Leucemias Agudas

Leucemias agudas

Dr. Moraleda Dpto de Medicina Interna Nov 2007

Jose M. Moraleda Nov-07

Célula Stem. Transformación Mieloide AML

LAM CS

M

Monocito Granulocito Eritrocito Megacariocito

CS

LMC L

Linfocito B Linfocito T

LAL Linfoide

CSH

Comprometidas Células maduras Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Célula Stem Hematopoyética No Maduración

LAL

LAM

Maduración

LLC

Jose M. Moraleda Nov-07

LMC

Leucemias agudas Epidemiología • < 3% de todos los cánceres • LAM 3/100.000/año • LAL 1.5/100.000/año • V/M: 1.5/1 • LAM 65-70 a •

LAL 10 a

Jose M. Moraleda Nov-07

100 0 / yr

Leucemia Aguda: Incidencia 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

LAL LAM

0-9 años

10-24 años

25-44 45-64 Jose años M. Moraleda Nov-07 años

>65 años

Maduración mieloide mieloblasto

promielocito

mielocito

metamielocito

MADURACION Jose M. Moraleda Nov-07

cayado

segmentado

Leucemias agudas Fisiopatología

Progenitores hematopoyéticos Activacion oncogenes

Inactivacion genes supresores tumorales

Transformación maligna Alteración equilibrio proliferación-maduración Acumulación de blastos Médula ósea Pancitopenia

Sangre periférica Organos y tejidos

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Clinica • Comienzo fulminante (urgencia). Sin tto evolución fatal en semanas-meses • Síntomas debidos a: – Insuficiencia medular – Infiltración de órganos y tejidos – Leucostasis – Sintomas constitucionales – Otros (CID) Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Manifestaciones Clínicas

• Insuficiencia medular: – Anemia – Diátesis hemorrágica – Infecciones oportunistas Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Clinica: Infiltración extramedular • Adenopatías • Hepatoesplenomegalia • Tej. blandos • SNC • Piel • Otros organos

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Clinica (2) •

Infiltración de órganos y tejidos: – Adenopatías generalizadas (especialmente en LAL) – Adenopatías mediastínicas (>LAL de células T) – Esplenomegalia y hepatomegalia moderadas (LAL>LAM) – Infiltración neuromeníngea (LAL, LAM monocíticas) – Hipertrofia gingival, ulceras ano-rectales (LAM monocíticas) – Infiltración testicular (>LAL) – Infiltración hueso (difusa): dolor óseo (LAL) – Tumor extramedular: partes blandas, hueso (órbita): sarcoma mieloide o “cloroma” (LAM) – Otros: piel (>LAL-T), pulmón, ojo, nasofaringe, etc. Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Laboratorio • Hemograma: – Leucocitos elevados, a veces normales o bajos. – Frotis de sp: La mayoría de los leucocitos son blastos, hay pocos neutrófilos, no hay formas intermedias (hiatus leucémico) – Anemia normocítica arregenerativa (Hb<8-9 g/dL) – Trombocitopenia severa (Plt < 20.000/mL)

• Estudio Coagulación: – Coagulación intravascular diseminada (CID) sobre todo en la LAM –M3 (promielocítica) y las monocíticas Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Laboratorio • Bioquímica: – ↑ productos metabólicos de los blastos y de su destrucción: • ↑ Acido úrico • ↑ LDH • ↑ Lisozima sérica y urinaria (LA monocíticas): puede dañar riñón

– Alteraciones dependientes de la Infiltración leucémica: • Higado: ↑ ALT / AST / FAlcalina • Riñón: ↑ creatinina • Hueso: ↑ F. Alcalina

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Laboratorio • Médula ósea: obligada, clave para el diagnóstico. – Hipercelular con infiltración masiva de blastos monomorfos y disminución de los precursores hematopoyéticos normales – En casos aislados la médula es hipocelular, pero la mayoría de los elementos serán blastos – Raramente el aspirado medular es imposible o muy escaso y entonces es obligada la biopsia ósea

• Punción lumbar: obligada en LAL, y si clínica SNC – si el LCR está infiltrado habrá blastos, ↑ proteinas, ¯ glucosa

Jose M. Moraleda Nov-07

LAguda DIAGNOSTICO

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Criterios diagnósticos • Presencia de ³20% de blastos en la sangre periférica o en médula ósea

