos idosos, por induzir um parquinsonismo e deve ser suspensa aos primeiros tremores.

Reação tipo II: A prednisona é introduzida nas doses de 40 a 60 mg/dia, uma tomada de manhã, em torno de urra mês, e quando começamos diminuir a close da prednisona, entramos com a talidomida, se a reação for controlada poderá se retirar a prednisona em quatro a seis meses. Entretanto, em alguns casos se necessita mantê-la por mais tempo, em dosificação menor.

Somente quando o paciente apresenta dor paroxicística, dá-se preferência à carbamazepina, chegandose até a dosagem de 1.200mg/dia. Nestes casos, é de suma importância monitorarmos a crase sangüínea mensalmente ou mais espassadamente a cada dois ou três meses.

Um certo percentual não conhecido de casos, embora importante pela gravidade e difícil manejo, são casos de reação tipo H, recidivastes que necessitam corticoterapia prolongada, e não podem recebê-la por contra-indicação, diabetes por exemplo), ou então mulheres em idade fértil que não podem tomar talidomida. Nestas situações, as alternativas são poucas e o cliente permanece descoberto de soluções efetivas. Nestes casos, novos regimes de corticoterapia, antiinflamatórios não hormonais, outras drogas e mesmo terapia imunossupressora para o controle das reações devem ser testadas.

Atualmente está se iniciando o uso do gabapentina de 300 a 600mg/caia, com bons resultados, sem interação medicamentosa, e como único efeito colateral, o sono. O uso de AINH (antinflamatório não hormonal) está indicado no intúito de bloquear a ação das postaglandinas. São utilizados a indometacina, glucametacina, naproxen, cetoprofen, piroxican, e outros para tratar estímulos nociceptivos residuais, melhorar o microambiente do nervo periférico. Como foi citado acima, na NH o processo inflamatório com o componente de edema pronunciado é

Tratamento dos períodos crônicos: dor neuropática e neurite silenciosa Dor neuropática: A dor do nervo, tronco nervoso, costuram ter duas causas reconhecidas:

estimulam

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preferencialmente tratado com antinflamatório hormonal, que pode também, em menores dosagens que as usadas nas fases reacionais, substituir o AINH nos períodos sem franca produção de edema.

glicemia em pessoas com antecedentes familiares de diabetes, ao tratamento das infecções como a tuberculose, e verminoses. A estrongiloidíase deve ser sempre tratada antes do início da corticoterapia. A crase sanguínea e a função hepática devem ser acompanhadas nos pacientes que tomam os medicamentos para dor.

Esta associação medicamentosa amitriptilina, clorpromazina, AINH tem a vantagem importante em nosso meio, em fruição do custo benefício para o paciente de baixa renda. Outros analgésicos e opióides podem ser acrescentados, porém, sem se retirar o esquema anterior, que é o basal. As outras opções vão se acrescentando, respeitando-se os critérios clínicos e farmacológicos.

O tratamento da NH deve ter a abordagem multidisciplinar com a participação efetiva também das áreas psicológica, psiquiátrica, terapia ocupacional, para alcançarmos os objetivos de um enfoque geral com ganho de qualidade de vida.

O tratamento da dor crônica não visa simplesmente a interrupção dos sintomas, mas principalmente minorar o sofrimento, melhorar o humor, a capacidade de lazer, concentração, trabalho e a convivência na família e sociedade.

BIBLIOGRAFIA

Neurite silenciosa: Neste estágio da NH temos o inverso da Dor Neuropática. Se depara com a negatividade dos sintomas, a perda funcional sem a percepção exata pelo paciente do quanto e da velocidade que estão ocorrendo. G tratamento é introduzido em dosagens moderadas de prednisona, 20 a 30 mg/dia, por período prolongado, controlado pela monitoração sensitiva e motora, retirando-se a terapêutica após a estabilização do caso.

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Tratamento Fisioterápico: A imobilização, na neurite aguda e subaguda, tem a finalidade de auxiliar a redução do edema e dos traumas do nervo, que está sofrendo constrição aos movimentos articulares, produzindo alívio da dor aguda. Em casos de dor crônica, estão indicadas as formas de fisioterapia para analgesia tipo TENS, ultra-sonoterapia, e até a acupuntura. A aplicação de calor ou gelo em casos agudos pode produzir mais dor, mas o calor pode melhorar os sintomas nos casos crônicos, devendo-se tatear a sua aplicação nestes casos. Em pacientes com dor neuropática, com hiperestesias ou alodinia, as técnicas de dessensibilização devem ser utilizadas.

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Durante todo o tratamento, deve-se insistir na prevenção das deformidades, especialmente as causadas pela perda sensitiva, que são as mais graves. Para tanto, entendemos que ainda são necessários investimentos em pesquisas sobre o tratamento de reabilitação dos pacientes com perda sensitiva expressiva, aplicando-se técnicas mais efetivas, especificamente na área de reeducação sensorial já amplamente usada em outros tipos de lesão de nervo nas extremidades superiores. A monitoração da inflamação, através das provas de atividade inflamatória, é utilizada nos casos dimorfos e virchovianos para o acom-panhamento das reações. Com tratamento antinflamatório, estas provas, se alteradas, diminuem sua positividade ou negativam, e isto também sinaliza para o clínico que o uso de corticosteróide pode ser reduzido.

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O seguimento clínico é necessário quando se usam os corticosteróides, e é especialmente direcionado à tensão arterial, à

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TERAPÊUTICA Vladimir Araujo Opromolla As drogas de primeira linha no tratamento da hanseníase são a dapsona, clofazimina e a rifampicina.

alguns efeitos indesejáveis e entre eles é a coloração que causa na pele, que adquire um tom cinza azulado e que desaparece somente depois de cerca de 1 ano após sua suspensão. Pode haver também um ressecamento muito grande do tegumento que adquire um aspecto ictiósico. Os efeitos colaterais mais sérios da clofazimina estão relacionados ao aparelho digestivo. O paciente pode apresentar dores abdominais, náuseas e diarréia, principalmente quando está ingerindo doses mais altas do que 100 mg por dia, o que acontece quando se procura tratar reações tipo 2. Esses sintomas podem se acentuar e aparecer vômitos, perda de peso e mesmo uma obstrução intestinal parcial ou completa. Isso está relacionado com o depósito maciço de cristais do medicamento na parede do intestino delgado.

1. Dapsona: É a di-amino-difenil-sulfona (DDS). Ela é apresentada em comprimidos de 100 mg e, quando administrada por via oral, é quase completamente absorvida. Uma vez no organismo, ela é acetilada e há indivíduos que são geneticamente, rápidos ou lentos acetiladores. É bem distribuída nos tecidos, tem uma vida média de cerca de 28 horas e é excretada pelo rim numa forma glicuronada. A DDS é uma droga essencialmente bacteriostática e o seu modo de ação é competir, com o ácido paraminobenzoico, por uma enzima, a di hidropteroato sintetase, impedindo a formação de ácido fólico pela bactéria. Tem sido demonstrada em muitos países, e de maneira crescente, o aparecimento de resistência do Mycobacterium leprae ao medicamento, tanto inicial como secundária. A dapsona, de maneira geral, é hem tolerada, mas pode ocorrer uni número grande de efeitos colaterais tais como queixas gastrointestinais, erupções cutâneas, neuropatias, anemia hemolítica, metahemoglobinemia, agranulocitose, hepatites tóxicas, síndrome nefrótica, a 'síndrome da sulfona" e até psicoses. O efeito colateral mais comum é a anemia hemolítica que em geral é discreta e o número de hemácias tende a atingir os níveis normais no decorrer do tratamento. A anemia pode ser muito grave quando o indivíduo apresentar deficiência da enzima glicose-6fosfato de desidrogenase. A anemia ocorre precocemente e, por isso, é aconselhável repetir os exames hematológicos cada 15 dias no início do tratamento e suspender a medicação se a hemoglobina atingir 9,0 g/ml e o hematócrito for inferior a 32-34%. A metahemoglobinemia, quando aparece, em geral e discreta e se caracteriza por acrocianose. Esse efeito pode ser eventualmente controlado com a administração de vitaminas do complexo B, juntamente com a DDS. A agranulocitose e rara. A "síndrome da sulfona" foi descrita por Lowe na década de 40, mas ela começou a chamar mais a atenção quando a dapsona passou a ser usada em outras doenças dermatológicas que não a hanseníase. Caracteriza-se, essa síndrome, por febre, uma eritrodermia que é acompanhada de aumento generalizado de linfonodos, hepatoesplemegalia com icterícia, e púrpura.

5. Rifampicina É um derivado piperazínico da Rifamicina SV extraída do Streptomyces mediterranei, apresentado em cápsulas de 150 e 300 mg. É uma droga que é rapidamente absorvida principalmente quando ingerida em jejum, atinge um pico de 7 ug/ ml em 2 a 4 horas e tem uma vida média de 3 horas. Tem uma boa distribuição nos tecidos e apesar de ser eliminada também pela urina, a sua maior parte é eliminada pelo intestino. A rifampicina tem um efeito altamente bactericida contra o Mycobacterium leprae e atua inibindo a sua RNA polimerase dependente de DNA. Ela era administrada contra a hanseníase, como monoterapia, na dose de 600 mg/dia antes de ter sido demonstrada a resistência do bacilo de Hansen à mesma. É uma droga também bem tolerada e os seus efeitos mais graves ocorrem quando ela é administrada de maneira intermitente. Com a administração diária podem ocorrer erupções cutâneas, hepatite e trombocitopenia e quando administrada uma ou duas vezes por semana e possível o aparecimento de uma síndrome semelhante a Ilha gripe,flu syndrome, cola febre, coriza e dores no corpo, e também insuficiência respiratória, choque, anemia hemolítica e insuficiência renal por necrose tubular aguda. Na hanseníase, em que a droga e admimstrada mensalmente, pode ocorrer eventualmente a "síndrome gripal" e a insuficiência renal. A rifampicina pode interferir com o efeito de outras drogas quando são usadas de maneira concomitante. Assim, ela diminui OS níveis plasmáticos da dapsona, corticoesteróides, cumarínicos e também estrógenos, com redução da atividade de contraceptivos orais. Os derivados da Rifamicina SV a rifabutina e a rifapentine não têm sido utilizados no tratamento de rotina da hanseníase.

3. Clofazimina É um corante rimino-fenazínico. É apresentado em cápsulas de 50 e 100 mg. E uma suspensão microcristalina dissolvida em óleo; 70% é absorvida após a administração oral e o restante é eliminado com as fezes. Sua meia vida é longa, cerca de 70 dias, e sua excreção pela urina é muito pequena, sendo a maior parte eliminada pelo suor, glândulas sebáceas e fezes. Ela tem ação bacteriostática com relação ao bacilo de Hansen e, também segundo alguns, uma ação antiinflamatória, tanto que é utilizada no tratamento das reações tipo 2. Ainda não foi demonstrada resistência do Mycobacterium leprae à clofazimina. A dose preconizada de clofazimina como monoterapia, no tratamento da hanseníase, é de 100 mg por dia, mas há relato recente sugerindo que uma dose única mensal de 1200 mg teria o mesmo efeito. E uma droga bem tolerada, mas ela apresenta

7. Etionamida e protionamida. Já foram drogas consideradas de primeira linha no tratamento da hanseníase e participavam de esquema alternativo para a poliquimioterapia preconizada pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Contudo, devido a sua toxicidade, principalmente quando associadas à rifampicina, o seu uso não é mais recomendado. Todas essas drogas eram antes administradas isoladamente, mas logo se notou clinicamente e depois se provou experimentalmente a resistência do bacilo de Hansen à dapsona e erra seguida à rifampicina. Com relação à dapsona, o número de casos com bacilos

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resistentes aumentou a ponto de assumir proporções alarmantes, passou-se a observar tanto resistência secundária, isto é, os pacientes começavam a piorar devido ao aparecimento de bacilos resistentes, como pri mária, em que os indivíduos já se contaminavam com bacilos resistentes. Essa situação fez com que a Organização Mundial da Saúde, em 1982, recomendasse esquemas terapêuticos associando as drogas de primeira linha. Isso se tornou viável porque se verificou que a que é uma droga cara, administrada ria dose de 600 mg por mês, possuía quase o mesmo efeito que quando era utilizada nessa mesma dose, diariamente.

educação sanitária e de prevenção de incapacidades; e d) conseguir com tudo isso aumentar a adesividade do doente A terapêutica. Com os novos esquemas, o tempo de tratamento ficou restrito a 6 meses para Os pacientes paucibacilares, os quais, em grande parte, podem se curar espontaneamente, e 2 anos para os multibacilares. Esse tempo de tratamento para os MB se deve ao fato desses pacientes, na sua grande maioria, não apresentarem mais bacilos viáveis após esse período, o que foi demonstrado ern pesquisas terapêuticas realizadas em muitos raises. Ultimamente, vem se ad-mitindo que doentes, que na ocasião do diagnóstico apresentam indices baciloscópicos muito altos precisam, Is vezes, continuar o seu tratamento para além dos 2 anos, e por outro lado, aqueles com índices baixos e lesões incipientes podem parar com a medicação após 12 meses. Isso contudo fica a critério do médico assistente.

