Kelompok 1 (hal. 367-381).docx

Bagian 5: pabrikan

Bentuk

usia

dan

Preformulasi farmasi DAFTAR ISI BAB Konsep pra formulasi................ 368 Seperti yang dikatakan pengebangan...................... 368 Kelarutan................ 369 Kelarutan ideal................ 370 Penentuan titik lebur dan entalpi ion fus menggunakan diferensial pemindaian kalorimetri................ 371 Kelarutan sebagai fungsi dari suhu................ 372 Kelarutan dan bentuk fisik.......... 373 Pengukuran kelarutan intrinsik..... 373 Kelola mol mol rsi kasi................ 376 Pengukuran pKa................ 377 Partisi................ 377 Penentuan log P................ 379 Pembubaran...............................381 Tingkat disolusi intrinsik............. 381 IDR sebagai fungsi dari pH......... 381 IDR dan efek ion umum.............. 382 Pemilihan garam.......................... 382 Pembentukan garam.................... 383 Pemilihan asam atau basa pembentuk garam ....................................... 384 Penyaringan garam.................... 387 Kelarutan garam................... 387 Disolusi dari garam...................... 388 Efek yang sama pada partisi......... 389

21 Higroskopisitas................389 Bentuk fisik................ 390 Polimorfisme................ 390 Pembibitan polimorfisme................ 390 Bahan amorf................ 391 Sifat bubuk................ 392 Ukuran dan bentuk partikel................ 392 Bubuk ow................ 392 Properti pemadatan................ 392 Ringkasan................ 393 Referensi................ 393 Daftar Pustaka................ 394 POIN PENTING 1. Preforulsi adalah tahap dalam obat dan 2. pengembangan bentuk sediaan sebelum formulasi 3. Layak 4. Preformulasi bertujuan untuk mengoptimalkan proses 5. Mengubah kandidat obat menjadi produk obat 6. Selama preformulasi, fisikokimia 7. sifat kandidat obat ditentukan 8. Data yang dihasilkan pada tahap ini memungkinkan keputusan 9. Harus dibuat pada kemungkinan kemudahan formulasi 10. Dari setiap kandidat obat, tunjukkan paling banyak 11. Formulir dosis yang sesuai dan sorot semua 12. Potensial digugat dengan sabilitas proses 13. Kelarutan adalah parameter rs yang akan diukur 14. Kelarutan dalam air lebih besar dari 10 mg mL − 1 15. Optimal Efek kelarutan rendah mungkin 16. Dikurangi dengan menyiapkan bentuk garam atau melalui 17. Menggunakan formulsi novel

Bagian 5 : Bentuk dan Pembuatan bentu Dosis Desain dan Pembuatan Bentuk Dosis Titik lebur dan entalpi offusion adalah karakteristik bentuk polimorfik dan memungkinkan perhitungan kelarutan ideal • Kepemilikan nilai pKa menunjukkan gugus terionisasi dalam molekul. Ini berarti bahwa kelarutan dalam air akan berubah dengan pH di sekitarnya, dan pembentukan garam dimungkinkan • Garam meningkatkan kelarutan dengan mengubah pH pada disolusi Pembentukan garam idealnya membutuhkan perbedaan 3 pKa unit antara obat bebas dan Garam asam atau basa juga dapat digunakan untuk memungkinkan isolasi aktif, atau untuk meningkatkan stabilitas atau proses stabilitas • Koefisien partisi ditentukan antara air dan fase organik (sering n-oktanol) Koefisien partisi biasanya dikutip sebagai nilai log P Senyawa lipofilik memiliki Positif nilai P log, senyawa hidrofilik nilai log P negatif • Bentuk partikel mempengaruhi aliran sebagai tambahan menggunakan ukuran kemampuan kompres (indeks Carr atau Haus nerratio) dan sudut istirahat • Kompaksi membutuhkan sifat kompresi dan kohesi yang baik Konsep pra formulasi Formulasi adalah proses mengembangkan kandidat obat menjadi produk obat. Awalnya, mungkin ada a nomor o molekul kandidat obat potensial, masing-masing dengan seperangkat sifat fisikokimia yang unik dan masing-masing menunjukkan aktivitas menuju biologis tertentu target. Pada akhirnya, hanya satu (yang terbaik) akan dikembangkan menjadi produk obat. Keputusan untuk memilih a Calon obat yang berhasil dikembangkan tidak berhasil tergantung pada efisiensi farmakologis saja. Dalam praktek, sifat fisikokimia o molekul Bagaimana suatu bahan akan diproses secara farmasi, kestabilannya, interaksinya dengan eksipien, bagaimana caranya akan dipindahkan ke solusi dan, pada akhirnya, akan menentukan ketersediaan hayati. Ini memungkinkan karakterisasi itu sifat fisikokimia o kandidat obat di awal proses pengembangan akan menyediakan basis pengetahuan mendasar yang menjadi dasar kandidat seleksi, dan akhirnya desain dosis, bisa dibuat, mengurangi waktu dan biaya pengembangan.

Ini adalah poin yang jelas - tetapi penting untuk tugas tersebut depan - yang biasanya tidak akan diketahui sifat fisikokimia dari kandidat obat baru dan tindakan ini harus dipastikan oleh a kombinasi o pertimbangan ilmiah o struktur molekul dan eksperimen. Ini tahap o pengembangan, kandidat obat baru adalah sepuluh agak tidak murni dan persediaannya sangat singkat. Studi ormulasi yang normal harus dimodifikasi berurusan dengan skenario ini. Sifat fisikokimia dapat dipecah menjadi mereka yang intrinsik dengan molekul dan mereka yang diturunkan dari perilaku massal (mis bubuk atau kristal). Sifat intrinsik melekat ke molekul dan hanya bisa diubah oleh bahan kimia modifikasi, sedangkan properti turunan adalah menghasilkan interaksi antarmolekul dan bisa juga dipengaruhi oleh solid-state orm, bentuk fisik dan lingkungan di antara para aktor lainnya. Penentuan o properti ini atau yang baru entitas kimia disebut preformulasi (secara harfiah) tahap yang harus dilakukan menjadi bijih ormulation-proper dapat dimulai). Seperti kata pengembangan Pengembangan pengujian Tidak ada sifat fisikokimia yang relevan yang dapat diukur tanpa pengujian dan pengembangan o pengujian yang sesuai adalah langkah pertama dari pra-orulasi. Itu Prosedur pengujian pertama harus minimal jumlah o sampel (karena sesedikit mungkin 50 mg sebenarnya ada o setiap senyawa). Idealnya, percobaan harus memungkinkan penentuan banyak parameter. Misalnya, larutan jenuh yang disiapkan untuk menentukan kelarutan berair selanjutnya dapat digunakan kembali untuk menentukan partisi Koefisien. Perhatikan bahwa pada tahap ini penentuan nilai perkiraan dapat diterima untuk membuat Keputusan ‘go / no go’ sehubungan dengan obat tertentu kandidat, dan tes tidak perlu seperti divalidasi dengan ketat seperti yang mereka lakukan nanti dalam ormulasi pengembangan. Tabel 23.1 mencantumkan serangkaian properti harus diukur selama praorulasi, dalam urutan kronologis, dan pengujian yang dapat digunakan untuk tanya mereka. Properti ini adalah penguraian dari struktur molekul. Setelah diketahui, lebih lanjut sifat makroskopis (atau bulk) dari kandidat obat dapat diukur, Tabel 23.2.

