Tema 28 Linfoma Hodgkin

Amparo

19/05/08 Dra. Terol

LINFOMA DE HODGKIN • ÍNDICE • • • • • • •

Generalidades Epidemiología Histología Manifestaciones clínicas Estadificación Pronóstico Tratamiento

• GENERALIDADES •

El linfoma Hodgkin (LH) es un proceso neoplásico: una proliferación de células multinucleadas (“en ojo de búho”) rodeadas de un microambiente celular muy rico constituido por linfocitos, neutrófilos, eosinófilos y células plasmáticas. • Constituyen el 20% del conjunto de los linfomas (fueron los que primero se descubrieron, pero los más frecuentes son los No Hodgkin) • Origen  célula B del centro germinal • Intima asociación con el virus de Epstein-Barr (dato IMPORTANTE) : -mayor incidencia de LH en pacientes con mononucleosis -- genoma de EBV en el 50% de las células de RS (moleculares y de inmunohistoquímica • 4 variantes histológicas: predominio linfocitario, esclerosis nodular, celularidad mixta, depleción linfocitaria (de menos a más celularidad tumoral, es decir el de predominio linfocitario es el que menos células tumorales tiene y el de depleción linfocítica el que más).

• EPIDEMIOLOGÍA • • • •

Incidencia: 2-3 casos/100.000 habitantes/año Países industrializados: curva bimodal -- 1º pico a los 20-30 años -- 2º pico en mayores de 50 años €/ 1,4:1 (ligero predominio masculino) Histología: esclerosis nodular > celularidad mixta > PLLCRL>DL

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19/05/08 Dra. Terol Diferencias epidemiológicas entres países industrializados y en vía de desarrollo

• EPIDEMIOLOGÍA  Predominio linfocitario (“paragranuloma nodular”) • • •

5% de los linfomas Hodgkin Edad: 4ª decada Estadios localizados presentan un curso indolente, los pacientes suelen ser varones con adenopatía localizada (axilar, submaxilar) • Patrón nodular (80%) • Morfología: células “pop-corn” con núcleo polilobulado, cromatina fina con nucleolos sobre un fondo de linfocitos, células epiteloides, plasmáticas.Puede haber célulasde RS (Reed-Stemberg) o células lacunares • Inmunohistoquímica: CD20 +++, CD79a +, EMA +, CD15-, CD30- . Linfocitos pequeños rodeando CD20+, células T en roseta. A diferencia del resto de linfomas Hodgkin, este subtipo expresa CD20 en membrana (marcador de célula B), el resto, son CD20-. • Diagnóstico diferencial: linfoma B rico en células T, linfoma de Hodgkin clásico

Expresión de CD20  Linfoma de Hodgkin clásico: Esclerosis nodular • •

El más frecuente: 75-80% Morfología: extensa fibrosis que produce engrosamiento cápsula y forma bandas de haces de colágeno que delimitan nódulos

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Células lacunares: célula neoplásica caracterizada por una retracción del citoplasma (quedando un halo claro alrededor) por fijación que le da un aspecto lacunar. También hay células clásicas de RS (multinucleadas) y células momificadas rodeadas de células linfocitarias, plasmáticas, neutrófilos, eosinófilos. Suelen ser mujeres con afectación mediastínica (en Rx veremos un ensanchamiento mediastínico) (ver imagen) • IHQ: CD45 -, CD20 -, CD3 -, CD15 +, CD30 +. Rodeados de un fondo de linfocitos B y T. Numerosas células foliculares • Variantes: tipo I, tipo II (variante sincitial) con numerosas células tumorales, con necrosis y curso clínico más agresivo.

 Linfoma de Hodgkin clásico: Celularidad Mixta • • • • • •

15-25% Crecimiento difuso con afectación frecuente paracortical Morfología: presencia de células de Hodgkin y RS sobre un fondo de eosinófilos, céls. Plasmáticas, histiocitos. No células lacunares ni células pop-corn (abundantes células neoplásicas) Inmunohistoquimica: CD45-, CD15 +, CD30 +. Variantes: variante interfolicular; variante rica en cels epiteloides Diagnóstico diferencial: linfoma T de Lennert; linfoma B rico en cels T

 Linfoma de Hodgkin clásico: depleción linfocítica • • • • • •

1% Parte de los mismos corresponden a linfomas B y otras entidades. Más frecuente en pacientes VIH En la mayoría de los casos se trata de estadios avanzados (IIIIV) Sintomatología B Morfología: gran abundancia de células de RS y escaso componente reactivo acompañante. Escasos linfos normales. Variantes: fibrótica y sarcomatosa