Os pacientes foram divididos em paucibacilares(PB), isto é, com a baciloscopia de rotina negativa, compreendendo basicamente todos os indeterminados e tuberculóides, e multibacilares(MB), ague-les com a baciloscopia positiva, nos quais se enquadravam a maior parte dos dimorfos e virchovianos.

Os resultados terapêuticos com a PQT/OMS têm sido muito bons e foi observado que após 9 anos do uso desses novos esquemas, o índice de recidivas para os pacientes PB foi de 1,07% ao ano e para os MB foi de 0,72% ao ano.

Os esquemas recomendados pela OMS foram os seguintes

1. Paucibacilares Dapsone 100 mg/dia —auto-administrada + Rifampicina 600mg/mês, supervisionada. Duração do tratamento: 6 meses Se houver recidiva, deve-se repetir o tratamento com o mes-no esquema, porém, se for constatada mudança para a forma nultibacilar, o esquema deve ser o correspondente a essa forma.

Um problema importante é que um paciente MB que recebe alta após 2 anos de tratamento continua, muitas vezes, apresentando bacilos mortos no seu organismo os quais são eliminados muito lentamente, cerca de 0,6 a 1,0 unidade do 113 por ano. Desta maneira, a persistência de antígenos pode fazer com que os pacientes continuem tendo reações tipo 2 ou eritema nodoso hansênico ENH ) com todos os seus inconvenientes, inclusive ocorrência de neurites que podem levar a incapacidades. A hanseníase deixa de ser uma doença bacteriana para se tornar uma doença essencialmente imunológica. É importante assinalar que quase 60% dos pacientes MB podem apresentar ENH de vários graus de intensidade durante o seu tratamento.

2. Multibacilares Dapsona 100mg/dia — auto-administrada + Clofazimina — 50 mg/dia auto-administrada e 300 mg/mês supervisionada + Rifampicina — 600 mg/mês supervisionada. Duração do tratamento: 24 meses. Caso ocorra recidiva após esse tratamento, o mesmo esquema deve ser repetido. Dosagem para crianças

a) Dapsona 1-2 mg/kg/dia b) Clofazimina 1 mg/kg/dia ou 2 mg/kg/dias alternados e 150 mg/ mês c) Rifampicina 10 mg/kg/mês A Poliquimioterapia (PQT) preconizada pela OMS, tern como finalidade básica impedir a instalação da resistência bacteriana. A rifampicina, que é uma droga altamente bactericida, destrói a maior parte dos bacilos, inclusive as subpopulações de mutantes resistentes dapsona e A clofazimina, restando a subpopulação mutante resis-tente a ela mesma. Essas bactérias mutantes resistentes à rifampicina seriam destruídas pela sulfona e clofazimina, após um período mais prolongado. Outras finalidades seriam: a) limitar o tempo de tratamento; b) conseguir uma supervisão parcial do tratamento com a administração mensal das drogas na Unidade de Saúde; c) contatos mais freqüentes do paciente corn a equipe de saúde viabilizando as ações de

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fusídico poderá talvez ter a chance de compor novos esquemas para o tratamento da hanseníase no futuro. A imunoterapia com o BCG e suspensões de outras micobactérias como o Mycobacterium leprae Mycobacterium vaccae, interferon gama e interleucina 2 tem mostrado resultados inconclusivos.

Esquemas alternativos As novas drogas bactericidas, o ofloxacin, a minociclina e a claritromicina ainda estão em fase experimental e somente devem fazer parte de esquemas terapêuticos alternativos quando estes forem utilizados por médicos com experiência na área ou em Centros de Referencia do Ministério da Saúde Os esquemas alternativos utilizados oficialmente são

Novas drogas

a) Na impossibilidade de usar a Dapsona Pacientes PB- Rifampicina 600 mg uma vez por mês e supervisionada, e Clofazimina, 50 mg/dia ou 100 mg em dias alternados.

Um esquema ideal para o tratamento de hanseníase seria aquele em que todas as drogas que entram na sua composição fossem bactericidas. Há algum tempo, vêm sendo ensaiadas drogas que apresentam excelente atividade bactericida contra o Mycobacterium leprae. São elas:

Pacientes MB- Rifampicina, 600 mg uma vez por mês, super-visionada e Clofazimina, 300 mg uma vez por mês, supervisionada, mais 50 mg/dia ou 100 mg em dias alternados, auto-administrada. Para a alta utilizar os mesmos critérios de cura quando da utilização da PQT/OMS.

a) Fluorquinolonas como o ofloxacin, pefloxacin e sparfloxacin. ofloxacin é a droga que está sendo mais utilizada contra a hanseníase em experimentações terapêuticas. Ela está sendo empregada na dose de 400 mg/dia e é excretada pelo rim quase totalmente na forma não metabolizada. Os efeitos adversos são náuseas, diarréia, cefaléia, insônia e outros, que geralmente não impedem a administração da droga.

b) Na impossibilidade de se utilizar a rifampicina

b) Claritromicina- é um inacrolídeo que é administrada na dose de 500 mg/dia. Os efeitos adversos são náuseas, vômitos e diarréia, que em geral não impedem a administração da droga. c) Minociclina- é uma tetraciclina que é administrada na dose de 100 mg/dia para o tratamento da hanseníase e possui propriedades lipofílicas que são responsáveis pela sua excelente ação terapêutica. Os efeitos adversos mais freqüentes são pigmentação da pele e mucosas, e distúrbios gastrointestinais. São relatadas, excepcionalmente, reações graves como: hepatite, pancreatite, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Com relação à atividade bactericida dessas drogas, pode-se dizer, de uma maneira geral, que o efeito de unia única dose de rifampicina eqüivale ao do ofloxacin administrado durante 30 dias e ao da claritromicina e da minociclina empregadas durante 3 meses. Entre outras drogas que têm sido experimentadas contra a hanseníase, como a pirazinamida, a amoxicilina mais o ácido clavulônico, o brodimoprim mais a dapsona e a tioacetazona, somente o ácido 97

Pacientes PB-Clofazimina, 300 mg uma vez por mês super-visionada e 50 mg/dia, ou 100 mg em dias alternados, auto-administrada, mais Dapsona, 100/dia auto-administrada. Para a alta, é necessário ausência de sinais de atividade clínica. Pacientes MB- o mesmo esquema dos pacientes PB. Para a alta há necessidade de negativação baciloscópica e ausência de sinais de atividade clínica.

c) Na impossibilidade de se usar clofazimina Esta situação é bastante rara, e quando isso ocorrer, o paciente deve ser encaminhado para um Centro de Referencia do Ministério da Saúde ou, a critério medico, utilizar uma das novas drogas que ainda estão em fase experimental.

d) Na impossibilidade de se usar a Rifampicina e a Dapsona e) Utilizar tanto para pacientes PB como MB, a Clofazimina, 300 f) por mês supervisionada e 50 mg/dia ou 100 mg em dias alternados auto-administrada. Para a alta é necessário ausência de sinais de atividade clínica e para os MB, também a negativação baciloscópica. Tratamento de gestantes Apesar de se procurar restringir a ingestão de drogas no primeiro trimestre da gravidez, a Rifampicina, Clofazimina e a Dapsona têm sido usadas no tratamento da hanseníase, sem relatos conclusivos acerca de complicações para o feto e a gestante.

Reativação e recidiva

massagens e exercícios. confecção de férulas, de adaptações de calca- dos, órteses e próteses complementam as atividades que procuram evitar que as incapacidades se acentuem. Estas, uma vez instaladas, podem ser corrigidas cirurgicamente por várias técnicas que utilizam principalmente transferências tendinosas. Para casos de deformidades causadas exclusivamente pelo bacilo e a reação inflamatória que ele estimula, como madarose supraciliar desabamento da pirâmide nasal, atrofias intensas da pele da face, a cirurgia plástica possui recursos que dão resultados bastante satisfatórios. A reabilitação do paciente com hanseníase, como um todo, segue os mesmos princípios que regem a daqueles indivíduos portadores de incapacidades devida a outras causas, inclusive a readaptação social e profissional.

Denomina-se reativação, a ocorrência de novos sinais clínicos durante o tratamento. Nesse caso, a terapêutica deve ser reavaliada e verificada a possibilidade de resistência medicamentosa. A recidiva corresponde ao aparecimento de sinais de atividade clínica da hanseníase após a alta por cura. Nessa situação, o paciente deve reiniciar o tratamento. Tratamento dos estados reacionais Reação tipo 1 Manter a medicação específica. Utilizar a prednisona na dose de 40 a 60 mg/dia (1mg/kg/dia) principalmente se houver neurite. A diminuição do corticóide deve ser bem lenta. Analgésicos e antiinflamatórios não hormonais podem eventualmente ser empregados.

Profilaxia realizada através do diagnóstico precoce e o tratamento de todos os pacientes, principalmente os multibacilares, com a PQT/OMS.

Reação tipo 2 Manter a medicação específica. Reações leves: analgésicos e anti-inflamatórios não hormonais. Reações moderadas ou intensas: Talidomida administrada na dose de 100 a 400 mg/dia. Ela é uma droga teratogênica e não deve ser prescrita a mulheres em idade fértil. Quando houver neurite, comprometimento ósteo-artículo-muscular nas mãos devido ao ENH (mão reacional"), írido-ciclites e eventualmente orqui-epididimites, devem ser administrados os corticoesteróides. Segundo alguns autores, a clofazimina teria uma atividade antiinflamatória e seria útil no tratamento das reações tipo 2 na dose de 200 a 300 mg/dia. De qualquer modo, os seus efeitos anti-reacionais são muito menos evidentes do que com as demais drogas.

A vigilância dos contatos que também tem uma importância profilática fundamental, nem sempre pode ser realizada a contento, pelas dificuldades operacionais. Ela consiste no exame dermato- neurológico de todos os contatos intradomiciliares e sua orientação sobre os vários aspectos da hanseníase. Considera-se contato intradomiciliar toda e qualquer pessoa que resida ou tenha residido nos últimos 5 anos com o doente. 0 teste de Mitsuda não tem sido mais realizado em contatos nas unidades de saúde, devido a impossibilidade de sua confecção ern grandes quantidades e pela dificuldade de sua interpretação por profissionais não especialmente treinados.