Properti ini menghasilkan dari interaksi antar molekul. Perhatikan juga itu penentuan struktur kimia tidak muncul, seperti yang diasumsikan para ahli kimia mempersiapkan molekul kandidat akan memberikan ini dalam informasi. Perhatikan juga bahwa kelarutan akan tergantung pada orm fisik (polimorf, pseudo-polimorf atau amorf). Tabel 23.1 Sifat molekuler dan pengujian digunakan untuk menentukan mereka Pengujian sampel Persyaratan Properti UV Chromophor Kelarutan e Encer Tidak mengandung air UV Asam atau pKa Potensiometrik basa Titrasi kelompok UV Chromophor Po / log TLC e HPLC Tidak khusus Hygroscopicity DVS TGA kebutuhan HPLC, plus Tidak khusus Stabilitas suitable kebutuhan Hidrolysis storage fotolisis conditions Okidasion Kelarutan akan tergantung pada bentuk fisik Tabel 23.2 Sifat makroskopis (curah) dan teknik yang digunakan untuk menentukannya Technique Properti yang diturunkan DSC atau leleh Titik lebur aparatus titik DSC Enthalpy of fusion (dan

sangat ideal kelarutan) Bentuk fisik (polimorf, pseudo-polymorphs atau amorf) Bentuk partikel Distribusi ukuran Morfologi Sifat berkerut Kebiasaan Massa jenis Jumlah besar Disadap Benar Flow Kompresibilitas Kompatibilitas eksipien

DSC, XRPD, microscopy Mikroskopi Ukuran partikel BET (permukaan daerah) Penyadap n densitometer Angle of repose Indeks Carr Rasio Hausner HPLC, DSC

Karakterisasi calon kandidat obat (dalam bahasa Indonesia) konteks pre ormulation) harus dimungkinkan hanya dengan spektroskopi ultraviolet (UV), kromatografi cair ormance tinggi (HPLC), di - eror scanning calorimetry (DSC), dinamis penyerapan uap (DVS) dan fraksi serbuk sinar-X (XRPD). Ini menjelaskan popularitas ini teknik dalam pengembangan farmasi. Thinlayer chromatography (TLC) dan thermogravimetric analysis (TGA) menyediakan penggunaan data pendukung, tetapi tidak ada yang penting selama tahap awal. Kelarutan Kelarutan dalam air adalah atribut penting. Tidak ada obat akan mencapai target terapeutik utamanya tanpa pertama dalam solusi. Akibatnya, itu yang pertama parameter fisikokimia yang akan ditentukan. Memiliki diperkirakan bahwa, secara historis, hingga 40% dari obat kandidat telah ditinggalkan karena orang miskin kelarutan dalam air, dan antara 35–40% o senyawa saat ini sedang dalam pengembangan sudah berair kelarutan di bawah 5 mg mL − 1 pada pH 7. USP dan PhEur menyediakan definisi kelarutan berdasarkan konsentrasi (lihat Bab 2 dan khususnya, Tabel 2.2). Penentuan dini o kelarutan memberi yang baik Indikator untuk kemudahan o oulasi obat kandidat. Ormulasi awal, digunakan atau diperoleh data toksisitas dan bioavailabilitas pada model hewan, harus berupa cairan atau gavage oral atau intravena pengiriman, dan kelarutan di atas 1 mg mL mL 1 biasanya dapat diterima. Untuk produk akhir, anggaplah lisan pengiriman dalam bentuk padat, kelarutan molekul di atas 10 mg mL − 1 lebih baik. Saya kelarutannya o kandidat obat kurang dari 1 mg mL − 1 kemudian garam informasi, saya mungkin, ditunjukkan. Dimana kelarutannya tidak dapat dimanipulasi melalui garam ormation, maka orm dosis novel akan diperlukan. Pembubaran adalah fase transisi dan untuk kemajuan, ikatan solid-solid harus diputuskan (efektif, padatan meleleh), sedangkan ikatan solvent-solvent harus dipecah dan diganti dengan solut-solvent ikatan (molekul obat menjadi terlarut) (Bab 2). Dengan kelebihan hadir, posisi o keseimbangan akan terbentuk antara padatan dan obat terlarut.

Konsentrasi obat yang dilarutkan pada titik ini dikenal sebagai kelarutan kesetimbangan (biasanya disebut sebagai kelarutan) dan larutan jenuh. Jika obat memiliki gugus yang dapat diionisasi maka kelarutan kesetimbangan dari orm yang berserikat adalah disebut kelarutan intrinsik (So). Ini penting, karena obat yang terionisasi akan berdisosiasi menjadi lebih besar atau tingkat yang lebih rendah, dipengaruhi oleh pH larutan, dan ini akan mempengaruhi kelarutan yang diamati. Dari sudut pandang termodinamika, energi input yang diperlukan untuk memutus ikatan solid-solid harus sama dengan entalpi o usion (ΔH) yang diperlukan untuk meleleh solid (karena ikatan yang sama rusak). Tidak seperti itu mencair, bagaimanapun, dalam kasus pembubaran di sana adalah perubahan entalpi tambahan karena pelarut obligasi rusak dan obligasi solut-pelarut di ormed (ditunjukkan secara diagram pada Gbr.2.2). Energi yang terlibat dalam proses ini dikenal sebagai entalpi o pencampuran (ΔHmiks). Entalpi bersih o pembubaran (sHsol) dengan demikian adalah jumlah dari entalpi o usion dan entalpi o pencampuran:

ΔHso l = Δ H f + Δ Hmix (23.1) Pengetahuan tentang hubungan antara kelarutan ini dan energi ikatan dapat digunakan selama pra-orulasi untuk membuat prediksi o kelarutan termal perubahan energi (mis. selama pencairan dan fase lainnya perubahan). Dengan demikian, disolusi dengan adanya hasil yang solid dalam keseimbangan antara padatan dan terlarut negara. Konstanta kesetimbangan (Ksol) atau keseluruhan proses o pembubaran dapat direpresentasikan sebagai:

𝐾

konsentrasi (kelarutan dalam hal ini kasus) maka

Ksol = S o = x 2 (23.3) dimana So adalah lagi kelarutan intrinsik dan x2 menunjukkan konsentrasi jenuh o obat dalam unit fraksi mol (x1 menjadi fraksi mol pelarut). Dimungkinkan untuk melihat rom Persamaan 23.1 bahwa energi kisi kristal mungkin mempengaruhi kelarutan. Sana juga akan mempengaruhi suhu pada kelarutan, karena posisi o kesetimbangan antara padatan dan obat terlarut akan berubah. Kedua efek ini dapat dieksplorasi lebih lanjut melalui konsep kelarutan ideal. Kelarutan ideal Dalam kasus khusus di mana energi o solutesolvent Ikatan sama dengan energi dari pelarut obligasi, maka ikatan solut-pelarut dapat orm tanpa perubahan energi antarmolekul (mis. Δhmix = 0) dan pembubaran dikatakan ideal. Pembubaran ideal (Meskipun tidak mungkin dalam kenyataannya) mengarah pada kelarutan ideal dan merupakan posisi teoretis yang menarik karena dapat dijelaskan dalam istilah termodinamika yang memungkinkan perhitungan o ketergantungan o kelarutan dengan suhu Dari Persamaan 23.1, i ΔHmix = 0 maka ΔH adalah sama dengan ΔHsol. Kebetulan, karena ΔH harus positif (mis. endotermik) ΔHsol juga harus positif atau pembubaran ideal. Agar suatu proses terjadi secara spontan energi Gibbs ree (ΔG) harus negatif. Hubungan termodinamika amiliar atau pembubaran adalah: ΔGso l = Δ H sol − T Δ Ssol (23.4)

