La Calcolosi Urinaria

LA CALCOLOSI URINARIA. Fisiopatologia I calcoli sono degli aggregati policristallini costituiti da quantità variabili di cristalloidi e matrice organica contenuti all’interno della via escretrice urinaria. Affinchè si abbia la formazione dei calcoli è necessario che le urine (una soluzione complessa) debbano essere sovrasature. La sovrasaturazione dipende dal pH urinario, dalla forza ionica dei sali contenuti nell’urina, dalla concentrazione del soluto e dalla complessazione. La forza ionica è data dalla concentrazione dei singoli ioni monovalenti: quando la forza ionica aumenta, il coefficiente di attività, che riflette la disponibilità di quello ione, diminuisce. Maggiore è la concentrazione di due ioni, maggiore è la loro tendenza a precipitare. Basse concentrazioni ioniche determinano una sottosaturazione ed un’aumentata solubilità. Quando le concentrazioni ioniche aumentano, il loro prodotto di attività raggiunge un punto specifico chiamato prodotto di solubilità (Ksp). Le concentrazioni al di sopra di questo punto sono metastabili e capaci di dare inizio alla crescita dei cristalli partendo dalla nucleazione che può essere omogenea o eterogenea. Quando le soluzioni divengono più concentrate il prodotto di attività può raggiungere il prodotto di formazione (Kfp). Questo succede solo per le soluzioni complesse come l’urina mentre nel caso di una soluzione semplice il Ksp ed il Kfp coincidono. Livelli di sovrasaturazione oltre il Kfp sono instabili e può avvenire la nucleazione. Si possono identificare quattro fasi nella formazione del calcolo. Prima fase: nucleazione. E’ data dalla condizione di sovrasaturazione delle urine rispetto ai sali che costituiranno il calcolo. Può avvenire per quattro motivi fondamentali: -aumento dell’escrezione degli ioni che costituiscono un determinato sale (calcio, fostati, urati, ossalati, cistina) -aumento assoluto di questi ioni per diminuzione del solvente (acqua) a causa della ridotta diuresi -variazione del pH urinario, che influenza la solubilità di alcuni sali

-assenza o scarsità di inibitori della nucleazione (sostanze che si oppongono alla precipitazione dei sali sebbene questi si trovino in condizioni di sovrasaturazione). Come abbiamo accennato sopra la nucleazione può essere omogenea o eterogenea; la prima richiede una maggiore energia e sovrasaturazione ed avviene spontaneamente; la seconda richiede meno energia, urine meno sature ma avviene solo se esistono dei nuclei preformati di altri cristalli stericamente compatibili, oppure di materiale organico come cellule di sfaldamento, materiale batterico, fili di sutura, etc. Seconda fase: crescita e aggregazione cristallina. Può dunque avvenire su nuclei dello stesso sale o su nuclei di sali diversi. Esistono alcuni soluti urinari (complessanti) che tendono a legarsi agli ioni che costituiscono i sali litogeni formando complessi più solubili e diminuendo la quota disponibile alla litogenesi inibendola. Terza fase: intrappolamento dei cristalli nelle strutture di escrezione urinaria, verosimilmente rappresentate dai dotti del Bellini. Quarta fase: crescita a dimensioni macroscopiche del calcolo in tempi variabili a seconda che persista, e in diversa misura, la condizione di sovrasaturazione per quel sale che forma il calcolo. Ricordiamo quindi che l’urina contiene delle sostanze che alterano, modificano o comunque interferiscono con la formazione dei cristalli, esse si possono dividere in inibitori, complessanti e promotori. Gli inibitori urinari, che possono essere di natura organica o inorganica, si attaccano al sito di crescita dei cristalli ritardandone l’ulteriore crescita ed aggregazione. Nell’urina sono stati identificati inibitori per il sistema cristallino del fosfato di calcio e dell’ossalato di calcio, ma non per quello dell’urato. Il magnesio, il citrato, il pirofosfato e la nefrocalcina inibiscono la formazione del fosfato di calcio. Il citrato, il pirofosfato, i glicosaminoglicani, frammenti di RNA e nefrocalcina inibiscono l’ossalato di calcio. La nefrocalcina ed un’altra glicoproteina urinaria, la mucoproteina di Tamm-Horsfall, inibiscono la formazione dei cristalli di ossalato di calcio monoidrato; la prima ne inibisce l’aggregazione, la seconda la crescita.