Ainda com relação Is neurites, além da administração dos corticoesteróides, o nervo comprometido deverá ser mantido em re- pouso e isso pode ser feito através do uso eventual de talas gessadas. Se a corticoterapia não for suficiente para tratar a neurite, o paciente deverá ser submetido a uma descompressão neuro-cirúrgica. Quan-do a dor tornar-se crônica e estiverem ocorrendo deficits sensitivos e motores que não estilo sendo controlados pelos corticoesteroides, está indicada também a descompressão neuro-cirúrgica e o uso de antidepressivos tricíclicos.

Vacinas com diferentes antígenos, associadas ou não ao BCG, vêm sendo ensaiadas sem conclusões definitivas quanto aos seus resultados na profilaxia da doença. Apesar disso, admite-se que o BCG isolado confere um certo grau de proteção contra a hanseníase principalmente quando ele deixa cicatriz após sua administração. Por esse motivo o Ministério da Saúde recomenda a aplicação de duas doses dessa vacina a todos os contatos intradomiciliares dos casos novos de hanseníase, independentemente de sua forma clínica. Só deverão receber essas duas doses, os contatos que não apresentarem nenhuma cicatriz de BCG. Os contatos que apresentarem somente uma cicatriz deverão receber apenas a 2ª dose de BCG-intradérmico, independentemente do tempo decorrido desde a aplicação da lª dose.

Outros aspectos da terapêutica O tratamento da hanseníase tem uma conotação ampla.

Concluindo, deve-se ter em mente, que apesar de todos os progressos tecnológicos adquiridos para o controle da hanseníase, ela ainda predomina em países com grandes problemas sócio-econômicos, cuja solução é indispensável para a erradicação da endemia. Não se deve esquecer que a Noruega - que no fim do século passado possuía um número de doentes quase tão grande como o Brasil tem hoje, guardadas as proporções territoriais, conseguiu acabar com a hanseníase muito antes que surgisse qualquer terapêutica eficaz, somente melhorando as condições de vida de sua população.

Não basta curar o paciente do ponto de vista bacteriológico, pois o grande problema da doença é o comprometimento neural, relacionado, principalmente, por alterações imunológicas, que causam incapacidades e a maior parte das deformidades. Essas incapacidades podem ser evitadas e impedidas de progredir pelo diagnóstico precoce e pela orientação do paciente para as ações de prevenção de incapacidade por técnicas simples. Cuidados fisioterápicos, como

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EPIDEMIOLOGIA Somei Ura Diltor Vladimir Araujo Opromolla Visão geral da endemia Embora a Organização Mundial da Saúde (OMS) esteja anunciando a eliminação da hanseniase como problema de saúde pública, isto é chegar a uma prevalência de menos de um paciente para cada 10.000 habitantes, no inicio do terceiro milênio, a hanseniase continua sendo urn sério problema no mundo. Até a década de 80, os dados coletados ou disponíveis na literatura sobre a prevalência da hanseníase não representavam a real situação, porque nem a procura de casos e nem o relato de casos atingiam um nível desejado. Em apenas alguns países foram realiza-dos levantamentos por amostragem, para verificação da prevalência da hanseniase. A OMS realizou alguns levantamentos na Africa(norte da Nigéria e no norte e centro-sul de Camarões), na Ásia(Filipinas; Khon Kaen na Tailândia, Mysigon e Shwebo em Myamar) e no Volta superior. Esses levantamentos mostravam que, mesmo ern países com um programa de procura de casos satisfatórios, havia regiões onde a prevalência de casos novos correspondiam a 75% do total de casos registrados. Nos países onde o programa de detecção de casos era apenas razoável, ou mesmo deficiente, necessitava-se de fator de cor-reção a ser aplicado sobre o número de casos registrados, para se ter uma estimativa dos casos totais; esse fator poderia ser de 150% e 300% caso o programa fosse considerado razoável ou deficiente, respectivamente. Nos países onde não havia um programa de busca ativa de casos, a proporção de casos não detectados poderia ser maior ainda.

traste com os 10 a 12 milhões de casos estimados na década de 70. Cerca de 0,89 milhão dos casos estavam em tratamento, no inicio de 1997, contra 5,4 milhões de casos em 1985. Contudo, cerca de 560.000 casos novos ainda são detectados a cada ano no mundo, cerca de 2 bilhões de pessoas vivem em países onde a prevalência é maior do que um doente para cada 10.000 habitantes e, aproximadamente, 2 milhões de doentes tem incapacidades devido a hanseniase. De todos os casos estimados no mundo, hoje, 92% vivem em 25 países com maior endemia, sendo que, destes, somente 5 países dos mais endêmicos contribuem com 80% dos casos. Ainda ocorre em números significativos em 55 países ou territórios na África, Asia e América Latina. Segundo Noordeen, assim estava a situação em 1997:

Assim estava a situação em 1998

Em 1976 a estimativa de casos por regiões era: África 3.500.000 Américas 400.000 Mediterrâneo Oriental 160.000 Europa 25.000 Sudeste Asiático 4.510.000 Pacifico Ocidental 2.000.000 Total 10.595.000 Em 1977, no último informe do Comitê de Técnicos em Hanseníase da OMS, a estimativa do total de casos de hanseniase no mundo era de, pelo menos, 12 milhões de doentes. Nesse momento, cerca de um bilhão e meio de pessoas habitavam áreas com prevalência de 0,5% ou mais alta. Em 1975 , segundo a OMS, havia 2.583.325 doentes em tratamento. Esse número deveria ser ainda maior se todos os países enviassem seus informes. Nessa época em que o tratamento era monoterápico, apenas uma percentagem des-tes casos estava em tratamento regular (isto é :75% da dose prescrita). Isso era um grande óbice de um tratamento excessivamente prolon-gado. Com a introdução da poliquimioterapia(PQT), a partir de 1981, a prevalência da hanseniase reduziu drasticamente. A prevalência global foi reduzida em mais de 80% nos últimos 10 anos. Em 1997 a estimativa global era de 1,15 milhões de casos em con-

Atualmente, a maior prevalência da hanseniase se encon-tra no Sudeste Asiático, seguido de regiões da Africa e das Américas. 0 Brasil é o segundo pais com maior número de casos registrados, estando atrás apenas da Índia. No Brasil, após a assinatura do compromisso para eliminação da hanseníase, em 1991, houve uma redução da prevalência de 60%, em decorrência das altas por cura, no entanto, houve um aumento na detecção de casos novos em mais de 100%, e estimou-se que seriam detectados em torno de 45.000

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Em 1998, assim estava a situação no Brasil:

casos novos até o ano 2000. Se mantivéssemos a redução anual da prevalência em tomo de 20 a 25%, seria possível estimar que no ano 2.000 estaríamos com uma prevalência de 2,75 doentes para cada 10.000 habitantes. Se conseguíssemos atingir essa prevalência, isso será suficien-te para atingirmos a meta da OMS para o continente americano. Infeliz-mente, não foi possível ainda chegar a esses indices, e entramos no ano 2000 com uma taxa de prevalência em torno de 4 doentes para 100 habitantes. Analisando-se a tendência da endemia nos últimos 10 anos, observa-se um aumento de 89% na taxa de detecção e de 117% no número absoluto de casos detectados. Este aumento se deve a fatores epidemiológicos, mas principalmente ao treinamento de pessoal, au-mento da cobertura do programa de controle, descentralização das ações e divulgação dos sinais e sintomas da doença através dos meios de comunicação.

NOTAS a- Parâmetros para avaliação dos coeficientes de prevalência HIPERENDÊMICO 20 casos/10.000 habitantes (hab.) MUITO ALTO 10 — 20 casos/10.000 hab. ALTO- 5- 10 casos/10.000 hab. MÉDIO- 1- 5 casos/10.000 hab. BAIXO- < lcaso/10.000 hab.

Em 1996, foram detectados no Brasil 39.928 casos novos de hanseniase, com taxa de detecção de 2,54 casos/10.000 habitan-tes, considerada ainda muito alta. Comparando-se com o ano ante-rior, houve um aumento de 11% no número absoluto de casos e no coeficiente de detecção. As regiões Norte e Centro Oeste apresentam taxas com pa-drão hiperendêmico de detecção, região Norte com 7,99 casos/10.000 habitantes e Centro Oeste com 6,46 casos/10.000 habitantes. Na re-gião Nordeste, a taxa é muito alta (2,73 casos/10.000 habitantes), na região Sudeste, a taxa é alta (1,47 casos/10.000 habitantes) e a re-gião Sul apresenta um taxa média (0,86 casos/10.000 habitantes). A análise da tendência da endemia sugere que a tendência no pais é ascendente, mas o comportamento entre os diversos estados é diferente, refletindo provavelmente não só questões epidemiológicas, como também operacionais. Apresentam tendência ascendente: Maranhão, Mato Grosso, Pali, Piaui, Ceará, Rio Grande do Norte Pernambuco, Sergipe, Bahia, Goiás, Tocantins, Distrito Federal, Rondônia, Roraima, Paraiba, Alagoas, Espirito Santo; tendência des-cendente: Amazonas, Rio Grande do Sul, Acre, Sao Paulo, Minas Gerais, Paraná, Mato Grosso do Sul, Rio de Janeiro; e Santa Catarina apresenta uma tendência indefinida. No final de 1996 havia em registro ativo 105.520 casos, E destes, 89% estavam em PQT. Apesar de 25% dos pacientes terem abandonado o tratamento, o aumento da cobertura da PQT está aumentando gradativamente. Em 1996, foram retirados do registro ativo 75751 casos, e destes 39980 (57%). saíram por cura; essas alta.,, por cura tem sido atribuídas ao tratamento com a PQT. Em 1997 foram detectados 44.939 casos novos.

b- Parâmetros para avaliação dos coeficientes de detecção HIPERENDÊMICO- > 4 casos/10.000 hab. MUITO ALTO- 2- 4 casos/10.000 hab. ALTO- 1- 2 casos/10.000 hab. MÉDIO- 0,2- 1 casos/10.000 hab. BAIXO- < 0,2 casos/10.000 hab. Em 1998, dos 42.055 casos novos detectados, 3.971 eram menores de 15 anos (coeficiente de detecção 0,79/10.000 hab.- padrão nuito alto), 22.083 eram paucibacilares e 19.448 eram multibacilares. Dentre os casos novos, 41.184 foram tratados com PQT/OMS e 871 com outros esquemas terapêuticos. Foram avaliados quanto à incapacidade 38.190 doentes, destes, 29.838 (78%) não apresentavam incapacidades (grau 0), 5.828 (15%) apresentavam grau I de inca-pacidade e 2.524(7%) apresentavam graus II e III de incapacidades.Em 1998, 40.375 doentes receberam alta por cura. A PQT tem contribuído muito na melhora da organização Jos programas de controle da hanseníase. Houve simplificação dos critérios diagnósticos e de classificação, e assim ela pôde ser implementada mesmo em unidades básicas de saúde com recursos limitados. Além de ser muito mais eficaz que a monoterapia sulfônica, reduz o período de tratamento, previne o desenvolvimento de resistên-cia medicamentosa, reduz o risco de recidiva, previne o aparecimen-to de deformidades, aumenta a aderência do doente ao tratamento e melhora a atitude da comunidade para com os pacientes e a doença.

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A PQT não tem impacto direto nos pacientes que já apresentam incapacidades, mas contribui substancialmente na sua pre- venção; estima-se que a PQT tenha prevenido a ocorrência de inca- pacidades físicas em 1 a 2 milhões de doentes.

qual a hanseníase se manifesta em uma coletividade depende da interação de três fatores que constituem a cadeia epidemiológica e que são: a fonte de infecção, vias de transmissão e o hóspede susceptível. 1- Fonte de infecção

A distribuição irregular da prevalência da hanseníase, nos vários poises, é outra característica dessa endemia. Além dessa distribuição irregular, devemos considerar que há também diferenças entre países, estados, municípios e até entre núcleos familiares.