𝑎𝑎𝑞 𝑠𝑜𝑙= 𝑎𝑠

(23.2) di mana a menunjukkan aktivitas o obat dalam larutan aaq dan dalam fase padat sebagai. Sejak kegiatan o a padatan didefinisikan sebagai kesatuan dan dalam aktivitas larutan encer mendekati

dimana T adalah suhu. ΔGsol yang paling mungkin negatif ketika ΔHsol negatif tetapi, seperti disebutkan di atas, SHsol adalah positif atau pembubaran. Ini berarti itu atau pembubaran terjadi secara spontan, orce mengemudi harus berupa peningkatan entropi.

Persamaan 23.3 menunjukkan bahwa kelarutan memiliki atribut o konstanta kesetimbangan. Dengan demikian, dimungkinkan untuk menerapkan persamaan van Hoff (Persamaan 23.9), menghasilkan: 𝑑𝑙𝑛𝑥2 Δ𝐻𝑓 + 𝑑𝑇 𝑅𝑇 2

Kotak 23 1 Contoh yang berhasil Suhu leleh aspirin adalah 137 ° C dan itu entalpi ion fus pada suhu leleh adalah 29 80 kJ mol − 1 Apa kelarutan aspirin yang ideal pada 25 ° C? Menerapkan Persamaan 23 6:

(23.5) Membuat asumsi bahwa ΔH tidak tergantung suhu, kemudian mengintegrasikan Persamaan 23.5 rom Tm ke T menghasilkan: 𝑖𝑛𝑥2 =

−Δ𝐻𝑓 Δ𝐻𝑓 + 𝑅𝑇 𝑅𝑇𝑚 (23.6)

di mana Tm adalah suhu leleh obat murni dan T adalah suhu eksperimental. Persamaan 23.6 sangat digunakan ul dalam pra ormulasi, karena memungkinkan prediksi kelarutan ideal di suhu tertentu pada suhu leleh dan entalpi o oion obat murni tersebut dikenal. Inilah mengapa tekad o mencair titik dan entalpi oion adalah fisikokimia berikutnya parameter yang akan ditentukan selama pra orulasi. Penentuan titik lebur dan entalpi ion fus menggunakan diferensial pemindaian kalorimetri Perubahan energi yang dibahas di atas dapat diukur oleh calorimetry pemindaian yang berbeda (DSC). Di DSC, kekuatan yang dibutuhkan untuk memanaskan sampel sesuai dengan program suhu yang ditetapkan pengguna adalah direkam, relatif terhadap referensi lembam. Pemanasan rate (β) dapat linear atau dimodulasi oleh matematika pemberian minyak suci. Ketika sampel mencair, energi akan menjadi diserap selama perubahan fase dan endotermik puncak akan terlihat, Gambar 23.1. Entalpi dari fusi sama dengan area di bawah endoterm leleh sementara suhu leleh dapat ditentukan baik sebagai onset yang diekstrapolasi (Ke) atau maksimum puncak (Tm).

Selalu, solusi nyata tidak menunjukkan perilaku ideal karena asumsi yang dibuat sebelumnya itu ΔHmix = 0 dan ΔH tidak tergantung pada suhu tidak selalu valid. A negatif (eksotermik) entalpi o pencampuran meningkatkan kelarutan, sementara positif Entalpi (endotermik) pencampuran mengurangi kelarutan. Tabel 23.3 berisi daftar yang diukur secara eksperimental kelarutan atau aspirin dan parasetamol dalam kisaran o pelarut. Perhatikan bahwa kelarutan dalam air adalah oleh ar

Gbr. 23.1 • Kurva termal khas DSC untuk peleburan dari padat. Data DSC dapat diplot dengan endotermik / puncak eksotermik naik atau turun, karena datanya adalah perbedaan antara sampel dan referensi atau referensi dan sampel, tergantung pada produsen instrumen. Perhatikan arah yang ditunjukkan pada sumbu y.

Tabel 23.3 Kelarutan ideal untuk aspirin (pada 25 ° C, dengan asumsi titik leleh: 137,23 ° C, ΔHf 29,8 kJ mol − 1) dan parasetamol (pada 30 ° C, dengan asumsi titik leleh: 170 ° C, ΔHf 27,6 kJ mol − 1) dibandingkan dengan kelarutan yang ditentukan secara eksperimental dalam berbagai pelarut Paracetam Aspirin o Kelaruta Pelarut Kelaru Pelarut n (fraksi tan mol) (fraksi mol) 0,037 Ideal 0.031 Ideal (dihitung) (dihitung ) 0.036 Dietilami 0.389 THF n 0.025 Metanol 0,073 Metanol 0,023 THF 0,069 Etanol 0,018 Etanol 0,066 Aseton I0,051 Klorofor 0,015 propanol m 0,011 Aseton 0,041 Ipropanol Asetonitri 0,009 Asetonitr 0,006 l il 0,00045 Air 0,002 Air Terendah o setiap pelarut yang ditunjukkan, sedangkan kelarutan dalam tetrahydrofuran (THF) dan metanol mendekati idealitas dalam kasus o aspirin, dan melebihi idealitas dalam kasus o parasetamol. Alasannya begitu banyak pelarut, dan air masuk khususnya, menampilkan perilaku yang tidak ideal tersebut karena tidak ada ikatan intermolekul yang dihasilkan dari struktur dan sifat kimianya. Tiga sifat kimia utama adalah dipol momen, konstanta dielektrik dan kapasitas atau orming ikatan hidrogen. Sebuah molekul memiliki dipol ketika ada yang terlokalisasi muatan positif bersih dalam satu bagian molekul dan muatan negatif bersih lokal di negara lain. Molekul seperti itu dikatakan kutub. Air adalah contoh o molekul polar. Obat yang memiliki dipol atau dipolar karakter umumnya lebih larut dalam kutub pelarut. Properti dielektrik terkait dengan kapasitas o molekul untuk menyimpan muatan