I complessanti sono sostanze che formano complessi insolubili con il reticolo cristallino. Il citrato è il più potente complessante del calcio, il magnesio dell’ossalato. I promotori sono sostanze in grado di promuovere uno stadio della formazione del cristallo, quale la crescita e di inibirne un altro, quale l’aggregazione. Per esempio i glicosaminoglicani promuovono la nucleazione dei cristalli ma ne inibiscono l’aggregazione e la crescita; la proteina di Tamm-Horsfall, a seconda del suo peso molecolare e dello stato di autoaggregazione può agire sia da inibitore che da promotore della formazione dei cristalli. Altro costituente importante dei calcoli è la matrice. Essa rappresenta il substrato della nucleazione eterogenea. E’ un derivato di diverse mucoproteine urinarie e sieriche. Il contenuto in matrice varia da calcolo a calcolo; la maggior parte dei calcoli solidi ha un contenuto del 3%, ma vi possono essere dei calcoli di matrice, soprattutto in associazione alle infezioni urinarie, che ne contengono fino al 65%.

Gli ioni urinari Calcio. Il calcio è lo ione presente in maggiore quantità nelle urine. Solo il 50% del calcio plasmatico è presente in forma ionica e quindi disponibile per la filtrazione glomerulare. Oltre il 95% del calcio filtrato nel glomerulo è riassorbito nel tubulo contorto prossimale, nel tubulo contorto distale e in piccola parte nel tubo collettore. Meno del 2% viene escreto con le urine. I farmaci diuretici possono esercitare un effetto ipocalciurico diminuendo ulteriormente l’escrezione del calcio. Molti fattori influenzano la disponibilità del calcio in soluzione fra i quali la complessazione con il citrato, fosfato e solfato. Ossalato. L’ossalato è un normale prodotto di scarto del metabolismo ed è relativamente insolubile. Circa il 10-15% dell’ossalato presente nelle urine deriva dalla dieta. I suoi principali precursori sono la glicina e l’acido ascorbico. Una volta assorbito nell’intestino tenue, l’ossalato viene escreto quasi esclusivamente nel tubulo prossimale. La presenza del calcio nel lume intestinale influenza fortemente la quantità di ossalato che viene assorbita. Il magnesio ed il sodio possono complessarsi con l’ossalato nelle urine.

Fosfato. Il fosfato è un importante tampone e si complessa con il calcio nelle urine. La quantità di fosfato urinario dipende dal suo apporto con la dieta (carni, prodotti caseari, verdure). La piccola quantità di fosfato filtrata dal glomerulo viene per la maggior parte riassorbita nel tubulo prossimale. L’ormone paratiroideo inibisce questo riassorbimento. Acido urico. L’acido urico è uno dei prodotti del metabolismo delle purine. Il pKa dell’acido urico è 5.75. A valori di pH inferiori a questo predomina la forma indissociata, quindi insolubile, dell’acido urico. Circa il 10% dell’acido urico filtrato si ritrova nelle urine. I calcoli puri di acido urico sono radiotrasparenti. Sodio. Il sodio riveste un ruolo importante nella formazione e nell’aggregazione dei cristalli. Una dieta ricca di sodio determina un aumento dell’escrezione del calcio, una diminuzione del pH e dell’escrezione del citrato. Ciò favorisce la formazione di cristalli di calcio ossalato. Varietà di calcoli Calcoli di calcio. Circa l’85% dei calcoli urinari contengono calcio. La nefrolitiasi calcica è più spesso dovuta a elevati valori urinari di calcio, acido urico, ossalato, o ad una diminuzione del citrato urinario. a) Nefrolitiasi ipercalciurica da assorbimento: la quantità di calcio normalmente assunta con la dieta è di 900-1000 mg/die. Circa un terzo è assorbito nell’intestino tenue, e di questa porzione 150-200 mg viene escreta nelle urine. La maggior parte del calcio introdotto viene eliminato con le feci. L’ipercalciuria da assorbimento è secondaria ad un aumentato assorbimento del calcio a livello dell’intestino tenue, principalmente nel digiuno. Questo determina un aumento della quantità di calcio che viene filtrata nel glomerulo, che porta ad una soppressione dell’ormone paratiroideo, quindi un diminuito riassorbimento tubulare del calcio da cui l’ipercalciuria. L’ipercalciuria da assorbimento può essere suddivisa in tre tipi: tipo I: è indipendente dalla dieta, vi sono elevati valori urinari di calcio anche se questo viene eliminato nella dieta tipo II: è dipendente dalla dieta, ed è una causa comune di litiasi urinaria. E’ molto meno grave del tipo I