Até agora, não se conseguiu o cultivo do M. leprae em meios artificiais e isto representa um sério obstáculo ao progresso dos nossos conhecimentos. Quase nada se sabia sobre o bacilo de Hansen até 1960, quando Shepard verificou a reprodução limitada, mas uniforme do M. leprae quando inoculado no coxim plantar da pata do camundongo. Graças a esse modelo experimental, foi possível responder a uma serie de perguntas que pairavam no ar a respeito do bacilo.

A distribuição por formas clinicas também é irregular, por exemplo: em relação ao tipo virchoviano havia cerca de 5% na África Central e Ocidental e mais de 30% na Asia e Américas . Na Venezuela, em 1976, o número de casos ativos era de 14.451, o que representava uma prevalência de 1,15%, e destes 45,2% eram virchovianos. No Brasil, em 1979, havia em registro ativo 169.802 casos, sendo que 91.987 estavam registrados corno virchovianos e dimorfos (V+D). Dos 14.375 casos novos detectados nesse ano, 6.798 eram virchovianos ou dimorfos.

Assim, verificou-se que o bacilo tem um tempo de multipli- cação de 12 a 13 dias, enorme quando comparado ao M. tuberculosis, que é de 20 horas, e à E. coli que é de apenas 20 minutos. Ele permanece viável em meio ambiente por até 9 dias, mas, segundo Browne, apesar dos milhões de bacilos permanecerem viáveis por mais de 3 dias, somente 1% deles continua viável até 7 dias.

Fatores determinantes da infecção hansênica

A descoberta da viabilidade de grande número de bacilos eliminados pela mucosa nasal de pacientes do tipo virchoviano, sem tratamento, é altamente significante. Um fator importante na trans- missão continua da doença e também na falha de identificar a fonte de infecção de casos conhecidos é que casos infectantes assintomáticos podem estar expelindo bacilos pela mucosa nasal por longos perio- dos, antes deles serem reconhecidos como casos de hanseníase.

Sempre se admitiu que a hanseníase fosse uma doença pouco contagiosa. As tentativas de inoculação experimental em seres huma- nos, já no século passado por Danielsen, Profeta e Mouritz falharam, como também as tentativas de inoculação em animais. A única inoculação experimental realizada com êxito foi aquela de Arning, embora sujeitas a críticas. Esse pesquisador inoculou o sentenciado Keanu, no Havaí, com um hansenoma no ante- braço. Esse nativo apareceu com lesão virchoviana dois anos após a experiência. Como ele havia tido contato intimo com paciente de hanseniase anteriormente, não se pode saber com certeza se foi a inoculação experimental a causa da doença.

Apesar de ter sido descrita a infecção natural em tatus, com bacilos idênticos ao Mycobacterium leprae, admite-se que o reservatório seja exclusivamente o homem, e as fontes de infecção mais importantes, os pacientes virchovianos e dimorfos. Casos tuberculóides reacionais podem ter um certo grau de infecciosidade, mas isto ainda necessita ser comprovado. Contudo, Browne assinala que os achados epidemiológicos sugerem que outros tipos de hanseníase qualifi- cados como paucibacilares podem chegar a representar um terço da contagiosidade das formas multibacilares.

Por outro lado, são poucos descritos casos de indivíduos que adoeceram no cuidado de pacientes de hanseniase, como é o caso de médicos, enfermeiros, etc. Somente aqueles indivíduos que se aculturaram aos doentes, vivendo em contato intimo e prolongado com eles é que adquiriam a moléstia.

A experiência ganha com o exame de contatos em áreas altamente endêmicas. Como Singu, em Myamar, mostrou que o risco de contatos de casos virchovianos adquirirem a hanseníase é aproxi- madamente 5 vezes maior que o risco de contatos com domicilio em áreas onde há doentes de hanseniase, e também 3 vezes maior que contatos familiares de casos tuberculóides.

Hoje, porém, esse conceito mudou. Algumas investigações imunológicas demonstraram que ocorre conversão imunológica ra- pidamente em grande proporção de contatos de hanseníase. Isto faz pensar que a hanseníase é muito mais contagiosa do que se pensava antes, e o fato de que somente adoece uma pequena parte da popula- ção exposta, coloca a doença no grupo das enfermidades infecciosas como a tuberculose e a poliomielite. Nestas, a taxa de transmissão do agente infeccioso é significantemente mais alta que a taxa de ataque da enfermidade.

A taxa de morbilidade é de 6,23 por mil pessoas/ano entre contatos de casos virchovianos, 1,61 por mil pessoas/ano, entre con- tatos de casos tuberculóides e 0,6 por mil pessoas/ano em não contatos. Quer dizer, se for dado valor 1 para o não contato a taxa de morbilidade será 2 para o contato de casos tuberculóides e 8 para o contato de casos virchovianos.

Como em toda doença infecciosa, á intensidade e o modo pelo

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2- Transmissão 2.1 - Vias de eliminação - Segundo o Comitê de Técnicos em Hanseníase da OMS, tanto os mecanismos precisos de transmissão como a via de saída e a porta de entrada do bacilo permanecem obscuros. No entanto, parece muito provável que a via principal de eliminação de bacilos sejam as vias aéreas superiores de pacientes virchovianos e dimorfos. Tanto a secreção nasal, como o escarro e as gotículas de saliva eliminadas durante a tosse ou a fala, podem se constituir em vias de saída do Mycobacterium leprae. É clássica a experiência de Schaffer, em que ele faz um paciente ler um trecho de uma carta sobre laminas espalhadas em uma mesa que depois de fixadas são coradas pelo método de Ziehl-Neelsen. Muitas das laminas mostraram bacilos em grande quantidade e que foram eliminados juntamente com as gotículas de Flügge. A pele intata não apresenta bacilos, mas os hansenomas ulcerados ou exulcerados podem representar uma outra via de eliminação de bacilos. As reações tipo Eritema nodoso, ulceradas, também eliminam bacilos, mas nesta eventulidade os bacilos são na maioria granulosos, isto é, não viáveis. Outras vias de eliminação de bacilos podem ser consideradas, tais como o leite materno, a urina e as fezes, mas essas vias não têm maior importância epidemiológica.

2.2 - Modos de transmissão. - As evidencias epidemiológicas apontam para uma transmissão por contato direto. Há, contudo, também a possibilidade de ela se dar através do contágio com bacilos eliminados com as secreções e exsudatos, e que permanecem viáveis no ambiente. A técnica de Shepard demonstrou que os bacilos permanecem viáveis no interior de insetos hematófagos e em artrópodes e a transmissão mecânica por meio deles não pode ser descartada Contudo, não existem vetores nos quais se tenha demonstrado a qualidade de hóspede intermediário e, por outro lado, a distribuição da hanseníase é diferente e independente de todos os vetores conhecidos. A via de transmissão direta transplacentária pode ser excluída. Encontram-se bacilos em sangue de cordão umbilical e na placenta de mãe virchoviana , mas os recém- nascidos, separados da mãe desde o nascimento e criados em ambientes sem doentes de hanseníase, não adquiriram a doença. Bechelli e Cerruti, em 1936, fizeram um estudo bacterioscópico e histopatológico de 5 placentas, 7 cordões umbilicais e de materiais provenientes de autópsia de recém-nascidos e de um feto de quatro meses. Apenas em um caso foram evidenciados bacilos no cordão umbilical, localizados na geléia de Wharton sem nenhuma reação inflamatória.

Em outro caso o M. leprae foi encontrado nos esfregaço e cortes histológicos de uma placenta localizado no córion das vilosidades, sem lesão anatomopatológica. No entanto, Duncan e colaboradores relatam a observação de 113 mulheres portadoras de hanseníase, entre as quais, durante a gestação e a lactação, houve a detecção de lesões cutâneas hansênicas em dois bebês, nascidos de mães virchovianas, aos 9 e 17 meses de idade. Sugerem que nesses bebês, a via de transmissão pode ter sido transplacentária. 2.3 - Porta de entrada - O tempo de incubação prolongado e o fato das primeiras manifestações poderem passar despercebidas, tomam difícil precisar a porta de entrada. As primeiras manifestações da hanseníase aparecem na pele, mas isso não permite concluir que esta seja a via de penetração do bacilo. Alguns fatos, contudo, lembram esta possibilidade, como o aparecimento das primeiras lesões na face de crianças africanas que são carregadas pela mãe, atadas As suas costas desnudas. Na Coréia, onde as crianças são carregadas da mesma maneira, a mãe esta vestida e as lesões na fronte são raras. Há também os casos de inoculações acidentais. Marchoux, na França em 1934, relata o caso em que um assistente seu feriu-se com a agulha ao biopsiar um hansenoma e 10 anos depois apareceu uma macula com anestesia térmica no local do ferimento. 0 outro caso foi relatado por Porrit e Olsen, em 1947, em que 2 soldados americanos originários de Michigan, zona não endêmica de hanseníase nos Estados Unidos, foram tatuados pela mesma pessoa em Melbourne, na Australia, no mesmo dia (junho de 1943). Dois anos e meio mais tarde, apresentaram na região da tatuagem lesão anestésica com estrutura tuberculóide. A epidemia ocorrida no Havai seria outro fato a considerar. Em 1823, foi registrado o primeiro caso de hanseníase. Em 1853, houve uma grande epidemia de varíola, sendo aplicadas vacinas de brag() a braço sem os necessários cuidados de higiene, e Arning atri- bui a esse fato a disseminação da hanseníase verificada nas ilhas. De 1853 a 1865 foram detectados 686 doentes. Em 1884, o Conselho Sanitário estimou em 20 por mil o coeficiente de doentes para todo o território. Outra porta de entrada pode ser, provavelmente, as mucosas das vias aéreas superiores. A viabilidade dos bacilos na mucosa nasal, demonstrada por Shepard e as experiências de Rees e McDoulgall que obtiveram 30% de infecção experimental em ratos imunodeprimidos que aspiravam um aerosol contendo Mycobacterium leprae, sugerem também essa possibilidade. Por outro lado, não há nenhuma evidencia que permita considerar a via digestiva como uma via de penetração do bacilo no organismo. 3 - O indivíduo susceptível Da relação que houver entre a resistência do hospedeiro e o M. leprae, irá ocorrer ou não o aparecimento da doença É provável que em alguns casos o bacilo penetre no organismo, mas seja logo

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eliminado. Em outros, poderia haver multiplicação bacilar, mas as defesas do indivíduo são suficientes para debelar a infecção em nível subclínico. Em outros, ainda, a infecção progrediria e, al, de acordo com suas características imunológicas, o doente irá desenvolver uma das formas clinicas da doença.

mais recentes, na Ásia, encontraram a mesma diferença na detecção de casos; na area rural, no Nepal, a proporção homens-mulheres era 3:1 (1982) e 1,66: 1 (1994); no Butão, essas proporções varia- vam de 1,4:1 a 3,8:1. Também em vários países da Africa (Senegal, Marrocos e Tunísia) a proporção homens-mulheres variava de 1,5:1 a 2:1. Há exceções, no entanto, pois em alguns países da África a porcentagem de detecção de casos novos é igual entre homens e mulheres, ou até maior em mulheres. No Kenya, por exemplo, a proporção homens-mulheres é igual (1:1), enquanto que, em Burkina Faso, a proporção é 1:1,5. Na Uganda e no Malawi, também há uma maior proporção em mulheres. No Brasil, dos 39.928 casos detectados em 1996, 55% eram do sexo masculino (20.950), 45% (17.3760) eram do sexo feminino. Observou-se maior ocorrência de formas paucibacilares (I e T), no sexo feminino (65%), e multibacilares (D e V) no sexo masculino (56%).