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Diagnóstico diferencial • Reacción leucemoide: no hay pancitopenia, no hay hiatus leucémico • Infiltración de la mo por metástasis de otras neoplasias: sincitios, inmunofenotipo (CD45 -) • Aplasia medular: biopsia ósea vacia • Sindrome mielodisplasicos: porcentaje de blastos inferior al 20% Jose M. Moraleda Nov-07

LA: Clasificación • Los subtipos morfológicos son similares

• El diagnóstico requiere además: – Immunofenotipo – Citogenética – Biología Molecular Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Clasificación • Clasificación FAB (Franco-Americano-Británica) 1976 – Basada en morfología y citoquímica – LA ≥ 30% de blastos en m.o. – Subtipos según el grado de diferenciación de los blastos

• Clasificación OMS (2001) – Basada en morfología, citoquimica, inmunofenotipo, citogenética y biología molecular – LA ≥ 20% de blastos

Jose M. Moraleda Nov-07

LA Mieloide (Morfología –Citoq.- IFenotipo) • • • •

Bastones Auer Peroxidasas Esterasas IFenotipo: – CD13/CD33 – CD41/CD61

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia Aguda Alteraciones citogenéticas – Biología molecular

Jose M. Moraleda Nov-07

Lowenberg B, NEJMedicine

LAM. Citogenética-Biología Molecular • • • • • •

Alteraciones citogénéticas Alteraciones moleculares específicas Papel clave en la patogenia Muy importantes para diagnóstico. Muy importantes para la detección de EMR y seguimiento Proporcionan nuevas dianas terapéuticas Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia Aguda Mieloide Clasificación OMS-WHO •

LAM con alteraciones citogenéticas características:

•

LAM con displasia multilineal:

•

LAM secundaria a tratamientos previos:

•

LAM sin las características de los grupos anteriores:

• • • •

LAM con t(8;21) (q22;q22) (AML1(CBFa)/ETO) LAM promielocítica aguda, t(15;17) (q22;q12) (PML/RARa) y variantes LAM con eosinófilos atípicos, inv(16) (p13;q22) o t(16;16) (p13;q22) (CBFb/MYH11) LAM con anomalías en 11q23

• •

Con síndrome mielodisplásico previo Sin fase previa de mielodisplasia

• •

Agentes alquilantes Inhibidores de la topoisomerasa II (por ej. Epipodofilotoxinas)

• • • • • • • • • •

LAM escasamente diferenciada LAM sin maduración LAM con maduración Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia monocítica y monoblástica aguda Leucemia eritroide aguda Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia basofílica aguda Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Criterios diferenciales LAM y LAL (1) • Morfología convencional – LAM: gránulos en el citoplasma, bastones de Auer (acúmulos de lisosomas, patognomónicos de LAM) – LAL: no hay bastones de Auer ni granulos.

• Tinciones citoquímicas especiales – LAM: Mieloperoxidasa + / Esterasa + – LAL: PAS + (LAL comun) / Fosfatasa acida (LAL-T) Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Criterios diferenciales LAM y LAL (2) • Inmunofenotipo – – – –

LAM: marcadores mieloides (CD 13 / 33 / 15 / 117) LAM: marcadores megacarioblasticos (CD 41 / 61) LAL: marcadores linfoides T (CD 2 / 3 / 5 / 7) LAL: marcadores linfoides B (CD 19 /20 /22 /79a)

• Moleculares – LAL-T: reordenamiento genes receptor T – LAL-B: reordenamiento genes Igs – Relacionados con alteraciones genéticas específicas Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas (LA) Criterios clinicos diferenciales LAM y LAL (3)

LAL

LAM

• Más en niños • H>M • curable en 70% de los niños • curable en una minoría de adultos (30-50%)

• Más en adultos • M>H • curable en una minoría de adultos (30-50%)

Jose M. Moraleda Nov-07

LAgudas TRATAMIENTO QUIMIOTERAPIA Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas Tratamiento

Factores que influencian el tratamiento: • Tipo de leucemia (LAM vs LAL) • Edad y estado general • Intención curativa vs paliativa • Factores pronósticos

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia Aguda Mieloide Factores de mal pronóstico l

Citogenética desfavorable l

anomalias 3q, 5q-, -5, -7, t(6;9), t(9;22), cariotipo complejo

l

Edad >55 años. Mal estado general

l

LAM secundaria

l

Leucocitosis > 20.000 /mL, LDH alta

l

Características de resistencia a drogas (p53+, MDR+)

l

Respuesta tardía a tratamiento de inducción Jose M. Moraleda Nov-07

LAM: Impacto de la citogenética en los resultados Grimwade Blood 1998

Favorable: inv(16),t(8;21), t(15;17) Intermedio: Normal, otros Adverso: 3q,-5/5q,-7, compleja Jose M. Moraleda Nov-07