dan dikuantifikasi oleh konstanta dielektrik. Pelarut polar dapat menyebabkan dipol dalam zat terlarut, yang akan meningkat kelarutan. Konstanta dielektrik o sejumlah o pelarut farmasi yang biasa digunakan diberikan dalam Tabel 23.4. Dapat dilihat bahwa air memiliki tinggi konstanta dielektrik (78,5) relatif terhadap o metanol itu (31.5) meskipun keduanya dianggap pelarut polar. Ikatan hidrogen terjadi ketika elektronegatif atom (seperti oksigen) menjadi sangat dekat dengan atom hidrogen; elektron ditarik ke arah Tabel 23.4 Konstanta dielektrik dari beberapa persamaan pelarut farmasi pada 25 ° C Konstanta dielektrik Pelarut (tanpa unit, tanpa dimensi) 78,5 Air 40,1 Gliserin 31,5 Metanol 24,3 Etanol 19,1 Aseton 13,1 Benzil alkohol 9,7 Fenl 4,3 Eter 3,8 Etil asetat atom elektronegatif menciptakan yang wajar interaksi yang kuat. Obat yang memiliki unctional kelompok yang mampu mengikat hidrogen dengan air (seperti –OH, –NH atau – SH) seharusnya meningkat kelarutan dalam air. Kelarutan sebagai suatu fungsi suhu Persamaan 23.6 menunjukkan bahwa panas yang digunakan harus ditentukan dengan mengukur secara eksperimental kelarutan o obat pada angka o suhu (sejak plot o lnx2 versus 1 T Harus linier dan memiliki kemiringan o – ΔH R ). Sejak ΔH harus positif, Persamaan 23.6 menunjukkan bahwa kelarutan o obat harus meningkat dengan peningkatandalam suhu. Secara umum, ini setuju dengan setiap hari mengalami, tetapi ada beberapa obat atau yang kelarutannya berkurang dengan meningkatnya suhu. Ini adalah karena asumsi dibuat dalam menurunkan Persamaan 23.6, yaitu bahwa ΔH sama dengan ΔHsol. Namun, seperti disebutkan di atas dan seperti yang ditunjukkan oleh data pada Tabel 23.3, mHix

dicampur bukan nol. Dalam kasus di mana sHsol negatif (mis. Panas o solusi eksotermik), kelarutan akan berkurang seiring peningkatan suhu. Efek ini ditunjukkan pada Gambar 23.2. Contoh o data dari tiga molekul obat diplot dengan cara ini diberikan pada Gambar 23.3. Sementara itu

Dua polimorf o obat yang sama akan memiliki suhu leleh yang berbeda dan memanaskan o usion. Biasanya yang stabil polymorph memiliki titik leleh tertinggi dan terbesar panaskan dan jadi, rom Persamaan 23.6, itu kelarutan terendah. Orms metastabil apa pun akan, oleh def - nisi, memiliki titik leleh yang lebih rendah, entalpi yang lebih rendah o usion dan kelarutan yang lebih besar. Amorf orm, berdasarkan o tidak memiliki titik leleh, akan memiliki kelarutan terbesar. Itu ada bijih jelas bahwa struktur solid-state o kandidat obat baru harus ditentukan selama pra-orulasi Seperti dibahas di atas, kelarutan didefinisikan sebagai kesetimbangan antara zat terlarut dan zat padat orm. Jadi, saya solusi jenuh disiapkan oleh melarutkan orm metastabil dan kelebihan padatan adalah dihapus oleh filtrasi, solusinya akan jenuh sehubungan dengan orm stabil. Akhirnya, orm stabil akan mengendap sebagai sistem pasang kembali posisi o keseimbangan (Gbr. 23.4).

Gbr. 23.2 • Plot skematis yang menunjukkan perubahan kelarutan dengan suhu untuk obat dengan endotermik dan solusi panas eksotermik.

1

Gbr. 23.3 • Plot ln x2 versus untuk tiga obat 𝑇 dalam air. Data kelarutan dari Mota et al, 2009. Plot-plot itu harusnya dinamai linear, yaitu biasanya diplot pada suhu yang sangat sempit jarak dan panas yang dihitung sehingga jarang ideal, meskipun dapat dianggap sebagai perkiraan panaskan larutan. Kelarutan dan bentuk fisik Molekul I dalam keadaan padat dapat disejajarkan pola yang berbeda (fenomena polimorfisme, Bab 8), maka sangat mungkin bahwa kekuatan o ikatan antarmolekul, dan karenanya energi kisi kristal, akan bervariasi.

Gbr. 23.4 • Konsentrasi versus profil waktu untuk pembubaran bentuk obat (MS) metastabil. Itu sistem berada dalam kesetimbangan sampai kelebihan obat dihilangkan oleh ltrasi, setelah itu solusi jenuh sehubungan dengan bentuk stabil. Selanjutnya stabil membentuk endapan dan posisi keseimbangan baru adalah tercapai. Merumuskan obat apa pun dalam orastastast (padat) dengan demikian melibatkan unsur risiko; risikonya adalah itu ORM yang stabil akan muncul selama penyimpanan atau pascapemecahan. Dalam kedua kasus kelarutan akan berkurang dengan, berpotensi, pengurangan konsekuensial dalam ketersediaan hayati. Pengukuran kelarutan intrinsik Awalnya, selama pra-orulasi, kelarutan seharusnya ditentukan dalam 0,1 M HCl, 0,1

M NaOH dan air. Pilihan 'tidak canggih' ini ditentukan oleh kelangkaan material pada tahap ini. Solusi jenuh dapat disiapkan dengan menambahkan kelebihan zat padat ke volume kecil pelarut, gelisah dengan waktu dan lalu f filter. lalu mengepak. Spektroskopi ultraviolet (UV) adalah pilihan pertama pengujian, atau alasan o amiliaritas, biaya, yang kecil volume o solusi yang diperlukan dan tindakan yang Mayoritas obat-obatan mengandung setidaknya satu unctional kelompok yang menyerap di wilayah UV (190-390 nm). Tabel 23.5 mencantumkan maxima serapan UV atau af serangkaian kelompok unctional umum (disebut kromofor) Eksitasi o zat terlarut dengan tepat panjang gelombang o cahaya akan mengurangi jumlah cahaya melewati solusi. Saya cahaya asli Intensitasnya adalah I0 dan jumlah cahaya yang melewati sampel (cahaya yang ditransmisikan) adalah I, kemudian

Tabel 23.5. Maksimum absorbansi UV untuk kisaran kelompok fungsional umum Chromophore λmax (nm) Molar extinction (ε) Benzene 184 46700 Naphthalene 220 112000 Anthracene 252 199000 Pyridine 174 80000 Quinoline 227 37000 Ethlyene 190 8000 Acetylide 175–180 6000 Ketone 195 1000 Nitroso 302 100 Amino 195 2800 Thiol 195 1400 Halide 208 300 (Wells, 1988)

Jumlah cahaya yang diserap akan menjadi penguraian konsentrasi o zat terlarut (C) dan kedalaman o solusi melalui mana cahaya lewat (the panjang jalur, l). Hubungan ini biasanya diungkapkan sebagai persamaan BeerLambert: 𝐼

Absorban= 𝐼 = 𝜀𝐶𝑙 0

(23.7) di mana ε adalah konstanta proporsionalitas yang disebut 'klien kepunahan molar'.