Na hanseníase virchoviana, há ausência ou inibição da imunidade celular especifica ao Mycobacterium leprae e o mecanismo pelo qual isto ocorre ainda permanece obscuro. Sabe-se que mais de 90% dos indivíduos adultos de qual- quer comunidade é Mitsuda positivo, persistindo uma faixa da po- pulação que responde negativamente ao teste e que, ao se expor adequadamente ao bacilo, adquirirá a hanseniase na sua forma virchoviana. Segundo Browne, a taxa de indivíduos que adoecem com a forma virchoviana é de 2%.

Considerando-se apenas os casos virchovianos, a prevalência é constantemente mais elevada no sexo masculino depois da puberdade, em uma proporção que é frequentemente 2 para 1.

Rotberg admite que existe um fator natural de resistência ao Mycobacterium leprae (fator N), que estaria ausente em certo número de pessoas as quais fariam parte da margem anérgica . Essa ausência do fator N teria base genética.

Também com relação às deformidades, parece haver uma frequência menor de deformidades no sexo feminino. Um estudo realizado na Índia mostrou que a incidência de deformidades é duas vezes maior no sexo masculino que no feminino para o grau de incapacidade I, bem como para o grau II. Observações realizadas em Burkina Fasso, Venezuela, Nigéria, Malawi e China relataram os mesmos achados.

Até agora, não foram descobertos marcadores genéticos associados à doença, mas Beiguelman (1967), estudando a reação de Mitsuda, concluiu que as reações negativas são compatíveis com uma transmissão hereditária deste caráter. Existem também fatores fisiológicos que atuariam sobre a susceptibilidade à infecção hansênica.

As mulheres parecem ter uma resposta imune mais efetiva contra a infecção em nível subclínico pelo M. leprae do que os homens. Essa resposta imunológica não é limitada ao M. leprae, mas ocorre também em outras infecções, como a tuberculose.

A doença, muitas vezes, manifesta-se clinicamente nos pe- ríodos em que ocorrem alterações hormonais como: puberdade, gra- videz, puerpério; depois de prolongados periodos de privação protéico- calórica, e depois de certas enfermidades febris. Parece, porém, que estes estados despertam mais surtos reacionais (Eritema Nodoso Hansênico por exemplo), que assinalam a presença da infecção que já estava instalada, mas manifestando-se insidiosamente sem que o doente se apercebesse (áreas hipoestesicas tésicas por exemplo). Se esses estados tornariam ou não o indivíduo mais susceptível a infecção hansênica, ainda é discutível.

Alem dos fatores biológicos, fatores sociais como ocupação e status sócio-econômico também influenciam as diferenças de prevalência na mulher. Com relação à ocupação, em muitos países as mulheres trabalham em casa. Isso poderia reduzir o risco de infecção. No Brasil, a detecção de casos entre mulheres tem aumentado desde que a mulher passou a trabalhar fora do lar. Por outro lado, se a mulher permanece em casa a maior parte do tempo , seus problemas de sal- de podem permanecer muito tempo sem ser detectado. De um modo geral, parece que o risco e a prevalência da infecção entre as mulheres parece ser subestimada.

Muito se tem falado sobre uma maior predisposição da criança à infecção hansênica. Na verdade, a frequência da doença de acordo com a idade é muito variável. Na Índia e no Havai, mais de 50% dos doentes têm menos de 20 anos, mas, na Africa, não é grande o número de casos de hanseníase na infância. Na América do Sul, na Venezuela e Brasil, a taxa de morbidade é bem inferior na criança que no adulto.

O status sócio econômico também é reconhecido como um fator determinante quanto ao risco da mulher se expor à doença.

A influência do sexo também é variável. Quando se fala em hanseniase geral, a prevalêcia é maior no sexo masculino nas Filipinas, Índia, Uganda e Camarões e, na Nigéria e Alto Volta são mais prevalentes no sexo feminino. Na Tailândia, as prevalências são iguais. Observação, durante 50 anos nas Filipinas, Sul da Índia e Noruega mostrou que a detecção de casos é maior no sexo masculino que no sexo feminino, pelo menos entre adultos. Observações

Na Venezuela, um estudo demonstrou que a prevalência é seis vezes maior em areas de baixo desenvovimento econômico, quan- do comparado a areas de maior nivel (1,91/ 1000, contra 0,3/ 1000) , e a incidência quase o dobro (3,39/ 100.000 contra 1.97/ 100.000). Cerca de 75% de casos de hanseníase entre 8.608 mulheres , estavam associados a baixo padrão de vida, baixo nível cultural, nutrição

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deficitária e hábitos de higiene precários. Um estudo, na mostrou que a proporção de analfabetos e desempregados entre mulheres com hanseníase é consideravelmente maior (74% contra 44% e 51% contra 25% respectivamente).

d) Promiscuidade , miséria e falta de higiene Observando-se a distribuição da hanseníase no mundo, verifica-se que são os países em desenvolvimento os mais atingidos pela hanseníase. Também, examinando-se os pacientes de uma mesma região, constata-se que eles são geralmente os mais pobres e os de mais baixa condição socio-econômica e cultural.

Vários estudos têm demonstrado que as mulheres têm menos acesso aos serviços de saúde que o homem. Isso é influenciado por vários fatores como: disponibilidade dos serviços, custo, estrutura social e poder decisório da mulher.

Elaboram-se hipóteses sobre o papel da má higiene (hábitos de cuspir, etc.), promiscuidade (várias pessoas por cama, etc.) e outros, mas, segundo Zunigã, os fatores que podem intervir são diversos e nossos conhecimentos ainda escassos, para que se possa atribuir um papel dominante a algumas dessas condições.

Fatores que favorecem a transmissão

a) Intensidade da exposição Sabe-se que, quanto mais íntima e duradoura for a convivência com um doente bacilífero sem tratamento, maior é a possibilidade de se contrair a doença. Por isso, em países com prevalência como a nossa, a busca de casos deve ser feita prioritariamente entre os contatos domiciliares de pacientes bacilíferos.

e)

Muitos estudos procuram estabelecer relações entre o clima e a endemia hansênica. É verdade que a hanseníase é endêmica prin- cipalmente em países das regiões tropicais, mas não podemos esque- cer que ela alcança níveis elevados em zonas temperadas e que, no século passado, foi altamente prevalente em países frios como a No- ruega.

b) Alimentação Não há nenhuma evidência de que possa haver infecção pelo Mycobacterium leprae pela via digestiva e a relação entre a doença e a ingestão de certos alimentos (peixes, etc) só tem interesse histórico.

A identificação dos países das áreas tropicais com aqueles em desenvolvimento e o desaparecimento da hanseníase na Europa e, particularmente na Noruega, concidindo com a melhoria das condições de vida da população e dos serviços sanitários, faz pensar que o clima não seria realmente um fator importante.

A desnutrição é uma causa importante de diminuição da imunidade celular. A deficiência protéicocalórica poderia ter impor- tância na epidemiologia da hanseníase, independentemente da for- ma clínica que o doente venha a apresentar, tanto que indivíduos bem nutridos podem adquirir a doença na sua forma virchoviana e, na África, apesar das deficiências de nutrição em algumas áreas, há predomínio das formas paucibacilares da hanseníase. Neste último caso, provavelmente, os indivíduos resistentes à infecção hansênica não adquiririam a doença se não fosse a deficiência alimentar.

Apesar disso, pareceria haver um certo grau de concordân- cia entre muitos autores de que o clima seco dificultaria a propaga- ção da doença. A ausência da hanseníase no Chile continental e a baixa prevalência no nordeste brasileiro, pareciam confirmar este fato. Contudo, o número de casos no nordeste tem aumentado muito e por isso deixou de ser um exemplo da influência do clima na propagação da doença. f) Alguns indicadores de morbidade

c) Outras doenças infecciosas ou não infecciosas Não se tem demonstrado uma relação prevalência da hanseníase com outras infecciosas. Não parece também haver relação sensibilidade e mortalidade por tuberculose e a hansênica nos diversos países(Sansarriq).

Clima

entre a doenças entre a endemia

4.1 Coeficiente de detecção anual de casos novos: é a relação entre o número de casos descobertos no ano, sobre a população em 1 de julho ,multiplicado por 100.00. Ele determina a tendência secular da endemia e mede a intensidade das atividades de detecção de casos.

Quanto ao câncer , apesar do muito que se escreveu sobre a maior ou menor incidência de neoplasias em casos de hanseníase, a tendência atual é admitir que a sua ocorrência entre portadores de hanseníase é a mesma que na população normal. Por outro lado, não parece haver relação entre o aparecimento de tumores e a forma clínica. Quanto â estabilidade, os casos do polo tuberculóide, permanecem estáveis e não se deterioram imunológicamente transforman- do-se em virchovianos ou dimorfos. O mesmo também se observa com relação ao HIV; não ocorre alteração da forma clínica, nem modificação do curso da doença, nos poucos casos de associação de HIV e hanseníase.

4.2 Prevalência: taxa anual de casos em registro ativo por 10.000 habitantes. Coeficiente de prevalência é a relação entre o número total de casos em registro ativo existentes no ano, sobre a população em 31 de dezembro, multiplicado por 10.000. É conveniente que esses dados sejam desdobrados em informes por grupo etário e formas clínicas. 4.3 Coeficiente de detecção anual de casos novos na população de 0

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a 14 anos, por 10.000 habitantes. Determina a tendência secular da endemia.

g) Mortalidade Mortalidade não serve ainda para avaliar a magnitude do problema, principalmente pela falta de informações nos atestados de óbitos. O indivíduo com hanseníase não é mais susceptível a outras doenças que a população de maneira geral. As causas de óbitos, especificamente atribuídas à hanseníase, seriam as reações tipo eritema nodoso graves(vasculites necrotizantes), com grandes perdas de 1íquidos e eletrólitos e a insuficiêcia renal crônica por depósito de substância amilóide nos glomérulos e tubulos renais. Essas situações ocorrem principalmente nos virchovianos, o que poderia explicar, até certo ponto, a menor sobrevida dos pacientes com essa forma clínica em relação aos demais. Em média, a expectativa de vida nesses pacientes é diminuida em 6,3 anos por paciente.

h)

Vigilância epidemiológica

A hanseníase é uma das doenças de notificação compulsória ern todo território nacional (Portaria no. 314/Brasília de 27/08/ 76 do Ministério da Saúde). Em decorrência disto, tornam-se obrigatórias a investigação epidemiológica dos casos de hanseníase (Lei Federal nº. 6.259 de 30/01/75).

DUNCAN, M.E. et al. A clinical and imunological study of four babies of mothers whit lepromatous leprosy, two of whom developed leprosy in infancy. Int, J. Leprosy, v.51, p.7-17, 1983. LE GRAND, A. Women and leprosy: a review Leprosy Rev., v.68, p.203- 211, 1997. NOORDEEN, S. K. Elimination of leprosy, (State of Art). In: CON GRESSO DA ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE HANSENOLOGIA, 11, CONGRESSO DO COLÉGIO DE HANSENOLOGIA DOS PAÍ SES ENDÊMICOS, 4. Foz do Iguaçu, Parana; Brasil, 4-8/06/ 1998. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Action Programme for the Elimination of Leprosy. Repor of the Fourth Meeting of the Leprosy Elimination/Advisory, Group. Geneva, 1998. WORLD HEALTH ORGANIZATION. A guide to leprosy control. Geneve, 1979. WORLD HEALTH ORGANIZATION.Expert Committee on LeprosyTechnical Report Senes, First Report, 607. Geneve, 1977. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Um guia para eliminar a hanseníase como problema de Saúde Pública, WHO/LEP/ 95.1, 1995 ZUÑIGA, M. Conceptos actuates sobre epidemiologia de la lepra: (Revision.). Caracas: Instituto Nacional de Dermatologia, 1977.

Todo caso suspeito de hanseníase deve ser examinado e, unia vez confirmado o diagnóstico e classificado devidamente, deve- se proceder a investigação epidemiológica e a adoção de medidas de controle adequadas. A investigação epidemiológica inclui o exame das pessoas que convivem ou conviveram no domicilio ou fora dele com o doente de hanseníase, qualquer que seja sua forma clínica, com o intuito de descobrir a sua fonte de infecção e de conhecer outros casos oriundos da mesma fonte ou de casos índice. ( Ver capítulo sobre Controle ).

