Kolesterol

Moh. Ubaidillah Faqih Doc.

Monday, July 13, 2009

PENDAHULUAN • •

TDP : JARINGAN DAN LIPOPROTEIN PLASMA PRODUK KHAS HEWANI

• Amphipathic

KOLESTEROL

•

FUNGSI : – BAHAN UTAMA PENYUSUN MEMBRAN SEL – BAHAN PENYUSUSN LIPOPROTEIN – PRECUSOR / PRAZAT : • HORMON STEROID • ASAM EMPEDU • VITAMIN D

•

•

ASAL : – ENDOGEN : SINTESIS SENDIRI ( +/- 650 – 1000 MG/HR ) – EKSOGEN : MAKANAN ( +/- 300 – 750 MG/HR ) SUMBER : – KUNING TELUR, DAGING, OTAK DAN HATI

PENDAHULUAN • • • • •

•

KOLESTEROL ESTER : KOLESTEROL BEBAS + ASAM LEMAK RANTAI PANJANG SIFAT : TIDAK LARUT AIR DIABSORBSI DALAM BENTUK MICELL KOLESTEROL ESTER DILUMEN USUS DIHIDROLISIS MELEPASKAN KOLESTEROL KOLESTEROL DIABSORBSI DI DALAM SEL EPITEL MUKOSA USUS DAN DIESTERIFIKASI KEMBALI MENJADI KOLESTEROL ESTER JUMLAH / KADAR >>> : – ATEROSKELORIS – BATU EMPEDU

Plant Sterols • Remember: – cholesterol is only present in animal products

• Plants also produce sterols, phytosterols • Many forms exist (different side chain): – â-sitosterol – â-sitostanol (bacterial degradation) – Campesterol – Stigmasterol – Ergosterol (vitamin D)

FUNCTIONS/MEDICAL ROLES

• INHIBITS DIETARY CHOLESTEROL ABSORPTION THROUGH COMPETITION FOR MICELLE INCORPORATION • LOWERS BLOOD CHOLESTEROL AND TRIGLYCERIDE LEVELS • LOWERS RISK OF HEART DISEASE

[email protected]

1

Moh. Ubaidillah Faqih Doc.

Monday, July 13, 2009

TOPIK I. II. III. IV.

SINTESIS TRANSPOR DEGRADASI EKSKRESI

SINTESIS KOLESTEROL

SINTESIS KOLESTEROL

• •

•

•

[email protected]

TEMPAT : SITOSOL PADA SEMUA SEL T.U : – HATI : +/- 50% – USUS : +/- 10% ORGAN YANG MEMBENTUK HORMON STEROID : – ADRENAL – TESTIS – OVARIUM ORGAN LAIN : – AORTA DAN KULIT

2

Moh. Ubaidillah Faqih Doc.

Monday, July 13, 2009

SINTESIS KOLESTEROL • • •

BAHAN BAKU : ASETIL KoA TEMPAT : SITOSOL TAHAPAN : – – – – –

1. • • •

•

ASETIL KoA MEVALONAT ISOPRENOID SIKLISASI SKUALEN LANASTEROL

MEVALONAT ISOPRENOID SKUALEN LANASTEROL KOLESTEROL

ASETIL KoA

MEVALONAT

AWAL : SAMA DENGAN PEMBENTUKAN KETON TAPI DI SITOSOL 2 ASETIL-KoA BERKONDENSASI MEMBENTUK ASETOASETIL-KoA – ENZIM : SITOSOL TIOLASE ASETOASETIL-KoA BERKONDENSASI DG ASETIL-KoA MEMBENTUK HMG-KoA – ENZIM : HMG-KoA SINTETASE HMG-KoA DIKONVERSI MENJADI MEVALONAT MELALUI PROSES REDUKSI 2 TAHAP OLEH NADPH DAN DIKATALISIS OLEH ENZIM : HMG-KoA REDUKTASE – RATE LIMITING ENZIM – DIRANGSANG OLEH : HORMON INSULIN DAN TIROID – DIHAMBAT OLEH : • HATI : KOLESTEROL ENDOGEN • USUS : ASAM EMPEDU • EKSTRAHEPATIK : KOLESTEROL YANG BERASAL DARI PARTIKEL LDL • MEVALONAT • GLUKOKORTIKOID

2. MEVALONAT

ISOPRENOID

• MEVALONAT MENGALAMI 3 KALI FOSFORILASI MEMBENTUK MEVALONAT 3 FOSFOPIROFOSFAT YANG SEGERA MENGALAMI DEKARBOKSILASI DENGAN KEHILANGAN 1 GUGUS FOSFAT MEMBENTUK ISOPRENOID AKTIF YAITU ISOPENTENIL DI FOSFAT

[email protected]

3

Moh. Ubaidillah Faqih Doc.

