Leucemie E Linfomi

Medicina interna 1 Paolo Emilio Manconi 2007

Quadri clinici di malattie linfoproliferative

Leucemie, linfomi e altre malattie linfoproliferative costituiscono un validissimo “campo di prova” per il medico in generale e per l’internista in particolare

Leucemia linfatica cronica LLC 

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Malattia proliferativa caratterizzata da accumulo di linfociti, in genere (95% di casi) con immunofenotipo B, più raramente T. Le cellule si accumulano nel midollo, linfonodi, fegato, milza e occasionalmente altri organi. CLL costituisce 1/3 dei casi delle leucemie nei paesi occidentali, molto più rara in Oriente Rara in soggetti <30 anni, quasi tutti >60, aumenta esponenzialmente con l’età. M/F = 2/1

Leucemia linfatica cronica LLC 

Etiologia    

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Radiazioni? Virus ? Erbicidi e pesticidi (> frequenza nei contadini) HCV associata con un particolare tipo a cellule villose (variante a cellule B) Un certo “clustering” familiare

Leucemia linfatica cronica LLC 

Patogenesi  

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Cellule in genere molto omogenee Esprimono sIgM / IgD a bassa densità e con una singola catena L, κ o λ In genere sono B “immaturi” che hanno perso deossinucleotidil transferasi

Leucemia linfatica cronica LLC 

Patogenesi 

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Fenotipo antigenico pan-B CD 19, CD20, CD23,m CD24, CD 21 (recettore per EBV) Antigeni DR Sembra più una malattia da “accumulo” di cellule più che da proliferazione abnorme: in gran parte dei pazienti l’indice mitotico è basso, soprattutto quelli con wbc >>. In quelli leucopenici (rari) l’indice è > e hanno prognosi sfavorevole.

Leucemia linfatica cronica LLC 

Patogenesi 

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Quasi tutte le cellule circolanti G0, vita media > rispetto ai B normali. Bloccate nella differenziazione. 5% gammopatia monoclonale Disfunzione sistema T (occupazione di spazi vitali?) Frequenti anomalie cromosomiche nelle cellule B (trisomia 12, delezioni)

Manifestazioni cliniche 

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Spesso asintomatica per lungo tempo e diagosticata per linfocitosi assoluta in un emocromo fatto per altri motivi Astenia, di magram,ento ed altri sintomi non specifici Talvolta anemia nelle fasi avanzate Complicanze maggiori correlate all’immunodeficienza, sia da Ipogammaglobulinemia che da deficit T linfociti e neutropenia. Infezione da CMV spesso quadro terminale

Manifestazioni cliniche 2 

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Linfoadenopatie: LN medie dimensioni all’inizio ma successivamente di grandi dimensioni, fino a 15 cm, mobili, non delenti, talvolta confluenti in pacchetto. Interessamento del MALT con malassorbimento, occlusione. Infiltrazione parenchimi: polmone, fegato, milza. Cute. Linfedema arti inf. Sierositi associate a cattiva prognosi

Diagnosi 

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Linfocitosi assoluta (>5000 linfociti/µl, spesso >20-50.000, raramente 1 milione con sindrome da iperviscosità). Invasione midollare crescente con il decorso Anemia, plt-penia fasi avanzate Anemia emolitica autoimmune da Ab caldi ipogammaglobulinemia

Diagnosi differenziale 

Altri tipo di linfocitosi (pertosse, tbc) 

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Monoclonalità

Altre malattie linfoproliferative: 

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leucemia prolinfoicitica (splenomegalia massiva con LN poco >, cellule più grandi, spesso gammapatia monoclonale, sIgG o IgA Sindrome di Sèzary: linfociti T, infiltrati cutanei spesso massivi con eritrodermia Heary cell leukaemia

Approccio terapeutico   

Trattare o no?? No se paziente anziano, asintomatico SI nei pazienti sintomatici con linfomegalie notevoli o complicanze   

Chemioterapia Retuximab (anti-CD 20 monoclonale) Terapia di sostegno: Ig IV

Hodgkin’s disease

Linfoma di Hodgkin Storia Il quadro clinico del linfoma di Hodgkin è stato descritto per la prima volta all’inizio del XIX secolo dal medico e patologo inglese Thomas Hodgkin, da cui prende il nome Thomas Hodgkin (1798-1866) è stato un importante medico e patologo del XIX secolo. Nel 1832 Hodgkin pubblicò un articolo «sulle manifestazioni patologiche delle ghiandole assorbenti e della milza», nel quale descriveva vari casi di una malattia a cui più tardi fu dato il nome di linfoma di Hodgkin.