tipoIII: è secondaria ad una perdita di fosfato a livello renale. Il diminuito livello serico di fosfato porta ad un aumentata sintesi di vitamina D: la cascata fisiologica culmina in un aumentato assorbimento di fosfato e calcio nell’intestino tenue e quindi in un’aumentata escrezione renale del calcio. b) Nefrolitiasi ipercalciurica da riassorbimento: circa la metà dei pazienti con iperparatiroidismo sono affetti da nefrolitiasi. L’ipercalcemia è il segno più importante di iperparatiroidismo. L’ipercalciuria deriva da un eccessivo riassorbimento osseo PTH-dipendente e da un aumento dell’assorbimento intestinale del calcio, causato dallo stesso PTH o da una sintesi di vit. D3 PTH-dipendente. Sebbene il PTH determini un aumento del riassorbimento tubulare del calcio, l’aumento della quota di calcio filtrato lo supera e provoca un’eccessiva escrezione urinaria di calcio. c)Nefrolitiasi ipercalciurica di origine renale: è dovuta ad un difetto nell’escrezione del calcio a livello tubulare. Questo crea un circolo vizioso. Un’eccessiva escrezione del calcio determina una relativa diminuzione del calcio serico, che porta ad un’aumento dei valori dell’ormone paratiroideo in circolo che mobilita il calcio dall’osso e incrementa l’assorbimento del calcio a livello intestinale. Quindi aumenta la quantità di calcio che torna al rene e che viene escreto nei tubuli. d) Nefrolitiasi calcica iperuricosurica: è dovuta o ad un eccessivo apporto dietetico di purine o ad un’ aumentata produzione endogena di acido urico. In entrambe queste situazioni si ha un aumento degli urati monosodici urinari i quali adsorbono gli inibitori della litogenesi e facilitano la nucleazione eterogenea. e) Nefrolitiasi calcica iperossalurica: è secondaria ad aumentati livelli di ossalato nelle urine. E’ di facile riscontro in pazienti con malattie infiammatorie intestinali o altri stati diarroici cronici che determinano severa disidratazione. La diarrea cronica altera il metabolismo dell’ossalato. Il malassorbimento intestinale porta ad un aumento dei grassi e della bile nel lume. Il calcio intraluminale si lega prontamente ai grassi innescando un processo di saponificazione, così diminuisce la quota di calcio che normalmente si lega all’ossalato. L’ossalato non legato viene quindi assorbito. I sali biliari inoltre possono favorirne l’assorbimento. Un piccolo incremento dell’assorbimento dell’ossalato e della sua conseguente escrezione urinaria, aumenta drasticamente la formazione del prodotto

