Linfoma Di Hodgkin

Linfoma di Hodgkin • • • •

Disordine linfoproliferativo maligno Caratterizzato dalla presenza di cellule di Reed-Stenberg Esuberante componente cellulare reattiva Cellule neoplastiche di derivazione da elementi linfoidi B del Centro Germinativo

Epidemiologia • • • •

1% dei nuovi casi tumore per anno 2,7 (M) e 1,7 (F) nuovi caso anno/100.000 abitanti in Italia Costituisce meno del 20% di tutti linfomi Andamento bifasico (15-39 anni) (> 65 anni)

Fattori di rischio eziopatatogenetico • Infezione da EBV • a) aumento del rischio di LH nei pz. con pregressa infezione da EBV • b) pazienti con LHD hanno alto titolo per Ab anti EBV • c) il 50% delle cellule di RS contengono frammenti di DNA (episomi) di EBV con caretteristiche monoclonali • d) l’associazione EBV e LHD è più frequente nei casi a “Cellularità Mista” (80%) • e) le cellule infettate possono esprimere 3 diverse tipi di proteine di membrana – 6-EBNA (Epstein Barr nuclear antigen) – LMP 1- (latent membrana protein) 2° e 2B – EBER-1 e 2)

• Predisposizione genetica (familiarità) risposta infiammatoria abnorme

Linfoma di Hodgkin – malattia a cellularità mista: ibridazione in situ per RNA nucleari codificati per EBV (EBER 1 e 2). Colorazione selettiva delle cellule di Hodgkin e delle cellule di Sternberg-Reed; Colorazione fosfatasi immunoalcalina per la proteina latente di membrana codificata per EBV.

Patogenesi molecolare 1 • Cellelule HRS (Hodgkin-Reed-Stenberg) – CD30 + – Associazione con EBV – presenza di riarrangiamento clonale delle Immuno-globuline

• Appartenenza alla linea B-linfocitaria • Monoclonalità delle cellule HRS

Patogenesi molecolare 2 • Cellule HRS della forma a Prevalenza Linfocitaria (LP-HL) – presentano ipermutazioni somatiche tipiche dell’attivazione Blinfocitaria del Centro Germinativo (bcl-6+/CD138-)

• Cellule HRS della forma Classica dell’Hodgkin (C-HL) – caratterizzate da mutazioni somatiche sfavorevoli “crippling” (bcl-6/CD138+; bcl-6+ e CD138+) normalmente destinate all’apoptosi – Interazione LMP-1con i recettori dell’apoptosi (CD30; CD40; FAS; TNF) – Interazione LMP e aumentata produzione IL-10 e TGF – alterazione delle proteine di membrana che impediscono il riconoscimento da parte dei T linfociti

Midollo Osseo e Sangue periferico Cellula B precursore

Linfocita B vergine

Linfonodo LP-HL Ipermutazioni somatiche “ongoing” bcl-6+/CD138 -

Marginalzone Mantle zone

Plasmacellule

Germinal centre

C-HL Mutazioni somatiche “crippling” (sfavorevoli)

45% bcl-6/CD138e bcl-6/CD138+

55% bcl-6/CD138+

Classificazione REAL(1994) WHO (1999) • 1) Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria • 2) Linfoma di Hodgkin classico: – – – –

Ricco di linfociti Slero-nodulare Cellularità mista Deplezione linfocitaria

Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare • Generalmente interessa un solo linfonodo superficiale e può restare confinato anche senza terapia • Follicoli voluminosi con limiti fra Mantello e CG irregolari e non distinguibili, col progredire i follicoli si trasformano in grossi noduli • All’interno cellule voluminose (cellule LeH) con nucleo irregolare, polibato (cellule pop-corn) e piccoli nucleoli, citoplasma pallido, di derivazione dai centroblasti del CG • Fenotipo: esprimono alcuni o tutti i marcatori B-linfocitari (CD19, CD20, CD22, CD79a) CD45, possono esprimere il CD30, presenza proteina BCL-6.