Hodgkin’s Disease (HD) 

OMS la chiama linfoma di Hodgkin, sottolineando l’origine di linfoma a cellule B clonalmente segregate che si riscontrano in alcune forme di HD. Tuttavia, la natura della malattia è ancora controversa e la diagnosi talvolta difficile e multiparametrica. Per questi motivi, e per la complessità del quadro clinico, che entra in diagnosi differenziale con diverse altre patologie, interessa gli internisti (me compreso, visto che è stata argomento della mia tesi laurea e di molti anni

)

di lavoro

Cecil, 22nd edition HD, a distinct malignant disorder of the lympatic system that primarly affects lymph nodes, serves as a paradigm of the successful evolution of modern oncologic concepts. The management of HD provides a multidisciplinary challange, from an accurate diagnosis to a comprehensive staging evaluation and an appropriate treatment reccomandatuion. ….these complexities make the disease best treated by experienced teams working in major medical centers.

Epidemiologia ed etiologia 

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7500 nuovi casi/a USA. Mentre gli altri linfomi aumentano progressivamente di frequenza, HD resta costante. Picchi di frequenza 20-30 e >50 (più modesto). Alti titoli di Ab anti-EBV, >50% dei campioni istologici contengono EBV DNA, soprattutto presente nelle cellule di Reed-Sternberg. EBV è l’agente o solo un epifenomeno? HD può rappresentare l’evento finale di una serie di stimoli abnormi al sistema immunitario in un individuo geneticamente predisposto.

Linfoma di Hodgkin Clinica Linfoadenomegalia: 70-80% dei casi Sindrome mediastinica: 40% dei casi Sintomi B: 30-40% dei casi

Linfoma di Hodgkin Epidemiologia Frequenza: 1% delle neoplasie 40% di tutti i linfomi Sesso → M:F=2:1 Età → picco di incidenza dopo i 45 aa

Anatomia patologica 

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Indispensabile per la diagnosi è un accurato esame di un campione di LN ben scelto e “processato” La presenza di cellule di Reed Sternberg è indispensabile per la diagnosi: la malattia è unica tra le neoplasie per la rarità (0.1-10%) delle cellule neoplastiche nella struttura del linfoma, le altre cellule essendo normali componenti del LN + eosinofili, neutrofili.

Anatomia patologica 

La cellula di RS è grande, spesso binuclata

Derivata da linfociti B del centro germinativo, raramente da cellule T. CD30, CD15 pos. Anomalie cariotipo

Linfoma di Hodgkin Varianti istopatologiche Predominanza linfocitaria (10-15%) Scleronodulare (50-70%) Cellularità mista (10-30%) Deplezione linfocitaria 2-5%) Cellula di Reed-Sternberg

Predominanza linfocitaria

Sclerosi nodulare

Cellularità mista

Deplezione linfocitaria

Evitare per quanto possibile di usare per la diagnosi le localizzazione extra-LN!

Quadri clinici 

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In genere i primi segni sono costituiti da linfomegalie, specie sopradiaframmatiche, spesso con interessamento del mediastino anteriore La diagnosi differenziale quindi si pone con altre linfoadenopatie localizzate

Clinica I linfonodi interessati sono solitamente non dolenti e

mobili. Nei casi di elevato indice mitotico possono essere dolenti per brusca distensione della capsula. Nei casi di linfomi indolenti ad interessamento nodale con mancato coinvolgimento delle stazioni linfonodali superficiali → esordio subdolo Un quadro di esordio clinico a localizzazione extranodale è frequente nei linfomi aggressivi e la sintomatologia è in relazione all’ organo interessato. Con localizzazioni linfonodali intraaddominali → dolori addominali, dispepsia e modificazioni dell’ alvo.