calcio-ossalato, che favorisce la nucleazione eterogenea e la crescita di cristalli. Nono tutti i pazienti con un’aumentata escrezione urinaria di ossalato formano calcoli di ossalato di calcio: sono necessari altri fattori come la disidratazione, l’ipocitraturia, la carenza di altri inibitori come il magnesio, e infine il malassorbimento proteico. L’iperossaluria primaria è una rara malattia ereditaria. E’ associata a urolitiasi di ossalato di calcio, nefrocalcinosi e culmina nell’insufficienza renale ed eventuale morte. f) Nefrolitiasi calcica ipocitraturica: il citrato è un importante inibitore della litogenesi urinaria. L’aumento del metabolismo nei mitocondri delle cellule renali diminuisce l’escrezione di citrati. Questo succede in situazioni come l’acidosi metabolica, ipocaliemia, digiuno, ipomagnesiemia, gluconeogenesi. Il citrato può anche essere consumato dai batteri in corso di infezione delle vie urinarie. Esso svolge la sua azione in soluzione, si complessa con il calcio diminuendo la sua quota ionizzata e inibendo quindi la nucleazione spontanea, l’aggregazione e la crescita dei cristalli di ossalato di calcio. La nefrolitiasi calcica ipocitraturica è associata in genere all’acidosi renale tubulare di tipo I e alla diarrea cronica. Calcoli non di calcio Struvite: i calcoli di struvite sono composti da magnesio, ammonio e fosfato (MAP). Si ritrovano più comunemente nelle donne e possono recidivare rapidamente. Si presentano frequentemente come calcoli renali a stampo e raramente come calcoli ureterali. Sono associati ad infezioni urinarie da batteri ureasi positivi, come Proteus, Pseudomonas, Providencia, Klebsiella, Stafilococchi e Micoplasma. L’elevata concentrazione di ammonio derivata dalla scissione dell’urea determina un’alcalinizzazione del pH urinario che sarà compreso fra 6.8 e 8.3. A questi valori di pH i cristalli di MAP precipitano. La presenza di corpi estranei e la vescica neurogena possono favorire le infezioni e di conseguenza la formazione di calcoli di struvite. L’incremento della diuresi non previene la formazione di questi calcoli. Una terapia antibiotica mirata può ridurre i livelli di ureasi fino al 99% e aiuta a diminuire la formazione dei calcoli di struvite. Determinante è la rimozione dei calcoli. Acido urico: i calcoli di acido urico rappresentano meno del 5% di tutti i calcoli urinari e si ritrovano più frequentemente negli uomini. Pazienti con gotta, malattie mieloproliferative, rapida perdita di peso, o in terapia con sostanze citotossiche per malattie maligne hanno un’elevata incidenza di

litiasi uratica. Nella maggior parte dei pazienti con calcoli di acido urico non si associa un’iperuricemia. Elevati livelli di acido urico sono spesso dovuti a disidratazione e ad un eccessivo apporto in purine. I pazienti presentano un pH urinario inferiore a 5.5. L’aumento del pH urinario favorisce la solubilità di questo cristallo. Cistina: la litiasi da cistina è secondaria ad un difetto genetico che si trasmette con carattere autosomico recessivo, che determina un abnorme assorbimento da parte della mucosa dell’intestino tenue e dei tubuli renali di amminoacidi bibasici come cistina, arginina, ornitina e lisina. L’unica manifestazione clinica di questo difetto è la litiasi da cistina. La solubilità della cistina è pH dipendente con un pK intorno a 8.1. Non esistono inibitori alla formazione di questi calcoli che dipende solo da un’eccessiva escrezione di cistina. Si possono presentare singoli, multipli o a stampo. Questo tipo di calcolosi deve essere sospettata in pazienti con un’anamnesi familiare positiva per calcolosi e quando alla radiografia si hanno immagini debolmente radioopache e con contorni levigati. Xantina: i calcoli di xantina sono secondari ad un deficit congenito di xantina ossidasi. Questo enzima normalmente catalizza l’ossidazione dell’ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico. Sono calcoli radiotrasparenti.

Indinavir: Gli inibitori delle proteasi sono ormai una terapia comune nei pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita. L’indinavir è il più comune di questi inibitori e provoca la formazione di calcoli radiotrasparenti in circa il 6% dei pazienti che praticano questa terapia. Clinica Vi sono cinque sedi nelle quali il calcolo può trovarsi: la prima è costituita da un calice renale. I singoli calici possono essere dilatati, quindi, con dolore ed ematuria. La seconda sede è la giunzione pieloureterale. Una terza sede è costituita dalla zona posta all’imbocco della piccola pelvi, dove l’uretere comincia ad arcuarsi sopra i vasi iliaci per penetrare posteriormente nella pelvi vera. La quarta sede si trova, soprattutto nelle donne, a livello della pelvi posteriore. Infine la zona più stretta attraverso la quale deve passare il calcolo è costituita dalla giunzione uretero vescicale che costituisce la sede più comune di incuneamento del calcolo. In genere per arrestarsi, lungo l’uretere, un calcolo deve avere dimensioni superiori a 2 mm, ma se queste sono inferiori a 4 mm è probabile che venga espulso spontaneamente. Sintomi caratteristici della presenza di un calcolo nella via escretrice sonoo: la colica reno-ureterale ed il dolore renale non colico e sono due tipi di dolore che originano dal rene. La colica renale è generalmente causata dalla distensione del sistema collettore o dell’uretere mentre il dolore renale è causato dalla distensione della capsula renale. Questi due sintomi si possono sovrapporre. L’ostruzione urinaria è il principale meccanismo che sta alla base della colica renale. Questo dolore è dovuto ad un aumento della pressione endoluminale che distende le terminazioni nervose. La colica renale non ha sempre un andamento crescente e decrescente ma può essere relativamente costante.