3. ENAM ISOPRENOID •

• •

Monday, July 13, 2009

SKUALEN

ISOPENTENIL DIFOSFAT MENGALAMI ISOMERASI MENJADI DIMETIL ALIL DIFOSFAT YANG KEMUDIAN BERKONDENSASI DG ISOPENTENIL DIFOSFAT LAINNYA MEMBENTUK GERANIL DIFOSFAT GERANIL DIFOSFAT BERKONDENSASI LAGI DENGAN ISOPENTENIL DIFOSFAT MEMBENTUK FARSENIL DIFOSFAT 2 MOL FARNASIL DIFOSFAT BERKONDENSASI PADA UJUNG DIFOSFAT MELALUI SERANGKAIAN REAKSI : – ELIMINASI PIROFOSFAT ANORGANIK MEMBENTUK PRASKUALEN DIFOSFAT – REDUKSI DG NADPH – ELIMINASI ANORGANIK PIROFOSFAT SISANYA MENGHASILKAN SKUALEN – ALTERNATIF : MERUBAH DIMETIL ALIL DI FOSFAT MENJADI HMG KoA + = PIRAU TRANSMETIL GLUKONAT

Biosynthesis of Lanosterol

Biosynthesis of Squalene • 2 Farnesyl pyroP + NADPH + H+ join together to form squalene + NADP+ + PPi • by squalene synthetase – Squalene synthetase is a microsomal enzyme

Biosynthesis of Cholesterol

• Squalene + FAD + NADPH + H+ + O2 forms squalene epoxide + FADH2 + NADP+ by the enzyme squalene epoxidase

• Lanosterol + 2NADPH + 2H+ + NAD+ + 2O2 forms zymosterol + CH2O2 + CO2 + NADP+ + NADH2

• Squalene epoxide forms lanosterol by the enzyme oxidosqualene:lanosterol cyclase

• Zymosterol + NADPH + H+ + O2 forms desmosterol + NADP+ + H2O by the enzyme isomerase • Desmosterol + NADPH + H+ forms cholesterol + NADP+ by the enzyme Ä24-reductase

[email protected]

4

Moh. Ubaidillah Faqih Doc.

Monday, July 13, 2009

HMG-CoA reductase • HATI : DIHAMBAT OLEH KOLESTEROL DARI MAKANAN • JAR EKSTRAHEPATIK (KEC USUS) DIHAMBAT OLEH KOLESTEROL DARI LDL • INSULIN DAN HORMON TIROID : MENINGKATKAN AKTIVITAS • GLUKOKORTIKOID : MENURUNKAN AKTIVITAS • USUS : SINTESIS KOLESTEROL DIHAMBAT OLEH ASAM EMPEDU

HMG-CoA reductase • During fasting: decrease enzyme activity • Direct inhibition by mevalonate • Cholesterol and oxysterols may act on synthesis of HMG-CoA or by activating enzymes that degrade HMG-CoA • LDL uptake by LDL receptors in tissues inhibits HMG-CoA reductase activation • Insulin and thyroid hormone increase HMG-CoA reductase activity • Glucagon and glucocorticoids decrease HMGCoA reductase activity

HMG-CoA reductase • The active form of HMG-CoA reductase is dephosphorylated by protein phosphatases • The inactive form of HMG-CoA reductase is phosphorylated by reductase kinase which in turn has to be activated by being phosphorylated by reducatse kinase kinase • Reductase kinase is inactivated by dephosphorylation by protein phosphatases

TRANSPOR KOLESTEROL DARI USUS TRANSPOR KOLESTEROL

•

KOLESTEROL MAKANAN : – KOLESTEROL BEBAS – KOLESTEROL ESTER : HIDROLISIS OLEH ENZIM KOLESTEROL ESTERASE DALAM LUMEN USUS

– ABSORPSI – KOLESTEROL YANG DISINTESIS USUS

– SEBAGIAN BESAR MENGALAMI ESTERIFIKASI

[email protected]

5

Moh. Ubaidillah Faqih Doc.

KOLESTEROL ESTER KOLESTEROL TG FOSFOLIPID APOPROTEIN

Monday, July 13, 2009

TRANSPOR KOLESTEROL DARI HATI KE JARINGAN PERIFER KILOMIKRON LPL (PD KAPILER)

KILOMIKRON REMNANT

HATI

DALAM HATI : TG KOLESTEROL ESTER KOLESTEROL BEBAS FOSFOLIPIDA APOPROTEIN

VLDL

SIRKULASI

LPL IDL

HIDROLISIS SEBAGIAN BESAR KOLESTEROL ESTER

TRANSPOR KOLESTEROL DARI HATI KE JARINGAN PERIFER LDL : BERIKATAN DG RESEPTOR SPESIFIK PADA PERMUKAAAN SEL JAR PERIFER ENDOSITOSIS

KOLESTEROL ESTER

APOPROTEIN

KOLESTEROL BEBAS

ASAM AMINO

PEMBENTUKAN MBR SEL

LDL

Cholesterol Excretion • Approximately 1 gram per day of cholesterol excreted • Half is usually in the form of bile acids • Cholesterol that is excreted can be metabolized by intestinal bacteria to form coprostanol (principle form of cholesterol excreted) and Coprostanone

DITIMBUN SEBAGAI ESTER

Eksresi kolesterol • BENTUK : KOLESTEROL DAN ASAM EMPEDU OK TUBUH TDK DPT MEMECAH INTI STEROID SHG KOLESTEROL DIEKSKRESI : • SECARA UTUH • DIKONVERSI MJD ASAM EMPEDU

• KONVERSI KOLESTEROL MENJADI ASAM EMPEDU : • TJD DALAM HATI • MEMERLUKAN VIT C • DIHAMBAT OLEH ASAM EMPEDU (FEED BACK INHIBITION) • HASIL : ASAM EMPEDU PRIMER : KHOLAT, KHENODEOKSIKHOLAT YG KEMUDIAN DLM HATI DAN EMPEDU TERKONJUGASI DG GLISISN DAN TAURIN

[email protected]

6