BIBLIOGRAFIA BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Programas Especiais de Saúde. Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária. Modelo de curso básico de hansenáse: para pessoal técnico-cientifico-liberal. Brasília, 1980. BRASIL. Ministério da Saúde. Fundação Nacional de Saúde. Centro Nacional de Epidemiologia. Coordenação Nacional de Dermatologia Sanitária. Avaliação epidemiológica e operacional do Programa de Controle e Eliminação da Hanseníase, 1996. Brasília, 1997.

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CONTROLE Somei Ura Diltor Vladimir Araujo Opromolla Ações de controle O controle da hanseníase será realizado mediante a execução das seguintes ações:

A- Educação em Saúde B-Aplicação de BCG C- Descobrimento de doentes D- Tratamento dos doentes E- Prevenção e tratamento das incapacidades físicas A - Educação em Saúde A educação em saúde será dirigida às equipes de saúde, aos doentes, aos contatos, aos líderes da comunidades e ao público em geral, visando-se a:

a- incentivar a apresentação voluntária de doentes e contatos b- eliminar falsos conceitos relativos à contagiosidade da doença, à sua incurabilidade e à sua necessidade de tratamento em regime de internação e isolamento

c- informar quanto à sintomatologia (principalmente a inicial), à importância do exame periódico dos contatos, à conveniência do tratamento precoce e à possibilidade de prevenção de incapacidades d- estimular a assiduidade do doente , mediante uma atenção eficiente e cordial, tornando-lhe agradável a revisão médica e proporcionando-lhe uma atenção realmente individualizada e- dar conhecimento dos locais de tratamento: unidades de saúde; previdenciários, serviços; clínicas de escolas médicas; outras entidades e escolas particulares B - Aplicação de BCG A vacina BCG, que apresenta certo grau de eficiência na hanseníase, especialmente nos grupos mais jovens, deve ser aplicada de acordo com a técnica e programação (la Coordenação Nacional de Dermatologia Sanitária, para o programa nacional de controle da hanseníase. De acordo com a portaria 01/89 DNDS/MS( Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária / Ministério da Saúde ), e a Resolução SS de 14/03/91, que recomendavam a vacinação dos contatos intradomiciliares de hanseníase com BCG intradérmico, esses contatos devem ser vacinados com duas doses, com intervalo de 1 ano entre as doses. Caso a pessoa tenha sido vacinada há menos de um ano, considerar como tendo recebido a primeira dose e agendar para a segunda dose, respeitando-se o intervalo de 1 ano entre as doses. Todos os contatos de hanseníase devem ser submetidos à avaliação dermatoneurológica prévia, evitando-se, assim, vacinar indivíduos doentes. Acredita-se que a vacinação protege contra o aparecimento

de formas multibacilares, a partir da segunda close. A decisão de se vacinar contatos de paucibacilares (leve-se ao fato de que estes contatos podem estar expostos à mesma fonte de infecção. C - Descobrimento de doentes O descobrimento de doentes será feito através de:

a- atendimento de demanda b- investigação epidemiológica c- vigilância de contatos d- verificação das notificações Em atendimento de demanda, serão incluídos os casos de apresentação voluntária, o exame de portadores de dermatoses e de neuropatias periféricas, os casos de triagem dos demais serviços de saúde, os candidatos à carteira ou ao atestado de saúde, e exame de grupos populacionais. A investigação epidemiológica inclui o exame das pessoas que convivem ou conviveram , no domicílio ou fora dele, com o doente de hanseníase, qualquer que seja sua forma clínica, com o intuito de descobrir sua fonte de infecção e de detectar outros casos oriundos da mesma fonte ou do caso índice. A vigilância dos contatos será realizada submetendo-os a exame dermato-neurológico, pelo menos uma vez por ano durante cinco anos, considerando-se como "sob vigilância" os que preencherem esta condição. Conceitua-se como contato toda pessoa que tem ou teve convivência íntima e prolongada com o doente. Para fins operacionais, no entanto, a vigilância pode ser limitada às pessoas que conviveram ou convivem com pacientes multibacilares. Os contatos deverão ser liberados cinco anos após o início da vigilância, devendo ser esclarecidos quanto à pequena possibilidade de aparecimento, no futuro, de sinais e sintomas suspeitos de hanseníase. A autoridade sanitária deverá promover a verificação de todas as notificações de casos de hanseníase recebidas. D - Tratamento dos doentes O tratamento do doente será realizado, normalmente, em regime ambulatorial, independentemente da forma clínica da doença, nas unidades de saúde, ambulatórios de entidades previdenciárias, universitárias, ou clínicas particulares. Será assegurado, obrigatoriamente, por parte cios serviços de saúde, tratamento adequado a todos os doentes. Todos os casos registrados e os novos casos diagnosticados deverão iniciar o regime adequado de Poliquimioterapia / Organi-

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zação Mundial da Saúde (PQT / OMS). Os regimes PQT/OMS são "robustos", isto é, sua eficácia não é perturbada por pequenas falhas no comparecimento ao tratamento e sua aplicabilidade é simples, requerendo-se pouca infra-estrutura. Um requisito básico para implementação da PQT/OMS é a disponibilidade dos medicamentos específicos para PQT. Será considerado curado :

a- todo paciente paucibacilar (PB) que tenha tomado 6 doses de PQT/ PB num prazo de até 9 meses.

b- todo paciente multibacilar (MB) que tenha tomado 24 doses de PQT/MB, num prazo de até 36 meses. A todos esses casos devem ser explicados os sinais precoces de reação e recidiva e recomendar que retornem, prontamente, à unidade de saúde caso surjam tais eventos. Se o paciente apresenta seqüelas devido à hanseníase, tais corno incapacidades, ele deve ser encorajado a utilizar os recursos disponíveis na unidade de saúde ou os recursos de um centro de referência. É importante salientar que um paciente de hanseníase que tenha completado o tratamento, dentro dos prazos determinados, seguindo os critérios de regularidade, não deve mais ser considerado um caso de hanseníase, mesmo que permaneça com alguma seqüela da doença.

Ações para o controle de abandonos Um paciente em abandono é aquele que não comparece à unidade de saúde para seu tratamento por 12 meses consecutivos. Para esses pacientes, é necessário que todo esforço seja empreendido, para persuadi-lo a reiniciar o tratamento antes que seja removido dos registros (alta por abandono). Nos casos em abandono, deve-se proceder da seguinte maneira:

a- revisar os registros de tratamento urna vez por ano, durante o mês de janeiro

b- verificar os pacientes que não buscaram seu tratamento nos últimos 12 meses

c- fazer uma visita domiciliar a esses pacientes, durante o mês de janeiro e tentar convencê-los para que retornem para uma reavaliação e, se necessário, reiniciar o tratamento d- se não se encontrar o paciente na primeira visita, solicitar aos familiares, parentes ou vizinhos para que o paciente compareça à unidade de saúde

e- se o paciente não comparecer em uma semana, fazer uma segunda visita domiciliar

f- no fim de janeiro, rever os registros de tratamento e remover os casos em abandono que, provavelmente, não retornarão g- se alguns desses casos retornar a unidade de saúde, fazer uma cuidadosa avaliação clínica e, se disponível, também fazer o exame baciloscópico. Se o paciente apresentar sinais e sintomas de atividade da doença, o caso deve ser novamente registrado e o tratamento deve

ser reiniciado com o esquema adequado e PQT. Retratamento de casos em abandono Um caso em abandono, que retorna à unidade de saúde e apresente um ou mais dos sinais seguintes, deve reiniciar o tratamento;

a- lesões de pele avermelhadas e/ou elevadas b- novas lesões cutâneas desde o último exame c- novo comprometimento neurológico desde o último exame

d- hansenomas e- sinais de Eritema Nodoso Hansênico ou de Reação tipo 1. Pacientes com necessidades especiais

a- Gravidez Os esquemas considerados seguros criança, portanto, modificação durante a

convencionais de PQT/OMS são tanto para a mãe, como para a devem ser continuados sem gravidez.

b- Grupos isolados Alguns pacientes que vivem em áreas geograficamente inacessíveis, ou cujo estilo de vida não permite visitas regulares à unidade de saúde (por exemplo: trabalhadores itinerantes ), ou que não possam comparecer à unidade em determinadas épocas (por exemplo; estação das chuvas), devem receber quantidade suficiente de medicamentos para suprir o período de ausência. Pode-se até fornecer um tratamento completo a esses pacientes, mas eles devem ser alertados para procurar a unidade de saúde mais próxima, caso ocorra alguma complicação.

c- Tuberculose Os pacientes que apresentem tuberculose associada à hanseníase, requerem tratamento adequado para tuberculose, além do tratamento PQT padrão para hanseníase. A rifampicina é droga comum aos dois esquemas de tratamento e deve ser administrada nas doses requeridas pelo esquema da tuberculose.

d- Infecção pelo HIV 0 tratamento de um paciente de hanseníase infectado peloHIV é o mesmo de qualquer outro paciente. As informações disponíveis, até o momento, indicam que a resposta desses pacientes à PQT é idêntica a de outros pacientes. 0 seu controle, incluindo o tratamento de reações, não requer modificações. e- Recidiva Um paciente que tenha completado o seu tratamento adequadamente, pode, muito raramente, desenvolver novas lesões cutâneas e/ou novas lesões neurológicas. Esses casos são suspeitos de recidiva. Devem, então, serem encaminhados a centro de referência para confirmação da recidiva. Se a recidiva for confirmada , os casos multibacilares (MB) devem receber um novo tratamento com PQT para hanseníase multibacilar (PQT/MB). Os casos paucibacilares (PB) devem receber um novo tratamento com PQT para paucibacilar (PQT/ 110

PB), se o tipo da doença ainda for paucibacilar. No entanto, se no momento da recidiva o caso for diagnosticado como multibacilar , o novo tratamento deve ser feito com esquema PQT para hanseníase multibacilar. O tratamento das intercorrências, que necessitem de hospitalização, deverá sei; preferencialmente, em hospitais gerais das redes oficiais, previdenciários, universitários e particulares. Ficará restrita à internação em instituições especializadas , em caráter temporário, nas seguintes eventualidades;

a- tratamento de intercorrências clínico-cirúrgicas ou intervenções para cirurgias reconstrutivas que exijam hospitalização e não puderam ser realizadas em hospitais gerais

b- tratamento de doentes multibacilares (virchovianos e dimorfos), que não puderam atender às determinações da autoridade sanitária c- investigações científicas. A iniciativa da internação do doente, atendidas as condições acima, caberá a autoridade sanitária local, ficando responsável pela seleção dos casos. Cessados os motivos que justificaram a internação , o doente deve retornar a unidade de saúde de origem, na qual (leve dar continuidade ao seu tratamento em regime ambulatorial.