Nilai yang lebih tinggi o ε berarti penyerapan UV lebih besar oleh zat terlarut. Nilai o ε atau rentang o grup tidak-sengaja diberikan pada Tabel 23.5; dapat dilihat bahwa kelompok mengandung banyak elektron yang terdelokalisasi, seperti yang mengandung cincin benzena, punya banyak nilai ε yang lebih besar yang dikelompokkan mengandung karbon karbon sederhana ikatan rangkap. Absorbansi suatu kromofor dapat dipengaruhi oleh kehadiran yang berdekatan grup unctional i grup itu memiliki elektron yang tidak dibagi (sebuah auxochrome). Daftar o auxochromes umum dan pengaruhnya terhadap koefisien kepunahan molar o cincin benzena induknya diberikan pada Tabel 23.6. Pengukuran absorbansi UV (dengan demikian konsentrasi larutan) harus dicatat sampai konsentrasi tetap konstan dan maksimal. Peduli Tabel 23.6 Efek auxochromes pada UV absorbansi senyawa induk C6H5-R –H 203.5 7400 –CH3 206.5 7000 –Cl 209.5 7400 –OH 210.5 6200 –OCH3 217 6400 –CN 224 13000 –COO− 224 8700 –CO2H 230 11600 –NH2 230 8600 –NHCOC 238 10500 –COCH3 245.5 9800 –NO2 268.5 7800 (Wells, 1988)

harus diambil untuk memastikan bahwa obat tersebut tidak menurun selama pengujian, i hidrolisis atau fotolisis jalur reaksi potensial, dan juga suhu tidak berfluktuasi. Saya kelarutan diukur adalah sama dalam tiga pelarut maka obat tidak memiliki kelompok terionisasi. Saya kelarutan tertinggi dalam asam maka molekul adalah basa (lemah) dan kelarutannya paling tinggi dalam alkali, molekulnya adalah a (asam lemah. Kelarutan harus diukur pada sejumlah (kecil) suhu: 4 ° C Suhu yang dikurangi meminimalkan tingkat o hidrolisis (i berlaku). Sini, kepadatan air adalah yang terbesar dan dengan demikian menghadirkan (23.7) tantangan terbesar untuk kelarutan

25 ° C Suhu kamar standar 37 ° C Suhu tubuh dan indikasi o kelarutan in vivo. Perhatikan bahwa kepemilikan data kelarutan sebagai fungsi suhu memungkinkan (perkiraan) penentuan panas fusi dari Persamaan 23.6. Saya tujuan layar preformulasi adalah untuk memahami kelarutan in vivo, maka kelarutan dalam media biorelevan harus ditentukan. Dengan asumsi lisan pengiriman, media khas akan termasuk disimulasikan gastric uid (SGF), ed simulasi intestinal uid (FeSSIF) dan / atau cairan usus tiruan yang disimulasikan (FaSSIF). Penggunaan cairan ini dibahas lebih lanjut dalam Bab 21 dan 35 dan merinci komposisi mereka diberikan dalam Tabel 35.2 dan 35.3. Bio-relevan Media cenderung memiliki kekuatan ion yang lebih tinggi dan karenanya risiko penggaraman melalui pengaruh ion bersama (lihat di bawah) lebih besar. Pengaruh kotoran pada kelarutan intrinsik Salah satu pertimbangan potensial pada tahap ini adalah polimorfik orm o obat, yang mungkin awalnya hadir dalam orm metastabil. Itu ide yang bagus untuk digunakan diorential scanning calorimetry (DSC) atau X-ray powder di raction (XRPD) untuk menentukan polimorfiknya oro o kelebihan solid, dari menu percobaan kelarutan, untuk memastikan tidak ada orm berubah menjadi polimorf stabil, atau yang hidrat belum ormed (karena kedua orms biasanya memiliki kelarutan yang lebih rendah). Masalah atau pertimbangan lain pada tahap ini adalah kemurnian kimia o sampel. Saya obatnya murni, maka diagram kelarutan fase akan muncul seperti pada Gambar 23.5. Awalnya,semua obat ditambahkan ke pelarut larut dan gradien dari garis harus menjadi satu. Ketika saturasi tercapai, penambahan lebih lanjut obat tidak menghasilkan peningkatan konsentrasi dan gradien menjadi nol. Namun, obat baru materi kandidat jarang murni. Saat lajang pengotor hadir, diagram fase kelarutan akan

titik A kedua komponen larut. Di titik A itu Senyawa pertama telah mencapai kelarutannya. Garis AB merupakan kelanjutan dari pembubaran senyawa kedua. Pada titik B senyawa kedua mencapai kelarutannya dan gradien dari garis BC adalah nol. Kelarutan senyawa pertama (S1) dapat ditentukan dengan ekstrapolasi o baris AB ke sumbu y. Kelarutan senyawa kedua (S2) adalah perbedaan antara kelarutan di BC (= S1 + S2) dan y-memotong garis ekstrapolasi AB. Prinsip yang sama berlaku untuk pengotor lebih lanjut hadir Eksperimen alternatif adalah menyiapkan solusi kami o kandidat obat dengan phaseratios yang berbeda o obat untuk pelarut (katakanlah 3, 6, 12 dan 24 mg o dalam 3 mL), ukur kelarutan masing-masing dan kemudian mengekstrapolasi data ke fase-rasio teoritis o nol (Gbr. 23.7). Saya obatnya murni lalu kelarutannya harus independen o faserasio. Saya pengotor bertindak untuk meningkatkan kelarutan (atau misalnya, dengan sel - asosiasi, kompleksasi atau pelarutan), kemudian gradien o garis yang diplot akan menjadi positif, sedangkan pengotor bertindak untuk menekan kelarutan (biasanya oleh efek ion umum) maka gradien o garis akan negatif. Titik nol rasio fase pada Gambar 23.7 menyiratkan bahwa pengotor konsentrasi adalah nol dan dengan demikian kelarutan yang sebenarnya dapat diperkirakan. Kemurnian sampel juga dapat diperiksa DSC, karena keberadaan pengotor (bahkan kecil jumlah) akan menurunkan dan memperluas titik lebur

𝑞

FT = 𝑄

(23,8)

Perubahan nilai FT sebagai fungsi suhu mudah diukur. Persamaan van Ht (Persamaan 23.9) memprediksi bahwa sebidang

1 𝐹𝑇

melawan suhu harus berupa garis

lurus atau kemiringan –

2𝑋 𝑅𝑇𝑚 2 ⊿𝐻

darimana reaksi

mol ketidakmurnian (x2) dapat dihitung. T=Tm– Gbr. 23.7 • Efek obat: rasio pelarut saat obat digunakan tidak murni

2𝑋 𝑅𝑇𝑚 2 ⊿𝐻

•

1 𝐹𝑇

(23,9)

Disosiasi molekuler

Dari suatu bahan. Secara kualitatif, saya endoterm yang meleleh direkam menggunakan DSC sangat luas, maka sampel cenderung tidak murni (lihat Gambar 23.8). Jika titik leleh dan panas fusi yang murni obat diketahui, maka kemurnian sampel tidak murni dapat diukur dengan analisis data DSC. Analisis membutuhkan penentuan rasio sampel meleleh sebagai fungsi suhu. Ini mudah dicapai dengan mengakui bahwa integrasi puncak area leleh memberikan panas total leleh (Q). Integrasi parsial endoterm leleh dengan sembarang suhu tertentu harus ada bijih memberikan yang lebih kecil panas (q).