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19/05/08 Dra. Terol Diagnóstico diferencial: linfoma B cels grandes; linfoma anaplásico, linfoma T periférico, histiocitomas malignos de células gigantes, sarcomas de cels de Langerhans. (IHQ)

 Linfoma de Hodgkin clásico: “rico en linfocitos” (añadido por la OMS) • • •

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5%. Entidad muy rara. Patrón vagamente nodular Morfología: predominio linfocitario de fondo pero con diferencias respecto al predominio linfocitario. Cels de Hodgkin y de RS sobre un fondo ocasional de esclerosis e histiocitos. Pueden haber cels pop-corn. Los nódulos contienen centros germinales pequeños. IHQ: cels de RS y Histiocitos son CD15 +, CD30 +, CD20 -/+ (32%), CD79a (8.7%) Clínicamente: pacientes > 50 años, estadio I-II infradiafragmáticos sin sintomatología B.

• MANIFESTACIONES CLÍNICAS • axilar

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Afectación ganglionar variable en función de histología (75% afectando a región cervical/supraclavicular/mediastínica: -- Predominio linfocítico75% estadio I (submandibulares, o inguinal) -- Esclerosis nodular  localización supradiafragmática -- Celularidad mixta  localización infradiafragmática Bazo afecto con adenopatías infradiafragmáticas, CM y estadio B (35%) Afectación mediastino: 50% Masa bulky : 30% (cuando la masa tumoral es mayor de 10 cm ó > 1/3 diametro cardiotorácico) Afectación médula ósea: 5% (contexto de enfermedad avanzada y B) Afectación extraganglionar: 10-15% afectando a médula ósea (lo más frecuente), pulmón, hígado y hueso. Raras las localizaciones cutáneas, SNC, intestino. VIH: formas diseminadas con síntomas B, afectación medular, hepatoesplénica e histología de celularidad mixta Síntomas B  25% fiebre, sudoración vespertina, y pérdida > 10% peso corporal en los 6 meses previos. Fiebre de PelEbstein: de curso oscilante y recurrente en días. Otros: dolor en las adenopatías coincidiendo con la ingesta de alcohol

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19/05/08 Dra. Terol Prurito: 20% de los casos (NO es un síntoma B) y puede preceder en meses al diagnóstico.

• DIAGNÓSTICO •

Anamnesis y exploración física adecuadas (adenopatías blandas indoloras, gomosas, difíciles de explorar) • Biopsia ganglionar de la adenopatía más significativa (SIEMPRE HAY QUE BIOPSIAR) con morfología y estudio inmunhistoquímico completo • Analítica completa: VSG, hemograma, bioquímica con función renal y hepática, albúmina • Serología vírica: VHB, VHC, VIH • Rx torax: masa bulky • TAC cervicotoracobdominopélvica (completo) : extensión ganglionar • Biopsia medular: mandatoria en síntomas B y estadio III-IV • YA NO ES NECESARIA LA LAPAROTOMIA EXPLORADORA (antiguamente si que se hacia) • Otras: Gammagrafía con Galio PET: útil para valorar la actividad de enfermedad en masas residuales y la respuesta al tratamiento. Es lo que se está imponiendo actualmente. * La desaparición precoz del linfoma tras la quimioterapia indica un buen pronóstico

• ESTADIFICACIÓN (NO EXAMEN)  Clasificación de Ann-Arbor (modificación Costwolds) La diferencia entre estadio localizado (1 o 2 regiones pero afectando sólo a un lado del diafragma, es decir, afectación supra o infradiagmática) y no localizado lo marca la afectación del diafragma. • • •

Estadio I: afectación de una o más regiones al mismo lado del diafragma o una región extraganglionar (IE) Estadio II: afectación de dos o más regiones al mismo lado del diafragma o una región ganglionar y otra extraganglionar (IIE) por contigüidad (subíndice nº de regiones afectas) Estadio III: afectación ganglionar a ambos lados del diafragma que se puede acompañar de afectación esplénica (IIIS) ó extraganglionar o contigüidad IIIE

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19/05/08 Dra. Terol -- III1 afectación de ganglios portales, esplénicos ó

celíacos -- III2 afectación de ganglios paraórticos, ilíacos y mesentéricos • Estadio IV: afectación extranganglionar a distancia (médula ósea, pulmón, etc) con o sin ganglios. Subíndices: • A: ausencia de síntomas B • B: presencia de síntomas B • X: masa “bulky” (cuando la masa es > 10 cm o > 1/3 diámetro cardiotorácico • E: afectación extraganglionar por contigüidad a una región ganglionar afecta

• PRONÓSTICO •

Factor Pronóstico: variable que nos permite predecir la evolución clínica del pacientes -- Pronóstico (para supervivencia o intervalo a la progresión) -- Predictivo (para la respuesta al tratamiento) •

Los más aceptados a ambos lados del Atlántico: -- Estadio: localizada (I-IIA, 45%) versus avanzada (IIB, III-

IV 55%) -- Síntomas B -- Masa bulky •

Los factores pronóstico más útiles se extraen del análisis de series largas de pacientes tratados en mayor o menor grado de manera homogénea.