ção de técnicas simples. Os casos de incapacidades físicas, que requeiram técnicas complexas, deverão ser encaminhados a centros especializados ou gerais de reabilitação . Deverá ser feito o levantamento, em modelo padronizado, da incidência de incapacidades, a fim de que se possa realizar; posteriormente, a avaliação dos trabalhos executados. A execução das ações de controle será integrada nas atividades de rotina das unidades de saúde Medidas administrativas Para fins de seguimento, o registro do caso de hanseníase será preenchido em uma ficha geral utilizada pela unidade local, contendo os seguintes dados: - identificação: nome completo (prenome e sobrenome); data de nascimento; sexo; estado civil ; naturalidade (município e estado); ocupação; nome completo da mãe  localização: residência permanente do paciente (rua, número da casa, cidade, bairro ou se residir na zona rural, nome da fazenda, localidade, distrito e município a que pertence)

 data dos primeiros sintomas  descrição suscinta das lesões encontradas  diagnóstico e classificação clínica

Visando-se, também, o atendimento da situação socioeconômica dos pacientes de hanseníase, recomendase :

- resultado da baciloscopia realizada - resultado da biopsia, quando realizada

 manter; sempre que possível, os doentes no trabalho,

- modo de descobrimento do caso (por exame de contato, por apresentação espontânea, por investigação epidemiológica, por encaminhamento) - para fins de vigilância epidemiológica , o registro de caso de hanseníase será feito na ficha epidemiológica proposta pelo Ministério da Saúde.

cabendo à autoridade sanitária o exame minucioso de cada situação para identificar aquelas que envolvam risco apropriado para a comunidade e para o próprio doente - transferir, progressivamente, para as áreas de promoção social, os assuntos a elas pertinentes, com ênfase na profissionalização ou readaptação do doente  conceber benefícios pecuniários dentro dos moldes previdenciários vigentes

 assegurar abrigo para pacientes totalmente incapacitados. Estas condições serão oferecidas, de preferência, em estabelecimentos que recebam incapacitados por outras causas que não a hanseníase. As áreas destinadas a abrigos sociais e atividades industriais agro-pastoris, dos atuais estabelecimentos especializados, serão progressivamente transferidos para órgãos de promoção social e outros, visando-se a transformação em institutos de caráter geral, eventualmente com núcleos de trabalho sob regime de cooperativismo. E - Prevenção e tratamento primário das incapacidades físicas A prevenção e tratamento primário das incapacidades físicas serão realizadas nas unidades locais de saúde mediante utiliza-

 prescrição terapêutica

Atribuições por nível de atendimento Nível elementar: Serviço básico de saúde prestado a uma comunidade de até 2.000 habitantes, por intermédio de Posto de Saúde, unidade simples operadas por Auxiliar de Saúde de grau de instrução elementar. Em relação ao controle, as atribuições desse auxiliar de saúde são as seguintes: - educar em saúde o doente, seus contatos e a comunidade  identificar suspeitos de hanseníase (portadores de dermatoses e neuropatias periféricas), principalmente entre os contatos, e encaminhá-los ao médico da unidade de apoio, para esclarecimento do diagnóstico  collier material de lesão cutânea e enviar a lâmina à unidade de apoio para exames baciloscópicos  administrar medicamento conforme esquema prescrito pelo médi-

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co da unidade de apoio

 aplicar técnicas simples para prevenção de incapacidades físicas. Nível primário: Serviço básico de Saúde prestado a uma comunidade de 2.000 a 20.000 habitantes, por intermédio do Centro de Saúde, unidade mais complexa, com atendimento médico permanente e laboratório básico, responsável pela supervisão e apoio aos Postos de Saúde. Em relação ao controle da hanseníase, atribuições da equipe de saúde nesse nível são:

as

 educar em saúde  aplicar BCG - descobrir doentes, através de:  atendimento de demanda

    

investigação epidemiológica vigilância de contatos

verificação de notificações tratar os doentes aplicar técnicas simples de prevenção e tratamento primário das incapacidades físicas.

 assegurar que todos os casos existentes e os casos novos diagnosticados, recebam esquema de PQT adequado  encorajar os pacientes a tomarem regularmente seus medicamentos e a completar o tratamento  promover os conhecimentos sobre hanseníase na comunidade de modo que indivíduos suspeitos de apresentarem a doença procurem voluntariamente os serviços para diagnóstico e tratamento  estabelecer metas e um cronograma para as atividades e esforçar-se para que sejam atingidos  manter registro adequado de todas as atividades realizadas para monitorar os progressos, visando a eliminação. BIBLIOGRAFIA BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Programas Especiais de Saúde. Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária.Modelo de Curso Básico de Hanseníase para Pessoal Técnico de Científico Liberal. Brasília, 1980. 287p. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Um guia para eliminar a hanseníase como problema de saúde pública. WHO/LEP/ 95.1, Genebra, 1995, 61p.

Estratégia para a eliminação da hanseníase A estratégia para eliminação da hanseníase está baseada em uma abordagem focal e flexível. A distribuição da hanseníase entre os países, e mesmo dentro de um mesmo país, é bastante irregular e, da mesma forma, a oferta de serviços para o controle da doença varia consideravelmente, tanto em qualidade como em quantidade. Em algumas áreas, temos serviços especializados, enquanto que outras controlam seus casos através de um sistema integrado de saúde, ainda que muitos tenham uma supervisão ou sistema de referência especializado. Com estas variações e a limitação do tempo para atingir o objetivo da eliminação, a estratégia da eliminação precisa ser capaz de adaptar-se às diferentes necessidades. A eliminação será alcançada se: - a PQT se tornar acessível a todas comunidades e áreas - se tratar todos os casos registrados com PQT - todos os casos novos forem diagnosticados e tratados  for melhorada a atenção aos pacientes, inclusive em relação ao controle e prevenção de incapacidades - se assegurar a regularidade e o cumprimento do tratamento - se obtiver apoio da comunidade para os pacientes e para o programa de controle. Para que estratégia da eliminação seja efetiva, ela necessita ser; suficientemente, simples para poder ser largamente implementada e, também, ser bastante flexível para se adaptar às constantes mudanças nas necessidades do controle da doença. Os pontos principais da estratégia são:

 expandir os serviços de PQT a todas unidades de saúde

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REABILITAÇÃO Dr. Frank Duerksen Os temas sobre reabilitação e prevenção de incapacidades são abordados no livro editado por Frank Duerksen e Marcos da Cunha Virmond , e em outros volumes desta apostila. No entanto, quisemos encerrar este volume com uma homenagem a todos aqueles hansenólogos que se dedicaram a esse assunto. Há muitos nomes a registrar; mas gostaríamos de destacar entre eles o de Hasselblat, Paul Brand, José Jesus Arvelo e Frank Duerksen.

apenas uma parte do problema ou da hanseníase. O estigma social, que a enfermidade e especialmente suas deficiências visíveis produzem, são muitos mais dolorosos que as lesões corporais. Levam ao ostracismo, rejeição, abandono, desespero e, às vezes, ao suicídio. As dores emocionais e alterações psíquicas são imensas. Os danos ou incapacidades que as deficiências físicas, sociais e emocionais produzem no trabalho ou nos afazeres da vida diária, também são de transcendência importante.

Para essa homenagem, estamos transcrevendo a palestra que o Dr. Frank proferiu no Congresso cio Colégio de Hansenologia dos Paises Endêmicos realizado na Foz do Iguaçu em 1997.

A realidade, em nosso mundo, é que a maioria ignora as incapacidades e somente pensa na baciloscopia, estatísticas e classificações clínicas. É por isso, que creio, que seja necessário nos recordarmos o que a hanseníase significa e é. Ignorar as incapacidades físicas e sociais é como construir um dique ao redor de urna cidade e deixar os caminhos de acesso abertos. Quando as águas vierem inundarão a cidade. Um programa de controle de hanseníase que ignora as incapacidades, seja com relação à sua prevenção seja quanto ao seu tratamento, perderá credibilidade rapidamente.

PORQUE É NECESSÁRIO FALAR, REABILITAÇÃO EM HANSENÍASE?

HOJE,

DE

O tema principal no mundo hansenológico é "Eliminação da Hanseníase no ano 2000". Creio que essa meta será alcançada na sua maior parte, isto é, em termos epidemiológicos e de eliminação de bacilos. É necessário, aqui, redefinir; para todos, o que é e o que significa hanseníase ou lepra. Hanseníase é uma enfermidade cutânea com máculas, pápulas, nódulos etc, com ou sem bacilos evidentes. Por serem estas as manifestações primárias e mais evidentes da atividade bacilar; é que a enfermidade é tratada principalmente por dermatólogos e médicos gerais. Na maioria dos programas, em países endêmicos do terceiro mundo, são os paramédicos que tratam e controlam a evolução desses pacientes. Quando a baciloscopia ou as manifestações clínicas cutâneas regridem, o paciente recebe alta. Com a poliquimioterapia (PQT), estes resultados são alcançados com rapidez e eficácia. Mas esta não é toda a história. O bacilo de Hansen também afeta os nervos, causando sérios problemas como (lures intensas, abcessos, lesões em nervos cutâneos com perda da sensibilidade e paralisia de nervos maiores. São exemplos: lesões do nervo mediano; dedos em garra e perda da sensibilidade na área útil cia mão e paralisia dos músculos da oponência; lesões do nervo facial com paralisia das pálpebras com lagoftalmo ou de todos os músculos faciais; lesões do nevo tibial posterior com perda de sensibilidade na planta do pé e a possibilidade de produção de úlceras plantares; desintegração do tarso e dedos em garra; lesão cio nervo fibular comum, levando ao pé caído e, como resultante, o pé eqüino varo rígido; e, por último, a paralisia do nervo radial, tendo como resultado a indo caída.

Danos causados diretamente pelo bacilo de Hansen são a perda de sobrancelhas, nariz em sela, lóbulos e pavilhões auriculares aumentados de tamanho, rugas excessivas na face. Estas são deficiências altamente antiestéticas e estigmatizantes. Outras lesões diretas são as úlceras de estase nas pernas, lesões causadas pelo eritema nodoso, corno na mão reacional, ou escaras disseminadas na reação necrotizante. O comprometimento testicular leva à ginecomastia, perda de libido e infertilidade. Anestesia da córnea e lesões intraoculares, juntamente com o lagoftalmo podem levar a lesões graves inclusive à cegueira. Imaginem um paciente sem visão e com perda de sensibilidade de mãos e pés. As deficiências e incapacidades físicas mencionadas são

Como podemos dizer a um paciente que está curado, com alta, e orgulhosamente tirá-lo do registro (um número a menos na estatística ) quando ele continua com neurites ou problemas oculares, ou com úlceras plantares, pé caído ou qualquer uma das tantas incapacidades enumeradas anteriormente. O paciente se vê e sua família e a sociedade também o enxergam como todas as manifestações físicas e sociais, e não entendem muito de baciloscopia. Em 1968, no Congresso Internacional de Lepra em Londres, o Dr. Paul Brand disse: "A reabilitação física é uma necessidade absoluta no tratamento da enfermidade de Hansen". Mas, foi unicamente em anos recentes que escutamos falar de "Care after cure" , quer dizer cuidados depois da cura. Os pilares do tratamento da enfermidade de Hansen são:

1.

Diagnóstico precoce, antes que apareçam deficiência e incapacidades. 2. Tratamento eficaz: a PQT demonstrou sua eficácia sem dúvida alguma. Milhões foram curados e receberam alta. A prevalência, no mundo, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), era 1.240.000 em 1996. Mas não nos esqueçamos que a incidência continua mais ou menos constante corn cerca de 600.000 pacientes novos por ano, dos quais, já com o diagnostico, 40 a 50 mil tem incapacidades graves.