I fenomeni locali come l’edema, l’infiammazione, l’iperperistalsi e l’irritazione della mucosa possono contribuire all’insorgenza del dolore. Nel sistema collettore, il dolore locale può essere difficile da differenziare dalla colica dovuta all’ostruzione urinaria, questi possono essere percepiti come uno solo dal sistema nervoso centrale a causa delle vie comuni del dolore. Scendendo nell’uretere, il dolore locale viene riferito distribuito alla regione innervata dal nervo ileoinguinale e dalla branca genitale del genito femorale, mentre il dolore legato all’ostruzione viene riferito al fianco e all’angolo costo vertebrale come per i calcoli del sistema collettore intrarenale. La colica renale: Il dolore, in genere, inizia a livello del fianco, si diffonde lateralmente attorno all’addome e in genere si irradia anteriormente verso l’inguine ed il testicolo negli uomini e verso le grandi labbra ed il legamento rotondo nelle donne. Quando il calcolo è vicino alla vescica si presentano spesso sintomi urinari quali pollachiuria ed urgenza minzionale. Dato che il sistema nervoso autonomo trasmette stimoli dolorosi viscerali, non è raro che il paziente non sia in grado di definire esattamente la sede del dolore. Il ganglio celiaco smista sia gli stimoli renali che gastrici; quindi si associano spesso alla colica renale nausea e vomito; non è raro che vi siano anche ileo, stasi intestinale o diarrea associati ad irritazione locale. Per questo motivo la colica renale può essere confusa con varie malattie addominali quali gastroenterite, appendicite acuta, colite e salpingite. Una larga maggioranza di calcoli urinari si presentano con la colica. La severità del dolore e la sua sede variano a seconda del paziente, delle dimensioni del calcolo, della sua sede, del grado di ostruzione e delle caratteristiche anatomiche (per es pelvi intrarenale o extrarenale). Il dolore della colica è spesso violento e può svegliare il paziente nel sonno. In genere i pazienti si muovono di continuo nel vano tentativo di trovare una posizione antalgica. Le dimensioni del calcolo non sono proporzionali alla severità della sintomatologia: piccoli calcoli ureterali possono provocare un dolore molto intenso, mentre voluminosi calcoli a stampo si possono manifestare anche solamente con un dolore sordo o un fastidio al fianco.

Diagnosi La diagnosi prevede anamnesi ed esame obiettivo del paziente, esame delle urine, alcuni esami di diagnostica per immagini ed eventualmente delle procedure diagnostiche endoscopiche. L’esame delle urine spesso presenta micro o macroematuria; se sono presenti globuli bianchi in numero significativo si deve ricercare un’infezione urinaria. Occasionalmente possono trovarsi dei cristalli dello stesso tipo di quelli che hanno causato la calcolosi. Le indagini di diagnostica per immagini sono: -l’ecografia reno-vescicale, condotto in genere in prima battuta per via della sua scarsa invasività e per le importanti informazioni sull’eventuale dilatazione della via escretrice e presenza di calcoli renali, vescicali o a livello dell’uretere intramurale (difficilmente l’ecografia mostra i calcoli ureterali a meno di una marcata dilatazione dell’uretere a monte dell’ostacolo) -radiografia diretta reno-vescicale che evidenzia la presenza di calcoli radioopachi in tutto l’albero urinario -urografia endovenosa avvalendosi di un mezzo di contrasto iodato per via endovenosa documenta nello stesso tempo la litiasi (anche quelle radiotrasparenti) e l’anatomia dell’albero urinario, inoltre in caso di calcolosi ostruente essa dimostra il ritardo dell’eliminazione del m.d.c. -TC spirale sta diventando a poco a poco l’indagine di prima scelta per la diagnosi di litiasi urinaria soprattutto nei pazienti con colica renoureterale. Essa viene condotta dapprima senza m.d.c. e permette di evidenziare calcoli radiotrasparenti come quelli di acido urico, lo studio viene poi completato con l’infusione del m.d.c. -le tecniche endoscopiche sono la cistoscopia esplorativa, l’ureterorenoscopia e l’ureteropielografia ascendente.