LAM. Tratamiento ajustado al riesgo • Los diferentes subtipos no responden igual a la misma intensidad de tratamiento Generalmente bajo riesgo, Menor intensidad T(8; 21), inv 16

Generalmente alto riesgo, Mayor intensidad

Normal

11q

-5 / 5q-, -7, 3q-,

Þ Optimizar la intensidad del tratamiento al subtipo biológico y factores pronósticos Jose M. Moraleda Nov-07

Futuro • Los procedimientos actuales para determinar factores pronósticos, requieren múltiples técnicas y equipo de especialistas coordinados • Disponibles en hospitales especializados Þ Podríamos usar una simple firma molecular para asignar el riesgo y poner el tratamiento? Jose M. Moraleda Nov-07

Plataformas de microarrays

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas Tratamiento. Fundamentos • Tratamiento general de soporte: – Transfusiones, Antibióticos, nutrición, apoyo psico-social

• Tratamiento específico con Quimioterapia: – El primer objetivo es alcanzar la Remisión Completa (tto de inducción) – Tratamiento posterior para eliminar la enfermedad mínima residual (EMR) y evitar la recaida Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas Tratamiento. Fundamentos MEDIDAS GENERALES •

Cateter central: Hickman, de dos luces tunelizado. Si no, c. percutáneo en vena yugular

•

Hipertidratación: 3 l /m2

•

Alopurinol. Alcalinización de la orina: pH > 7

•

Leucaféresis, si hiperleucocitosis

•

Antieméticos

•

Si citarabina: colirio dexametasona, vitamina B6

•

Tto enfermedades concomitantes

•

Soporte psicosocial Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias agudas Esquema general del tto • Tto de inducción a la remisión • Tto post-remisión: – consolidación y/o intensificación (+/-TPH)

• Tto de mantenimiento • Profilaxis de SNC (QT intratecal) Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias agudas mieloides Tratamiento • Inducción a la remisión – citarabina: 100-200 mg/m2/d iv en pc x 7 días – antraciclina (idarrubicina):12 mg/m2/d iv x 3 días

• Tto post-remisión: ajustado al riesgo – quimioterapia intensiva ( HD Ara-C) o TPH

• Tto de mantenimiento: en general, no indicado • Profilaxis del SNC: si hiperleucocitosis, M4 o M5 Jose M. Moraleda Nov-07

SLE 30-40%

Protocolo LMA-2003 del grupo CETLAM

Jose M. Moraleda Nov-07

QT de inducción a la remisión (IDICE) +1 +2 +3 +4 +5 +6 +7

Ara-C:

<70 años

500 mg/m2/12 horas iv

Idarrubicina 12 mg/m2/d iv

VP-16 100 mg/m2/d iv + G-CSF 150 mgr/m2 sc días 0-+7

Jose M. Moraleda Nov-07

CETLAM

QT de Consolidación (MTX DIC) +1 +2 +3 +4 +5 +6 +7

Ara-C: 500 mg/m2/12 horas iv

Mitoxantrone 12 mg/m2/d iv

+ G-CSF 150 mgr/m2 sc días 0 a +6 Jose M. Moraleda Nov-07

CETLAM

Tratamiento posterior ajustado al riesgo • Buen pronóstico: dosis altas de Ara-C • Pronóstico intermedio: TPH autólogo • Mal pronóstico: – – – –

TPH alogénico si < 50 años y hermano HLA idéntico TPH alogénico con AIR (mini-alo) si > 50 años Si no donante, TPH autólogo En algunos casos, indicado iniciar búsqueda de un DNE

Jose M. Moraleda Nov-07

CETLAM

Leucemia Aguda LAM del adulto. Resultados de la QT convencional

Edad

Remisión completa

Supervivencia Libre de enfermedad

< 60

75%

~ 30%

> 60

50%

5-15%

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia aguda promielocítica (M3) • t(15;17)

pml/rara

• CID •

Grupos de riesgo: – Favorable (L<10.000 y pla >40.000)

SLE 90-100%

– Estándar (L<10.000 y pla <40.000)

SLE 80-90%

– Desfavorable (L>10.000) Jose M. Moraleda Nov-07

SLE 60-70%

Tratamiento de la LAM M3 Protocolo LPA-99 (PETHEMA) • INDUCCIÓN + anchafibrín + prednisona