Sekitar dua pertiga dari obat yang dipasarkan mengionisasi antara pH 2 dan 12 (analisis Dunia 1999 Indeks Obat oleh Manallack, 2007). Memahami perilaku asam dan basa sangat penting, bukan hanya karena jumlah yang terionisasi obat yang tersedia, tetapi juga karena kelarutan suatu obat asam atau basa akan tergantung pH (dan karena kepemilikan grup terionisasi membuka kemungkinan manipulasi kelarutan melalui pembentukan garam). Menentukan pKa suatu obat adalah langkah selanjutnya dalam karakterisasi pra formulasi. Ini khususnya penting dengan obat yang ditujukan untuk peroral pemberian karena mereka akan mengalami kisaran pH lingkungan, dan penting untuk mengetahui bagaimana mereka tingkat ionisasi dapat berubah selama perjalanan di sepanjang saluran pencernaan. Prinsip-prinsip keseimbangan asam-basa dibahas di Bab 3, di mana Henderson- Persamaan Hasselbalch (Persamaan 3.15 dan 3.19) adalah berasal dari spesies asam dan basa. Persamaan HendersonHasselbalch memungkinkan perhitungan untuk tingkat ionisasi obat sebagai a fungsi pH, jika pKa diketahui. Saat pH secara signifikan di bawah pKa (setidaknya 2 pH unit), obat asam lemah akan sepenuhnya serikat dan ketika pH secara signifikan di atas pKa (sedikitnya 2 unit pH) obat asam lemah

Alasannya bahan meleleh di mana saja suhu (FT) adalah:

akan sepenuhnya terionisasi (dan sebaliknya untuk obat dasar)(lihat Gambar 3.1).

Gbr. 23.8 • Jejak termal DSC untuk asam benzoat dari berbagai kemurnian

Tingkat ionisasi akan mempengaruhi kelarutankarena spesies terionisasi lebih mudah larut dalam air. Mengambil Hendersonspesies asam Persamaan Hasselbalch sebagai contoh (mis. Persamaan 3.15), karena [A−] mewakili konsentrasi jenuh obat terionisasi (Si) dan [HA] mewakili jenuh konsentrasi obat yang diseragamkan (yaitu obat intrinsik kelarutan, Jadi) maka persamaan dapat ditulis ulang sebagai: Sₒ 𝑝𝐾ₐ = pH + log Sᵢ (23.10) Pada pH tertentu, kelarutan total yang diamati (St) harus merupakan jumlah dari kelarutan serikat dan reaksi terionisasi, yaitu .:

memprediksi peningkatan kelarutan yang tak terbatas ketika pH >> pKa. Dalam praktiknya ini tidak tercapai, terutama karena sistem nyata menunjukkan perilaku yang tidak ideal. Namun demikian, Persamaan 23.14 adalah pendekatan yang berguna rentang pH yang sempit, tetapi bermanfaat. Derivasi serupa dapat dibuat untuk basa lemah mengikuti logika yang sama, menghasilkan: 𝑆𝑡 = 𝑆ₒ[1 + antilog(𝑝𝐾ₐ − pH)] (23.15) Persamaan 23.15 menyiratkan bahwa, atau basa lemah, total kelarutan akan sama dengan kelarutan intrinsik di Nilai pH di atas pKa dan akan meningkat secara signifikan pada nilai pH di bawah pKa–.

𝑆𝑡 = 𝑆ₒ + 𝑆ᵢ

PENGUKURAN pKₐ Instrumentasi otomatis modern tersedia itu dapat menentukan nilai pKa dengan sangat kecil (biasanya 10-20 mg) jumlah obat. Ini luar biasa berguna dalam konteks preformulation mana material langka. Biasanya instrumentasi ini didasarkan pada titrasi pH potensiometri. Obat dilarutkan dalam air, membentuk asam lemah atau solusi dasar yang lemah. Asam atau basa (sesuai kebutuhan) dititrasi dan pH larutan dicatat. Sebidang volume larutan titran ditambahkan versus pH memungkinkan penentuan grafis pKa, sejak kapan pH = pKa senyawa terionisasi 50%. Ini Metode memiliki keunggulan yang signifikan yaitu tidak membutuhkan pengujian. Metode alternatif untuk menentukan pKa meliputikonduktivitas, potensiometri dan spektroskopi.Namun, jika kelarutan intrinsik telah ditentukan,pengukuran kelarutan pada pH dimana Senyawa terionisasi sebagian akan memungkinkan perhitungan pKa dari persamaan Henderson-Hasselbalch.

(32.11) Perhatikan bahwa dalam bab ini, simbol alternatif S (dengan subskrip yang sesuai) digunakan untuk spesifikasi C konsentrasi larutan yang sesuai dengan konsentrasi jenuh atau ‘kelarutan. Ini sama diterima dan disajikan di sini, dan kemudian di diskusi tentang laju disolusi intrinsik, sebagai alternatif untuk penjelasan yang digunakan di tempat lain. Penjelasan ini sangat berguna ketika membahas berbagai jenis kelarutan, seperti di sini. Menyusun ulang Persamaan 23.11 memberikan: 𝑆𝑡 = 𝑆ᵢ − 𝑆ₒ (23.12) Pengganti dalam Persamaan 23.10 memberikan: Sₒ

𝑝𝐾ₐ = pH + log St−Sₒ (23.14) Atau, dalam orm antilog: 𝑆𝑡 = 𝑆ₒ[1 + antilog(𝑝𝐾ₐ − pH)] (23.13) Persamaan 23.14 memungkinkan perhitungan kelarutan total dari obat asam sebagai penguraian pH. Total kelarutan akan sama dengan kelarutan intrinsik di Nilai pH di bawah pKa dan akan meningkat secara signifikan pada nilai pH di atas pKa. Secara teori, Persamaaa 23.14

Partisi Tidak ada zat terlarut yang lengkap untuk keduanya fase hidrofilik atau lipofilik. Dalam konteks preformulation, penting untuk diketahui sejak awal tahap pengembangan bagaimana suatu molekul (atau ion bermuatan) akan mendistribusikan antara lingkungan berair dan berlemak (mis. antara isi usus dan lipid biologis) lapisan di dinding sel sekitarnya). Saat terlarutditambahkan ke campuran dua pelarut (tidak

bercampur)biasanya akan larut dalam batas tertentu dan

BOX 23.2 contoh Berapakah pKₐ chlordiazepoxide yang diberikan data kelarutan berikut?S o = 2 mg mL−1, S t at pH 4 = 14 6 mg mL−1 dan S t at pH 6 = 2 13 mg mL−1. Untuk asam lemah, 𝐒𝐭−𝐒ₒ pKₐ = pH + log 𝐒ₒ

At pH 4 :

pKₐ = 4 + log

𝟏𝟒.𝟔−𝟐 𝟐

= 4.799

At pH 6 : 𝟐.𝟏𝟑−𝟐 pKₐ = 6 + log 𝟐 = 4.813 Nilai literatur adalah 4.8 posisi o keseimbangan akan terbentuk antara konsentrasi (C) dalam dua pelarut. Di lain kata-kata, rasio konsentrasi akan konstan dan diberikan oleh: ₁ C₁ 𝑃₂ = C₂ (23.16) di mana P adalah koefisien partisi dan superscript dan subskrip menunjukkan fase pelarut. Catatan bahwa akan sama untuk mendefinisikan: ₂ C₂ 𝑃₁ = C₁ (23.17) Dalam lingkungan fisiologis, rom partisi obat fase berair ke banyak dan kompleks fase lipofilik (biasanya berbagai membran sel, lihat juga Bab 21). Akan sulit untuk berkembang.Metode analitik yang memungkinkan pengukuran o partisi sebenarnya antara fase kompleks tersebut dan jadi model pelarut sederhana, yang biasa digunakan n-oktanol, biasanya digunakan sebagai gantinya. n-Oktanol diambil untuk meniru hidrokarbon rantai pendek yang dibuat banyak bilayers lipid biologis. Partisi Koefisien atau pemartisian antara zat terlarut air (w) dan n-oktanol (o) dapat ditulis sebagai:

ʷ 𝐶ₒ 𝑃 = ˚ Cw (23.18) Atau, yang berikut ini dapat didefinisikan: ₒ 𝐶𝑤 𝑃ʷ = Cₒ (23.19) ʷ Dengan konvensi 𝑃 adalah istilah standar. ˚ Ketika suatu obat bersifat lipofilik (yaitu ia memiliki afinitas yang tinggiatau fase ʷ oktanol) nilai 𝑃 akan lebih besar dari 1 dan ˚ ʷ ketika obat hidrofilik nilainya dari 𝑃 akan ˚ kurang dari 1. Sejak obat hidrofilikakan ʷ ʷ memberikan 𝑃 sangat kecil nilai, nilai log 𝑃 ˚ ˚ adalah sering dikutip (disingkat log P), dalam hal ini obat hidrofilik akan memiliki nilai negatif dan obat lipofilik bernilai positif. Perhatikan bahwa karena hanya zat terlarut yang berserikat dapat dipartisi(spesies terionisasi terlalu polar untuk dilarutkan fase organik), koefisien partisi berlaku hanya jika (a) obat tidak dapat mengionisasi atau (b) pH fase berair adalah sedemikian rupa sehingga obat sepenuhnya berserikat. Jika obat telah terionisasi sebagian fase air dan partisi diukur secara eksperimental, maka parameter yang diukur adalah koefisien distribusi, D: ₒ C 𝐷ʷ = Cw‚ionized + Cw‚unionized (23.20) Koefisien partisi dan koefisien distribusi berhubungan dengan fraksi zat terlarut yang dikeraskan 𝑓(𝑢𝑛𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑒𝑑): ₒ ₒ 𝐷ʷ = 𝑓(𝑢𝑛𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑒𝑑)𝑃ʷ (23.21) Perhatikan juga bahwa koefisien partisi dapat ditentukan antara setiap fase organik dan air. n-oktanol adalah pilihan paling umum, tetapi itu tidak berarti baik pilihan terbaik, maupun satu-satunya pilihan atau Fase 'minyak', terutama koefisien partisi ditentukan dengan menggunakan metode kromatografi.Namun, banyak data yang ada atau n-oktanol / air sistem dan penggunaannya berlanjut.

Desain dan Pembuatan Bentuk Dosis

Penentuan log P Nilai P log dapat ditentukan secara eksperimental atau dapat dihitung Dari struktur kimianyakandidat obat dengan menggunakan Fungsi aditivitas kelompok. Untuk pendekatan terakhir ada banyak komputer model dan metode simulasi tersedia; pilihan akan berkurang menjadi pilihan pribadi dan keakraban dan sebagainya model-model ini tidak akan dipertimbangkan di sini. Agak, teks ini akan fokus pada penentuan eksperimental. Namun jelas bahwa ada banyak nilai yang harus dicapai diperoleh dengan membandingkan dihitung dan secara eksperimental nilai log P yang ditentukan. Nilai perhitungannya Pendekatan terbaik saat memilih kandidat pemimpin rom perpustakaan gabungan ketika itu hanya akan tidak mungkin, atau praktis untuk mengukur partisi perilaku ribuan senyawatersedia. Metode gelas getar Dengan asumsi bahwa uji UV tersedia, goyang-labu Metode ini cepat, sederhana dan dekat secara universal cara yang berlaku untuk menentukan koefisien partisi (lihat juga Gambar 21.2). Sebelum pengukuran, pelarut yang digunakan harus dicampur satu sama lain dan diizinkan untuk mencapai keseimbangan. Hal ini karena masing-masing pelarut memiliki kelarutan yang kecil tetapi signifikan pada yang lain (n-oktanol dalam air adalah 4,5 × 10−3 M; air dalam n-oktanol adalah 2,6 M). Obat dilarutkan dalam fase berair menjadi a konsentrasi yang dikenal. Volume air yang sama larutan obat dan n-oktanol kemudian dicampur dalam memisahkan corong. Campurannya dikocok dengan kuat untuk jangka waktu tertentu (biasanya 30 menit, untuk memaksimalkan area permukaan kedua pelarut yang bersentuhan satu sama lain) sedangkan partisi obat. Itu fase dibiarkan terpisah (5 menit) lalu konsentrasi obat yang tersisa dalam air fase ditentukan, Gambar 23.9. Dengan perbedaan, konsentrasi obat dalam fase noktanol adalah dikenal: 𝐶– 𝑜𝑘𝑡𝑎𝑛𝑜𝑙 = 𝐶 𝑎𝑖𝑟, 𝑘𝑒𝑠𝑎𝑡𝑢𝑎𝑛 − 𝐶 𝑎𝑖𝑟, 𝑎𝑘ℎ𝑖𝑟

BAB 23

Ketika koefisien partisi sangat mendukung distribusi ke fase n-oktanol, kemudian lebih kecil volume n-oktanol dapat digunakan, karena ini akan meningkatkan konsentrasi dalam fase air di kesetimbangan, mengurangi kesalahan dalam analitis penentuan konsentrasi. Penghitungan Konsentrasi Konsentrasi Sebelum Sesudah

Perhitungan Konsentrasi Bergetar Bergetar

0 C air, kesatuan

C air,kesatuan – C air,akhir C air,akhir

Gbr. 23.9 • Metode shake flask untuk penentuan koefisien partisi. untuk koefisien partisi perlu dikoreksi akun untuk volume yang berbeda. Sebagai contoh, dengan asumsi rasio 1: 9 n-oktanol: air, Persamaan 23.18 menjadi: ₒ 10˚𝐶 𝑃ʷ = Cw (23.23) Ada beberapa kekurangan pada shake-flask metode. Salah satunya adalah volume solusinya cukup besar dan lainnya adalah waktu yang cukup itu harus diizinkan untuk memastikan partisi keseimbangan tercapai. Penggunaan n-oktanol cenderung mempengaruhi penyerapan dari saluran pencernaan, itulah sebabnya itu adalah pilihan standar; tetapi n-oktanol mungkin bukan yang terbaik fase organik. Heksana atau heptana dapat digunakan sebagai alternatif, meskipun mereka akan memberikan partisi yang berbeda nilai koefisien dari n-oktanol dan juga dianggap kurang representatif secara biologis membran karena mereka tidak dapat membentuk hidrogen apa pun obligasi dengan zat terlarut. Di mana tujuan percobaan adalah untuk membedakan pembagian antara anggota dari seri homolog fase organik bisa bervariasi untuk memaksimalkan diskriminasi. n-Butanol cenderung menghasilkan nilai partisi yang sama untuk serangkaian solut homolog, sementara heptana cenderung membesar-besarkan perbedaan lipofilisitas terlarut.

Desain dan Pembuatan Bentuk Dosis

Gbr. 23.10 • Diskriminasi berbagai pelarut partisi. Diambil dari Wells, 1988 polar dari n-oktanol disebut hiperdiskriminatif. Pelarut hiper-diskriminatif mencerminkan lebih dekat transportasi melintasi penghalang darah-otak, sementara hypodiscriminating pelarut memberikan nilai yang konsisten dengan penyerapan bukal. Kekuatan diskriminatif dari a kisaran pelarut umum, relatif terhadap n-oktanol, adalah ditunjukkan pada Gambar 23.10.