3. Educação do paciente, família e sociedade com respeito à enfermidade visando eliminar o estigma tão importante que ainda existe hoje em dia. Os próprios agentes de saúde, incluindo os médicos, necessitam dessa educação

4. Prevenção

de incapacidades. Esta atividade terapêutica tern que ser obrigatoriamente parte de qualquer programa de tratamento ou de controle de hanseníase. Educar os pacientes para terem cuidados com os olhos, mãos e pés. Monitorar a função neural para diagnosticar precocemente as neuropatias e tratá-las adequadamente com corticoesteroides ou cirurgia. 5. Reabilitação física, social e emocional. A OMS define reabilitação da seguinte maneira: "Restauração física e mental na medida do

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possível, de todos os pacientes tratados, de modo que possam retornar ao seu lugar na família, na sociedade e ao seu trabalho". Recordemos que cada ação de Reabilitação, especialmente cirurgia, é na realidade preventiva, pois previne a continuação do dano, por exemplo a correção do pé caído evita o pé eqüino varo rígido e a desintegração do tarso, etc. Todas estas atividades terapêuticas formam uma unidade e não há justificativa moral deixar de lado qualquer aspectos delas. Vejamos a magnitude do problema com respeito à Reabilitação e Prevenção de Incapacidades. A OMS calculou, em 1996, que a prevalência de pacientes registrados ativos e em tratamento era de 1.240.000. Estimativas de 20 anos atrás eram de 12 milhões de pacientes. Calcula-se que foram curados, nos últimos 15 anos, cerca de 8 milhões de pacientes. A incidência de incapacidades graves, em casos novos em programas de PQT, é de 7 a 12%. Era de 15 a 20% na época da dapsona. Os pacientes considerados com alta continuam com suas incapacidades e a OMS calcula que haja 2.000.000 de incapacitados graves. A ILEP calcula 4 a 6 milhões. Múltiplos estudos demonstraram que 20 a 40% de pacientes antigos têm deficiências e incapacidades graus 2 ou 3. Se considerarmos também perda de sensibilidade protetora, esta prevalência sobe a 60% ou 70%. Sabemos milito bem que estes pacientes correm risco de lesões por perda de sensibilidade. Estudos realizados na Índia demonstraram que 35% dos pacientes com hanseníase têm incapacidades sociais graves e suas famílias sofrem 10 vezes mais problemas de discriminação. Sabemos também que uma percentagem significativa de pacientes "curados" continuam com reações reversas ou eritema nodoso e, sobre tudo, com neurites. A neurite silenciosa é a mais comum e como o paciente não sente dor; o diagnóstico é freqüentemente tardio. Devemos ter um sistema disponível para que esses pacientes não sejam abandonados. Devemos, sobre tudo, educar o paciente com respeito a possíveis complicações e insistir com o mesmo para procurar atenção imediata. Melhor seria um controle neurológico trimestral de todos os pacientes por 5 anos após a alta medicamentosa. Sabemos muito bem que isto criaria uni gasto adicional ao programa de controle, mas assim trataríamos o paciente com hanseníase em sua totalidade. Não podemos ser mesquinhos, a hanseníase não vai ser eliminada no ano 2000. Somente as estatísticas vão mostrar um número de pacientes registrados aceitável e anestesiaste para os epidemiólogos. Não nos olvidemos dos pacientes! Como resolver esse dilema entre somente tratar bacilos, manchas, reações e criar estatísticas, e aceitar o paciente com todas as suas manifestações de deficiências, danos e incapacidades físicas, sociais e emocionais? Para começar; os Programas de Prevenção de Incapacidades devem estar incluídos em todo programa de controle, de um maior ou menor grau. Não há justificativa para não fazê-lo. Já se escreveu e se falou bastante a esse respeito e pouco se fez em grande escala. Não penso em entrar em mais detalhes aqui,

mas sim me referir importância de usar programas baseados Ira comunidade ou "Community Based Rehabilitation or Prevention". Isto significa família ou comunidade vizinha. Devo insistir na necessidade de avaliar ou monitorar a função nervosa periodicamente nesses enfermos. Com relação à Reabilitação, não há soluções padronizadas. Cada situação e cada país ou região é diferente e depende dos recursos disponíveis. Áreas na África e Ásia não têm nem atenção médica e esperar que se ofereça reabilitação cirúrgica, nesses lugares, seria ridículo. Evidentemente, o ideal seria que os serviços de Reabilitação disponíveis nos países onde eles já existem, aceitem os pacientes com hanseníase como uni paciente regular e normal. Desta maneira, elimina-se o estigma e não se criam cargas extras aos programas de controle. Observando o que acontece no mundo, esta não é uma realidade comum. Temos uma série de centros modelos de investigação, tratamento e ensino como Karigiri, ALERT, Instituto Laura de Souza Lima em Bauru, Chingelpathu, Kumbakunan, Agra, Dakar; o grupo de Bombaim e outras, mas glandes mestres como Brand, Arvelo, Fritschi, Anderson, Srinivasan, Carayon, Palande, e Antia desapareceram ou estão desaparecendo do cenário da Reabilitação. É urgente treinar um novo grupo de técnicos em Reabilitação cirúrgica e geral, para poder dar atenção aos milhões de incapacitados que estão esperando no mundo. A idéia de criar cirurgiões "hansenólogos", isto é, dedicados em tempo integral a tratar pacientes com hanseníase, já não é factível e nem é o ideal na atualidade. Isso ajuda ao estigma de ser uma doença diferente, e a satisfação profissional se vê truncada porque o cirurgião se aborrece rapidamente par tratar um número relativamente pequeno de patologias repetitivamente.

Podemos criar serviços que, no início apenas tratem hanseníase, imas que rapidamente abram suas portas para dar assistência a outras patologias que necessitem de reabilitação. Recordemos aqui que Reabilitação é um trabalho de equipe. Necessitamos de cirurgiões ortopedistas, como os de mão, neurocirurgiões, plásticos, oftalmologistas e médicos generalistas. Precisamos também de fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais, enfermeiras, psicólogos, assistentes sociais e técnicos em órteses, próteses e calçados. A equipe básica seria aquela composta por uni cirurgião, um terapeuta e um técnico em calçados. A prevenção e tratamento de úlceras plantares é a parte crucial de todo o programa de Prevenção e Reabilitação de Incapacidades e a participação ativa cio paciente nesses programas é fundamental. Como podemos preparar todos estes profissionais para que possam oferecer tratamento a pessoas com hanseníase? Um modelo poderia ser aquele criado na América do Sul, em especial no Brasil. A filosofia principal é de integrar a Reabilitação, dentro do possível, nos serviços existentes, não criar serviços especializados em hanseníase. Procurar fazer com que cada profissional necessário à Reabilitação de pacientes com hanseníase seja motivado e treinado nas técnicas e aspectos específicos da enfermidade e seus problemas. Com relação à reconstrução cirúrgica não há nada de

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novo a dizer. Não há dúvida alguma de que a cirurgia reconstrutiva é um fator decisivo na Reabilitação de muitos doentes. Os princípios gerais de cirurgia plástica de mão, neurológica, ortopédica e oftalmológica são os mesmos para o paciente com hanseníase, e é por isso que cremos que cada cirurgião especialista pode e deve incluir estes pacientes na sua prática diária. O Instituto Lauro de Souza Lima (ILSL) em Bauru, Estado de São Paulo, oferecia quatro cursos anuais, de duas semanas de duração, em Prevenção de Incapacidades e outros iguais de Reabilitação, e que continuam sendo ministrados, mas agora com a duração de uma semana. Estes cursos são primariamente motivadores e também formadores. Estão abertos a todos os profissionais eventualmente envolvidos em Prevenção de Incapacidades ou Reabilitação em hanseníase ou em geral. O ILSL tem uma equipe multiprofissional e instalações completas para tratamento de Reabilitação e também para o ensino. O objetivo principal é motivar os participantes a iniciar, em seus locais de trabalho, atividades de Prevenção ou Reabilitação, ou que pelo menos se conscientizem das possibilidades que existem nesses campos. A equipe de ensino do ILSL está à disposição para ajudar a iniciar ou desenvolver programas nos locais que necessitem de auxílio. Muitos participantes repetem os cursos para se aprofundar mais e melhorar seus conhecimentos. Cursos secundários também são dados nos locais onde programas de Reabilitação de hanseníase já conta com cirurgiões ativos. Coral este método de trabalho, conseguiu-se criar e apoiar 14 programas de Reabilitação no Brasil e também na Colômbia, Paraguai e Argentina. Quatro destes serviços de Reabilitação estão dentro de um serviço de ortopedia universitário. Isto é de grande importância porque por esses serviços passam residentes, estudantes de medicina, fisioterapia e terapia ocupacional e de enfermagem. Todas essas pessoas, em geral, perdem o medo da enfermidade e são motivadas, em grau maior ou menor, a dar atenção a pacientes com hanseníase. Não temos encontrado nenhum problema importante em integrar os pacientes com hanseníase nesses serviços, graças a preparação prévia da direção e "staff" dos respectivos hospitais universitários. Esta preparação prévia é importante.

parte do Brasil com serviços de referência para Reabilitação de pacientes com hanseníase. A maioria destes serviços transformou-se em centros muito reconhecidos e procurados por outros pacientes incapacitados, especialmente os pacientes com neuropatias como àquela causada pelo diabetes. Outros métodos utilizados para motivar profissionais são: participar sempre que possível em todos os Congressos Nacionais e Internacionais de Ortopedia, Cirurgia Plástica, Dermatologia, Oftalmologia, etc. com trabalhos relacionados à Reabilitação de pacientes com hanseníase. São exemplos, um simpósio de 2 hs no Congresso Brasileiro de Ortopedia em 1994, e outro similar no Congresso Brasileiro de Dermatologia de 1995. Também procuramos publicar trabalhos, nas revistas da especialidade, relacionadas à Reabilitação na hanseníase e a equipe de Reabilitação do ILSL escreveu um livro sobre Cirurgia e Reabilitação com apoio financeiro da TALMILEP e ALM. Esperamos que ele sirva para orientar e melhorar os conhecimentos de todos os que trabalham nesta área. Em países onde não existem profissionais especializados em Reabilitação, é necessário concentrar todos os esforços no diagnóstico precoce e prevenção de incapacidades. Como ajuda à Reabilitação, podem ser usados os recursos existentes na comunidade, é a tão comentada "community based rehabilitation". Isto requer um grande investimento para educar e assessorar a família e a comunidade. Outra solução seria criar serviços de Reabilitação como centros de referência para grandes áreas. Isto é custoso e segregante, mas é, em certas ocasiões, a única solução. As organizações não governamentais têm um papel importante nessa área, já que os organismos estatais, em geral, não têm fundos para esta atividade. Como já foi dito, esses centros especializados em hanseníase rapidamente se convertem em centros de Reabilitação geral. Como vêem, eu não disse quase nada de novo. Não há nada de novo para dizer. Conhecemos os problemas e suas possíveis soluções. Devemos agir, e com urgência! Creio que a maioria de vocês, os organismos estatais e as organizações não governamentais concordam com isso. Estamos em um momento crítico para vencer esta enfermidade milenar. Concluindo, quero dizer:

O resto cios serviços de Reabilitação dedicados à hanseníase formam parte dos serviços regulares de saúde do estado ou do município, e, as vezes, estão incluídas as clínicas privadas. Não criara gastos extras ou, pelo menos, não maiores que os programas de controle de hanseníase. Vários desses centros se transformaram, por sua vez, em formadores de profissionais em Reabilitação na hanseníase. Todos os serviços atendem pessoas com hanseníase, assim como pacientes de outras patologias que necessitam de Reabilitação. Cerca de 50% da atenção do ILSL é dedicada a pacientes com hanseníase, e a outra metade a pacientes com outros problemas, especialmente neurológicos.

1- O diagnóstico) precoce e o tratamento com a PQT é

A maioria destes serviços está em funcionamento há mais de 10 anos. Isto nos mostra que são serviços bem estabelecidos e com firme liderança. Com esta metodologia, conseguiu - se suprir a maior

Queria terminar com as palavras de Mahatma Gandhi: "Se você pode mudar a vida de um paciente de hanseníase ou seus valores, você pode mudar uma aldeia e também um país inteiro".

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unicamente o começo da cura de um paciente com hanseníase.

2- Há um número grande de pacientes curados com

34-

incapacidades graves que requerem nossa atenção para prevenir ou reabilitar suas deficiências ou incapacidades. É possível integrar os pacientes coral hanseníase em serviços da comunidade para sua Reabilitação, e este sistema é o mais eficaz, como demonstra o Brasil. Reabilitação também é sempre Prevenção de Deficiências ou Incapacidades