ATRA IDA

<75años

45 mg/m2/d vo 12 mg/m2/4 d (+2,+4,+6,+8)

• CONSOLIDACION: según el grupo de riesgo (favorable vs estándar o desfavorable) IDA

5 mg/m2/4 d (+1 a +4)

IDA

7 mg/m2/4 d (+1 a +4)

MTZ

10 mg/m2/5d (+1 a +5)

MTZ

10 mg/m2/5d (+1 a +5)

IDA

12 mg/m2/1d (+1)

IDA

12 mg/m2/2d (+1 y +2)

• MANTENIMIENTO: si PML/RAR a negativo ATRA 45 mg/m2/15d(3m/2a) MTX 15 mg/m2/semanal 6-MP 90 mg/m2/d Jose M. Moraleda Nov-07

+ ATRA

Leucemia aguda promielocítica Tratamiento • Acido retinoico/antraciclina • Manejo de la CID – Mantener fibrinógeno > 100 mg/dl – Mantener plaquetas >50.000 • TMO/altas dosis de citarabina, si recidiva Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia aguda promielocítica (M3) ATRA (Vesanoid): es un metabolito de la vitamina A Síndrome del ATRA •

Fiebre

•

Distrés respiratorio, infiltrados pulmonares. Hipoxemia

•

Derrame pleural o pericárdico

•

Hipotensión

•

Edemas periféricos o ganancia de peso

Síndrome de pseudotumor cerebri: cefalea grave, con nauseas, vómitos y trastornos visuales Hepatotoxicidad Jose M. Moraleda Nov-07

LEUCEMIAS AGUDAS LINFOIDES O LINFOBLASTICAS

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia Aguda Linfoblástica Aspectos generales l l

Más frecuente en niños y adolescentes Diagnóstico: >20% Linfoblastos en mo - citoquímica: TdT +, PAS+, MPO - inmunofenotipo: marcadores de superficie

Linf. B l

l

Linf. T

Clasificación basada en inmunofenotipo y citogenética. La mayoría LAL – B (2/3) Las LAL infantiles se curan con QT en >70% Jose M. Moraleda Nov-07

Clasificación Neoplasias Linfoides (OMS – WHO) n Neoplasias de células B precursoras.

n Leucemia linfoblástica aguda de precursores B / Linfoma linfoblástico B*

n Neoplasias de células T precursoras.

n Leucemia linfoblástica aguda de precursores T / Linfoma linfoblástico T* *Se denomina linfoma si existe un tumor y hay <26% infiltración medular Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia Aguda Linfoblástica Clasificación Inmunológica LAL de precursores B CD10

Cadenas m*

SIg

+

-

-

-

+

+

+

+/-

-

+

+

+

-

+

-

+

+

+

-

-

+

CD22* CD79a *

Subtipo

CD19

Pro - B

+

+

Común

+

Pre – B B– madura

* Marcadores citoplasmáticos Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia Aguda Linfoblástica Clasificación Inmunológica LAL de precursores T Subtipo

CD3*

CD7

CD2/CD5

CD1a

CD3

Pro – T

+

+

-

-

-

Pre – T

+

+

+

-

-

T-cortical

+

+

+

+

-

T– madura

-

-

+/-

-

+

* Marcadores citoplasmáticos Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia Aguda Linfoblástica (LAL) Alteraciones citogenéticas Alteraciones citogenéticas

Genes implicados

Frecuencia

Pronóstico

T (9;22)(q34;q12) Cromosoma Ph+

BCR / ABL

3-4 %

Desfavorable

T (4;11)(q21;q23)

AF4 / MLL

2-3%

Desfavorable

T (1;19)(q23;q13)

PBX / E2A

6% (25% en LAL Pre-B)

Desfavorable

TEL / AML1

16-29%

Favorable

20-25%

Favorable

T(12;21)(p13;q22 ) Hiperdiploidia >50 Hipodiploidia

5% Jose M. Moraleda Nov-07

Desfavorable

Leucemia Aguda Linfoblástica (LAL) Alteraciones citogenéticas. Repercusión en la supervivencia

Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemia Aguda Linfoblástica Factores de mal pronóstico l l l l l

Edad <2, >10 años Sexo: varón Cifra alta de Leucocitos: >100.000 /mL Fenotipo diferente al B inmaduro Alteraciones cromosómicas específicas: l

l

T(9;22), alteraciones 11q, hipodiploidía

Respuesta tardía al tratamiento Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias agudas linfoides Tratamiento • Inducción a la remisión (4-5 drogas) – prednisona + vincristina + daunorrubicina + ciclofosfamida + l-asparraginasa