Quadri clinici   

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Presentazione mediastinica (stadio I) Presentazione LN regionali (stadio I-II) Presentazione linfoadenopatia generalizzata (stadio III) Interessamento organi extra-linfatici (stadio IV)

Manifestazioni sistemiche Occasionalmente i pazienti giungono all’osservazione del medico non per le linfomegalie ma perché lamentano alcuni segni che fanno stadiare come “B” l’HD  Prurito  Sudorazioni notturne  Dolore ai LN dopo assunzione di alcool CORRELATI A IPERPRODUZIONE DI LINFOKINE INFIAMMATORIE

Caratteristiche cliniche distintive dei LH e LNH

Stadiazione secondo Ann Arbor

Procedure raccomandate per staging      

Biopsia sede adeguata, esaminata da “esperti” TC torace addome pelvi, PET VES, ECC, midollo se indicato F.epatica e renale, LDH Es.funzionali cardiaci e respiratori In alcune circostanze RMN, bio epatica, etc

Linfoma di Hodgkin Cenni di terapia Gli stadi precoci a prognosi favorevole

possono essere trattati con la sola Radioterapia Gli stadi precoci a prognosi sfavorevole e gli stadi avanzati richiedono polichemioterapia Terapia anticorpale Radioimmunoterapia Chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali

Linfoma di Hodgkin Protocolli chemioterapici MOPP Mostarde azotate Vincristina Procarbazina

Ripetere ciclo ogni 28 gg

Prednisone

ABVD Doxorubicina Bleomicina Vinblastina Dacarbazina

Ripetere ciclo ogni 28 gg

Caso clinico  

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A.C. ♀ 53 aa A. familiare: • Padre deceduto a 73 aa per K polmonare • Madre 82 aa DM II non insulino-dipendente • 11 fratelli: 4 ♂ 7 ♀ di cui 1 ♂ affetto da LES • Coniugata • 2 figli ♂ A. socio – ambientale: • Attività lavorativa pregressa: commessa • Attività lavorativa presente: casalinga

Anamnesi fisiologica  

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Sviluppo psico-fisico nella norma Menarca 15 aa, mestruazioni regolari, menopausa Giugno 2006 Gravidanze 2 a termine Media fumatrice (10 sg./die da circa 20 anni) Non bevitrice Nega l’uso di droghe Sete: nella norma Alvo e diuresi: nella norma

Anamnesi patologica remota 

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Non ricorda i comuni esantemi dell’infanzia A 3 aa frattura braccio sn A 51 aa frattura polso dx

Anamnesi patologica prossima (1) Agosto 2006 La paziente riferisce la comparsa di febbre continua, preceduta da brivido con TC fino a 38°C, non associata ad altri segni e/o sintomi per la durata di 10 gg. Da allora si sarebbero susseguiti periodi di 10-15 gg caratterizzati dalla presenza di febbre alternati a periodi di apiressia. Per tale motivo la pz ha praticato cicli di antibiotico-terapia con claritromicina, amoxicillina ed acido clavulanico senza beneficio.

Anamnesi patologica prossima (2) Da Ottobre 2006 la febbre compare quotidianamente raggiungendo un picco massimo di TC di 39.5°C. La paziente assume paracetamolo al bisogno con temporaneo beneficio. Pratica su prescrizione del medico di famiglia esami ematochimici di routine ed Rx torace dai quali non emerge nulla di rilevante.

Anamnesi patologica prossima (3) Per tale motivo a causa del persistere di tale sintomatologia si ricovera presso il Reparto di Medicina Interna del Policlinico di Monserrato nel mese di Gennaio 2007.

Esame Obiettivo Condizioni generali: buone Alt. 155 cm, Peso 58 kg, Polso 90 bpm, P.A. 110/60 mmHg TC: 37°C (all’ingresso) Apparato cutaneo: ndr Torace: ndr Cuore: toni ritmici, tachicardici, soffio protomesosistolico 1/6 alla punta Addome: ndr Faringe e tonsille: ndr Apparato linfoghiandolare: adenomegalia laterocervicale, più evidente a sinistra (dm max 1 cm di forma ovalare, di consistenza lievemente aumentata, mobili sui superficiali e profondi, non dolenti nè dolorabili; piccoli linfonodi palpabili in sede sopraclaveare sn; non palpabili altri linfonodi nelle sedi superficiali esplorabili. Apparato osteoarticolare: ndr Sistema nervoso: assenza di segni meningei

Decorso clinico

Esami di laboratorio di 1° livello Quali richiedereste?

Routine ematochimica      

Emocromo con formula leucocitaria Coagulazione Indici di flogosi Elettroforesi proteine plasmatich Funzione epatica, renale e tiroidea Esame urine

Emocromo

Elettroforesi proteine plasmatiche

Alterazioni routine ematochimica VES : 103 1a h  PCR: 14.9 mg/L  Sideremia 20 ug/dl, Ferritina 733 ng/dl  PTT 52,9 sec Cu ++ : 194 ug/dl  Funzione renale, epatica: nella norma

Esami di laboratorio di 2° livello Quali richiedereste?