Metode kromatografi Pemisahan dan analit dengan kromatografi cair metode bergantung pada interaksi antara analit (dilarutkan dalam fase gerak) dan stasioner (padat) tahap. Dalam kromatografi fase normal, stasioner fase polar dan fase gerak adalah non-polar, dan dalam kromatografi fase terbalik stasioner fase adalah non-polar dan fase gerak adalah polar. Saya t mengikuti bahwa kromatografi cair dapat digunakan dengan analit tunggal untuk mengukur perilaku partisi, karena tingkat interaksi harus bergantung pada lipofilisitas relatif atau hidrofilisitas dari analit tersebut. Biasanya, kromatografi fase terbalik digunakan atau mempartisi percobaan. Kromatografi lapis tipis (TLC) fase terbalik memungkinkan pengukuran koefisien partisi dengan membandingkan perkembangan zat terlarut relatif terhadap perkembangan dari depan pelarut (rasio keduanya menjadi faktor resolusi, Rf). Faktor resolusi dicapai untuk

setiap obat dikonversi menjadi retensi TLC faktor (Rm), yang sebanding dengan logP. Rm = log (

1 𝑅𝑓

− 1) (23.24)

Fasa diam dapat berupa n-oktanol tetapi lebih umumnya silika diresapi dengan minyak silikon. Itu fase gerak pada prinsipnya bisa berupa air (atau berair penyangga), tetapi kecuali zat terlarut itu cukup hidrofilik, resolusi yang baik cenderung tidak tercapai dengan air saja dan senyawa lipofilik yang cukup cenderung tidak bergerak dari 'garis awal' di semua (i.e. Rf = 0). Pelarut bersama (biasanya aseton, asetonitril) atau metanol) dapat ditambahkan ke ponsel fase untuk meningkatkan migrasi yang sangat lipofilik senyawa. Semakin dekat kompleks tempat migrasi bagian depan pelarut, semakin tinggi aktor resolusi (nilai maksimum yang dapat dicapai adalah 1). Nilai dari Rf can pada prinsipnya bervariasi antara 0 dan1 (sesuai dengan nilai Rm dari + ∞ hingga −∞, masingmasing) walaupun dalam praktiknya terukur kisaran sekitar 0,03 hingga 0,97, sesuai dengan Rm nilai 1,5 hingga −1,5, masing-masing. Penambahan co-solvent dapat digunakan untuk memodulasi nilai R yang diperoleh dan

hubungannya adalah biasanya linier. Dengan demikian, dimungkinkan untuk melakukan ekstrapolasi ke nol co-pelarut dan menghitung Rm dalam air. HPLC fase balik adalah alternatif, dan luas digunakan, teknik untuk pengukuran koefisien partisi. Fase diam terdiri dari non-polar senyawa (biasanya hidrokarbon C18) secara kimia terikat pada media pendukung yang lembam dan padat (seperti silika). Dimungkinkan untuk menggunakan air jenuh n-oktanol sebagai fase gerak, dan fase diam tercakup dalam n-oktanol, tetapi daya elusi tidak kuat, untuk alasan yang sama yang disebutkan di atas atau TLC, dan untuk mengukur rentang partisi yang dapat diterima Jika perlu, ubah volume rasio fase bergerak ke stasioner. Karena hidrokarbon terikat pada substrat padat itu tidak bisa berperilaku sebagai fase cair sejati dan sebagainya secara konseptual tidak jelas apakah interaksi antara zat terlarut dan fase stasioner merupakan adsorpsi permukaan atau partisi fase benar. Sementara hidrokarbon C18 telah ditemukan memberikan korelasi yang lebih baik dengan nilai P log, menunjukkan bahwa jangkauan yang lebih besar dari permukaan padat matriks pendukung berarti mereka berperilaku lebih seperti cairan fase, partisi benar tidak mungkin terjadi. Tingkat pembubaran Pengetahuan tentang kelarutan per se tidak dalam bentuk pembubaran tingkat, karena kelarutan adalah posisi keseimbangan dan bukan kecepatan pencapaiannya. Demikian, kelarutan berair yang tinggi tidak selalu berarti bahwa suatu senyawa akan menunjukkan penyerapan yang memuaskan. Penyerapan dapat diasumsikan tanpa hambatan jika seorang kandidat obat memiliki tingkat disolusi intrinsik (IDR - lihat di bawah) lebih besar dari 1 mg cm − 2 mnt − 1. Tingkat disolusi intrinsik Satu asumsi dalam penggunaan Noyes dan Whitney persamaan (dijelaskan dalam Bab 2, Persamaan 2.3 dan 2.4) adalah bahwa parameter koefisien difusi (D), luas permukaan padatan terlarut (A) dan ketebalannya dari lapisan pelarut stasioner yang mengelilingi

padatan terlarut (h) tetap konstan. Dengan asumsi a kecepatan pengadukan konstan dan solusinya tidak meningkatkan viskositas karena padatan larut, ini sesuai untuk D dan h tetapi A harus selalu berubah saat zat padat larut (lihat Gambar 2.4). Juga, jika tablet hancur, misalnya, maka A akan meningkat cepat pada awal pembubaran menjadi berkurang bijih ke nol, dan akan ada efek yang bersamaan pada tingkat pembubaran. Jika sampel dikonstruksi sedemikian sehingga A tetap ada konstan sepanjang pembubaran, dan kondisi tenggelam dipertahankan sehingga (St - C) 􀀀 St (lihat di atas), kemudian laju yang diukur disebut pembubaran intrinsik rate (IDR) (lihat juga Bab 2 dan Persamaan 2.6): IDR = KSt (23.25) Wells (1988) menyarankan metode untuk mengukur IDR dari suatu senyawa. Kompak obat (300 mg) disiapkan dengan kompresi (hingga 10 ton beban) diset pukulan dan die inframerah (diameter 13 mm, sesuai dengan area permukaan pada permukaan datar 1,33 cm2). Permukaan logam dari pukulan dan mati harus dilumasi dengan larutan dari stearat asam dalam kloroform (5% b / v). Kompaknya melekat pada pemegang alat keranjang berputar menggunakan lilin parafin dengan leleh rendah. Kompak berulang kali dicelupkan ke dalam lilin sehingga semua sisi dilapisi kecuali permukaan rata yang lebih rendah (dari mana setiap sisa lilin harus dihilangkan dengan pisau bedah Pedang). Pembubaran direkam saat disk diputar (100 rpm) 20 mm dari bagian bawah a kapal disolusi datar-bottomed yang mengandung disolusi sedang (1 L pada 37 ° C). Gradien dari garis disolusi dibagi dengan luas permukaan compact memberikan IDR. IDR sebagai fungsi pH Pengukuran IDR sebagai fungsi dari pH atau kekuatan ionik dapat memberikan wawasan yang baik tentang mekanisme ini pelepasan obat dan peningkatan kinerja bentuk garam, karena, untuk asam lemah, substitusi dari Persamaan 23.14 ke Persamaan 23.25 hasil: IDR = K(SO[1 + antilog(pH – pKa)]) (23.26)

Dan untuk substitusi basa lemah dari Persamaan 23.15 ke dalam Persamaan 23,25 hasil: IDR = K(SO[1 + antilog(pKa – pH)]) (23.27