ESTADIOS AVANZADOS •

Índice Pronóstico Internacional: -- edad ≥ 45 años -- sexo masculino -- estadio IV -- albúmina < 4 g/dL -- hemoglobina < 10.5 g/dL -- leucocitos ≥ 15 x 109/L -- linfopenia < 0.6 x 109/L ó < 8% de leucocitos totales

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19/05/08 Dra. Terol Cada factor de mal pronóstico tiene 1 pto de valor, conforme más puntos haya menor será la supervivencia. Atención cuando sumen 3 o más puntos (suelen ser varones de edad avanzada). ESTADIOS LOCALIZADOS • • •

Masa bulky mediastínica VSG elevada ≥ 3 regiones afectas

• TRATAMIENTO Antigüamente la estrella del tratamiento era la radioterapia, actualmente se prefiere la quimioterapia. En realidad la RT es un buen tratamiento pero existen muchas recaídas y toxicidad a largo plazo (a los 20 años aprox.), (sobre todo se está viendo en personas que recibieron tratamiento radioterápico hace 30 años). • •

Enfermedad curable (75% del global) Radioterapia- quimioterapia -- Radioterapia: 75-85% de los pacientes en estadio localizado pero mayor tendencia a la recidiva y toxicidad a largo plazo patología cardiovascular y 2ª neoplasias -- Reducción progresiva de la extensión de los campos: mantle a radioterapia únicamente en campo afecto dosis: 50 Gy 30-20 Gy • 5-35% recaídas: rescatar con nueva quimioterapia y otras estrategias como el trasplante de progenitores hematopoyéticos (2º opción)  Estadios localizados: I – II A •

Quimoterapia

(ABVD: Doxorrubicina(Adriamicina), Bleomicina ,Vinblastina,Dacarbazina) 3-4 ciclos + radioterapia en campo afecto -- Supervivencia libre de recaída a 5 años: 85-90% (un 1015% no responde al tratamiento) -- Supervivencia global > 95% •

Esquemas de quimioterapia -- MOPP (Mecloretamina (mostaza nitrogenada), vincristina (Oncovin), Procarbazina y Prednisona): esterilidad a largo plazo, 2ª neoplasias (leucemias)

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19/05/08 Dra. Terol -- Lo que más se usa es el ABVD: más efectivo, menos tóxico y menor esterilidad -- Esquemas híbridos (MOPP/ABV) no superiores a ABVD •

Tendencia actual: reducción progresiva de la dosis de radioterapia para disminuir la toxicidad a largo plazo (patología cardiovascular y 2º tumores (15-20% a 20 años).

 Estadios avanzados: IIB, III-IV • •

Quimioterapia (ABVD) 6-8 ciclos Otros esquemas: No tienen una clara superioridad: BEACOPP (a dosis altas si parece tener más supervivencia, pero es más tóxico) , Stanford V, Híbridos NO superioridad clara a ABVD, mayor toxicidad infecciosa y posible a largo plazo (mielodisplasias) • Papel de radioterapia sobre masas bulky: dudoso. • Podría beneficiar a pacientes en los que quede actividad dentro de la masa • Pronóstico: ABVD tasa de respuestas completas 85% -- Supervivencia libre de progresión-5 años (libres de recaídas): 65-75% -- Supervivencia global-7 años: 85%-95%  Recaídas • •

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5-10% enfermedad localizada versus 20-30% enfermedad avanzada El porcentaje y la evolución dependen de: -- Tipo de tratamiento recibido: RT- MOPP – ABVD -- Intervalo diagnóstico-recaída: precoz versus tardía Patrones: -- Enfermedad refractaria: NO responde a 1ª línea (10%) -- Recaída precoz (en los primeros 12 meses de la RC)

(15%) -- Recaída tardía (más allá de los 12 meses) (15%) •

Enfermedad progresiva o recaídas precoces: tratamiento QT de 2ª línea y posterior transplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. 20-65% de supervivientes a largo plazo.

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Recaída tardía: se podría volver a tratar con el mismo esquema o con otros que contengan todos los fármacos

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19/05/08 Dra. Terol activos y conseguir supervivencias prolongadas (RT y/o esquemas tipo MOPP).

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