Architettura nodulare del LH a predominanza linfocitaria

Cellule L e H (cellule pop-corn)

Linfoma di Hodgkin classico cellule neoplastiche • Cellule di Reed Stenberg (20-40µ), abbondante citoplasma debolmente eosinofilo, due nuclei voluminosi o nucleo bilobato, ciascuno con ampio nucleolo (a occhio di civetta) • Cellule di Hodgkin, mononucleate di dimensioni minori, nuclei con cromatina dispersa con uno o più nucleoli • cellule lacunari (varietà sclero-nodulare) • cellule sarcomatose (varietà deplezione linfocitaria) • cellule mummificate • Fenotipo: CD30; CD15; CD40; CD138 (rari CD20 e CD3)

Cellula di Reed – Stemberg binucleata

Linfoma di Hodgkin classico Varietà istologiche •

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LH classico varietà ricco di linfociti – forma diffusa in cui le cellule di accompagnamento sono piccoli linfociti le cellule di RS sono rare LH classico varietà sclero-nodulare – (60-70%), bande di connettivo collagene a partenza capsulare che sepimentano il linfonodo formando grossi noduli (la quantità di sclerosi varia ampiamente), le cellule neoplastiche sono cellule lacunari, le cellule di accompagnamento sono GN, GE, Istiociti Plasmacellule

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LH classico varietà a cellularità mista – simile per composizione alla variante sclero-nodulare, privo di bande fibrose, cellule di R-S piuttosto abbondanti

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LH classico varietà a deplezione linfocitaria – meno frequente, prognosi peggiore, linfonodi ipocellulati e sclerotici, si distinguono una forma fibrosa e una reticolare, la fibrosi non parte dalla capsula, cellule di accompagnamento scarsi linfociti

LH classico varietà ricco di linfociti

LH classico varietà a deplezione linfocitaria

LH classico varietà a cellularità mista

LH classico varietà sclero-nodulare

Presentazione clinica • L’esordio della malattia può essere subdolo • le adenopatie superficiali sono spesso asintomatiche • talvolta sono inizialmente coinvolti solo linfonodi profondi • la sintomatologia sistemica è speso assente (< 50%) ed è aspecifica

Presentazione linfonodale • Le adenopatie superficiali (70% laterocervicale e sopraclaveare, 20% ascellare, 10% inguinale) – linfonodi (unici o multipli contigui) di volume aumentato, consistenza duro-parenchimatosa, non dolenti, inizialmente mobili e poi tendenti a confluire

• Le adenopatie profonde (20-30%) – sede mediastinica: prevalente interessamento del mediastino anteriore, a lungo asintomatiche, con l’aumentare delle dimensioni (bulky mediastinal adenopathy) -> sintomatiche fino alla sindrome mediastinica

• localizzazione sottodiaframmatica: – Milza l’organo più frequentemente interessato (35%), splenomegalia presente nel 10% dei pazienti all’esordio, in ordine decrescente sono interessati i linfonodi lomboaortici, paracavali e periaortici

Presentazione extralinfonodale • Esordio extranodale raro – Epatica, osteomidollare, polmonare, tratto gastroenterico, rinofaringe e SNC • Più importanti per la prognosi e più frequente, è la disseminazione secondaria ai siti extranodali che viene distinta in: – a) invasione per contiguità, esprime una aggressività locale (“E”) – b) interessamento a distanza rispetto alla localizzazione primitiva, indica una tendenza alla disseminazione per via ematica (IV)

Sintomi Sistemici • Febbre (30%) continua o remittente • Sudorazione (notturna e profusa) • Calo ponderale (10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti) • Prurito (10-20% dei casi) non incluso come sintomo B • Sintomi aspecifici – intolleranza all’alcool, manifestazioni cutanee, manifestazioni neurologiche, manifestazioni renali

• manifestazioni ematologiche: – Eosinofilia, anemia ipo o normocromica, citopenie autoimmuni

Stadiazione (Ann Arbor) • Stadio I: coinvolgimento di una singola regione linfonodale o struttura linfatica • Stadio II: coinvolgimento di due o più regioni linfonodali o strutture linfatiche dallo stesso lato del diaframma • Stadio III: coinvolgimento di aree linfonodali o strutture linfonodali da entrambi i lati del diaframma • Stadio IV: coinvolgimento extranodale non catalogabile come semplice lesione da contiguità – a) sintomi: • A = assenza di sintomi sistemici • B = Presenza di uno o più sintomi (febbre >38°, calo ponderale >10% negli ultimi 6 mesi, sudorazione notturna profusa nel corso dell’ultimo mese