Autoimmunità 

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Ig, ANA, ENA, aDNA, AMA, ASMA, APCA, Anti LKM, ARA, SPL, Crioglobuline Ra test, RAHA LAC, β2GP1, aCL, p-c ANCA Test Coombs Markers tumorali

Alterazioni riscontrate 

Ra test: 24.5 UI/ml (positivo>20)

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SPL: CD4/CD8: 3,29

Microbiologia Emocolture al brivido Markers epatiti virali (HBV, HCV, HAV) TORCH, EBV, HIV Ag – Ab Sierodiagnosi Widal – Wright, Weil – Felix, ASLO Ab anti Rickettsie, Borrelia, Micobatterio, Ehrlichia,

Mycoplasma

Test alla tubercolina Tampone faringeo, urinocoltura, coprocoltura e

parassitologico feci

Esami strumentali di 1° livello Quali chiedereste?

ECG: nella norma Rx torace: eseguito di recente negativo Ecografia collo: Piccola formazione ovalare di aspetto nodulare nel terzo inferiore del lobo tiroideo sinistro del diametro massimo di circa 3 mm senza significativo segnale vascolare. Presenza di alcuni piccoli linfonodi di aspetto reattivo in sede laterocervicale bilateramente. eco addome: Si evidenziano alcune formazioni ovoidali ipoecogene con piccoli flussi vascolari al color Doppler, localizzate in sede paraortocavale e in fossa iliaca bilateralmente compatibili con linfoadenopatie di aspetto reattivo del diametro massimo di circa 20 mm.

Esami strumentali di secondo livello

TC torace-addome-pelvi Multipli agglomerati linfoadenopatici compatibili con il sospetto clinico, sono riconoscibili lungo le stazioni mediastiniche (diametro max 22 mm), ascellare bilaterale (diametro max 22 mm a destra), al tripode, nel legamento epatoduodenale, in interaortocavale, paraortica, alla biforcazione aortica (diametro max 25 mm), stazioni iliache e inguino-femorali (diametro max 31 mm a sinistra)

Scintigrafia ossea con Gallio Plurime aree di iperaccumulo del radio indicatore sulla regione latero-cervicale sn, sovraclaveare dx, mediastino superiore, nell’ intera area gastrica, sottoepatica,paramediana sn, paravertebrali in corrispondenza della catena linfatica lombo-aortica e femoro-inguinale sn. L’ accumulo dell’ indicatore positivo su regioni sovra e sottodiaframmatiche corrisponde verosimilmente agli agglomerati linfoadenopatici descritti alla TC e a livello gastrico.

Esami diagnostici

Biopsia linfonodo latero-cervicale sn 

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Descrizione macroscopica: 6 formazioni nodulari delle quali alcune adese, di colorito grigiastro, la maggiore di 2 cm. Diagnosi: quadro istologico ed immunoistochimico indicativo per Linfoma di Hodgkin, sclerosi nodulare in fase di deplezione linfocitaria CD30+, CD20-, CD45-, CD3 coerente, CD68 coerente

Biopsia Osteomidollare 

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Cilindro osseo della lunghezza di 1 cm; lacune osteomidollari proporzionalmente rappresentate; popolazione cellulare globale 40%; serie cellulari patrimoniali presenti e maturanti; concomita proliferazione limitata di elementi linfoidi, in un contesto di sclerosi, positivi per CD 99 e DBA44. Il reperto è sospetto per localizzazione midollare di leucemia a cellule capellute; sono comunque opportune ulteriori conferme clinico e istologiche su eventuale altro prelievo.

Consultazione collegiale degli anatomo-patologi 

DD linfoma al 3° stadio con associata una leucemia a cellule capellute linfoma al 4° stadio con invasione midollare

Consultazione collegiale degli anatomo-patologi

La diagnosi definitiva è stata Linfoma di Hodgkin forma classica, sopra e sotto diaframmatica, varietà a sclerosi nodulare in fase di deplezione linfocitaria con interessamento midollare; CD20-, Cd79a, CD45-, CD30+, Cd15-

Decorso clinico Per praticare il trattamento chemioterapico è stata richiesta una consulenza al centro trapianti dell’ Ospedale Binaghi dove la paziente ha eseguito valutazione ambulatoriale e dal 5 marzo è in trattamento chemioterapico.