• Consolidación intensiva – Citarabina + epipodofilotoxinas + antraciclinas + antimetabolitos

• Tto de mantenimiento: metotrexate im+ 6mercaptopurina vo

• Quimioterapia intratecal profilactica (SNC) Jose M. Moraleda Nov-07

Protocolo LAL-AR/2003 del grupo PETHEMA

Jose M. Moraleda Nov-07

QT de inducción a la remisión +1

+8

+15

+22

>15 años

+27 Prednisona Vincristina Daunorubicina QT intratecal

AMO +14 : <10% de blastos >10% de blastos: QT más intensiva Jose M. Moraleda Nov-07

LAM TRATAMIENTO TRASPLANTE Jose M. Moraleda Nov-07

LAM. TPH alogénico • Permite dosis mieloablativas de RT - QT, rescatando la hematopoyesis • Ventaja adicional del efecto inmune anti-leucémico del alo-injerto (EICL) • • • •

Toxicidad de la QT/RT + Toxicidad EICH Disminuye recaída pero no mejora SV ¿En que subgrupo de pacientes está indicado? Alternativas: miniAlo / DNE Jose M. Moraleda Nov-07

TPH alogénico en LAM Subgrupo pronóstico Bajo riesgo - M3 - LAM CBF Riesgo intermedio Alto riesgo: - Edad <60a - Edad >60a

Primera RC

Segunda RC o posteriores

No No

Si Si

Si

Si

Si Investigación

Si Investigación

Jose M. Moraleda Nov-07

ASH 2005

Trasplante de progenitores hematopoyéticos • Permite emplear dosis mieloablativas de RT quimioterapia, rescatando la hematopoyesis • Ventaja adicional del efecto injerto-contraleucemia en el trasplante alogénico • Inconveniente del trasplante alogénico: es el mejor tratamiento antileucémico que existe, pero es el más tóxico

Jose M. Moraleda Nov-07

LAM TRATAMIENTO EN ANCIANOS Jose M. Moraleda Nov-07

LAM: Resultados en <60a N

RC (%)

MRT (%)

SG (3-5ª)

CALGB

DA/HiDACx3 o HiDACx1, E, CTX, M

474

72

9

34%

GAMLCG

DAT, HAM/DAT

535

74

11

39%

HOVON

DA, AMSA/A/ME

253

77

7

38%

ALFA

DA +/MA/AMSA/A; 345 MEC Jose M. Moraleda Nov-07

82

9

38%

Grupo

Induc/Consol

LAM: Resultados en >60a N

RC (%)

MRT (%)

SG (2-7ª)

DA/A o MA

388

52

25

15%

ECOG

D o I o M + A/A

348

42

17

10%

SWOG

DA o ME/DA

328

43

7

19%

MRC

DAT o DAE o MAC/DAT o 131 COAP, DAT, Jose M. Moraleda Nov-07 COAP

55

19

10%

Grupo

Induc/Consol

CALGB

Hematology 2004

LAM TRATAMIENTO NUEVOS AGENTES Jose M. Moraleda Nov-07

Dianas para Inmunoterapia en LAM CD45

slg

CD33

DR

CD13

Mieloblasto

Proteínas de superficie posibles dianas para IT: – Anticuerpos monoclonales (Ac) desnudos

– Ac conjugados • radioisótopos • drogas • toxinas

Jose M. Moraleda Nov-07

Gemtuzumab ozogamicina • Resultados en 3 ensayos fase II en 142 pacientes con LAM en 1ª recaída, tratados con 2 infusiones de Mylotarg 9 mg/m2 / 2 semanas • • • •

RC: 30%: <60 años 34%, >60 años 26% Mediana de supervivencia 5,9 meses SV al año 13% Toxicidad: mielosupresión / Hepatopatía Jose M. Moraleda Nov-07

Leucemias Agudas Resumen para no olvidar • • • •

Leucemia aguda = muchos blastos en la medula ósea 2 tipos fundamentales: LAM vs LAL Es una urgencia hematológica El tratamiento incluye soporte transfusional y quimioterapia intensiva, es largo y complicado • El trasplante de progenitores está indicado en los pacientes de peor pronóstico • El pronóstico es pobre en los adultos, pero bueno en los niños con LAL Jose M. Moraleda Nov-07