– b) E = coinvolgimento extranodale per contiguità con un’adenopatia, – c) non previsto

Stadiazione (Cotswolds) • Stadio I: idem • Stadio II: come prima, ma il coinvolgimento linfonodale viene suddiviso in 3 regioni: – – – –

a) mediastino; b) ilo sn, c) ilo dx. Il numero di aree linfonodali viene precisato con suffisso (II4)

• Stadio III: come prima ma in più viene fatta la distinzione: – III 1: positività limitata ai linfonodi dell’addome superiore; – III 2: positività estesa ai linfonodi dell’addome inferiore

• Stadio IV: idem – a) sintomi: A e B = idem – b) E = idem – c) X = Malattia bulky a livello mediastinico definita come massa > 1/3 del diametro toracico a livello T5, o singola adenopatia con diametro > 10 cm

Diagnosi e Stadiazione • Diagnosi: anatomo-patologica • (biopsia linfonodale, agobipsia TAC guidata, laparoscopia)

• Esami utili per lo staging: – Esami di laboratorio: • emocromo con FL, VES, dosaggio albumina sierica, LDH, test di funzionalità epatica (bilirubinemia, PA, γ-GT, AST, ALT, test virologici (HIV, HCV, HBV), beta2-microglobulinemia, funzionalità renale, uricemia

– Esami radiologici e tecniche di imaging: • Rx torace, TAC, Ecografia, RMN, Scintigrafia con gallio, PET, TAC-PET

– Biopsia osteomidollare – Studio funzionalità cardiaca e polmonare, alcuni test ormonali

Linfoma di Hodgkin: scansioni TC

Torace, che mostra ingrossamento dei linfonodi paratracheali mediastinici e anteriori

Addome che mostra importante ingrossamento dei linfonodi paraortici

Pelvi che mostra importante linfoadenopatia inguinale bilaterale e pelvica

Criteri prognostici • Definizione in base ai fattori di rischio dei diversi gruppi di trattamento (EORTC): – distinzione in gruppi • Stadio precoce favorevole (Stadi I-II senza fattori di rischio) • Stadio precoce sfavorevole (intermedio) (Stadi I-II con più di 1 fattore di rischio • Stadio avanzato (Stadi III e IV)

– Fattori di rischio: • • • •

a) grande massa mediastinica b) età> 50 anni c) VES elevata d) più di 4 sedi coinvolte

Score prognostico per LH in fase avanzata • International prognostic score (IPS) – fattori presenti alla diagnosi: • • • • • • •

Albumina < 4g/dl Hb < 10,5 g/dl sesso maschile età > 45 anni IV stadio (Ann Arbor) leucocitosi > 15.000 linfocitopenia < 600/ml – punteggio probabilità non progressione • • • • • •

0 nessun fattore 1 fattore 2 fattori 3 fattori 4 fattori 5 o più fattori

84% 77% 67% 60% 51% 42%

Terapia 1 • Stadi precoci (I e II) – Molto favorevoli • 1) Radioterapia a mantellina -IF • 2) considerata anche solo chemioterapia ABVD • 3) pochi cicli NOVP o ABVD + radioterapia a dosi e campi limitati

– Prognosi intermedia • 1) radioterapia EF • 2) 3 ABVD + radioterapia-IF • 3) 6 VBM + radioterapia-IF

– Prognosi sfavorevole • 1) ABVD + radioterapia mantellina-IF • 2) Stesso programma degli stadi avanzati

Terapia 2 • Stadi Avanzati(III e IV) – Rischio standar • 1) 6-8 ABVD + radioterapia limitata alle arre iniziali bulky o alle zone di malattia residua • 2) Utilizzo di cicli alternati più aggressivi (BEACOPP) al posto dell’ABVD (maggiore efficacia ancora da validare)

– Alto rischio (difficile previsione) • 1) possibile sostituzione di 6-8 ABVD con cicli più aggressivi come il BEACOPP intensificato con radioterapia limitata alle aree iniziali bulky o alle zone di malattia residua