Insulinas 2009

INSULINAS Disciplina: Farmacologia Médica ICS-UFBA - 2009 Rômulo Meira

SIR FREDERICK GRANT BANTING

Dr. Charles Best & Dr. Frederick Banting

Evolução Histórica das Insulinas (1)  1922 Banting, Best, Collip usam extratos de insulina bovina em seres humanos  1923 Eli Lilly produz quantidades comerciais de insulina bovina mais puras do que as usadas por Banting e colaboradores  1923 Farbwerke Hoechst, um dos precursor do atual laboratório Sanofi Aventis, produz quantidades comerciais de insulina bovina na Alemanha  1923 Hagedorn funda o Nordisk Insulinlaboratorium na Dinamarca – antecessor do atual Novo Nordisk  1926 Nordisk recebe licença do Governo da Dinamarca para produzir insulina sem fins comerciais

Evolução Histórica das Insulinas (2) 1936 os canadenses D.M. Scott, A.M. Fisher formulam a mistura insulina zinco e licenciam-na à Novo 1936 Hagedorn descobre que adicionando protamina à insulina prolonga a duração da sua ação 1946 Nordisk formula a insulina porcina Isofana tambem conhecida como insulina Neutral Protamine Hagedorn ou insulina NPH

Evolução Histórica das Insulinas (3)  1946 Nordisk cristaliza a mistura de insulina e protamina  1950 Nordisk comercializa a insulina NPH  1953 Novo formula as insulinas Lentas porcina e bovina adicionando zinco para uma insulina de ação mais duradoura  1955 Frederick Sanger determina a sequencia de aminoácidos da insulina  1966 C.L. Tsou, Wang Yinglai, e colaboladores conseguem, pela primeira vez, a síntese total da insulina

Evolução Histórica das Insulinas (4) 1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin descobre a estrutura cristalina da insulina através de cristalografia por raios-x 1973 Introdução da insulina purificada monocomponente (MC)

Evolução Histórica das Insulinas (5)  1973 Padronização da insulina oficial vendida para uso humano nos EUA em U-100 (100 unidades por ml).  Antes da padronização a insulina era vendida em diferentes concentrações incluindo U-80 (80 unidades por ml) e U-40 (40 unidades por ml)  A padronização da potência objetivava reduzir erros de dosagem e facilitar o trabalho dos médicos na prescrição de insulina. A padronização foi logo adotada pelos demais países.

Evolução Histórica das Insulinas (6)  1978 Genentech produz a insulina 'humana' sintética usando técnica de DNA recombinante na Escheria coli, licenciada para o Eli Lilly  1981 Novo Nordisk converte química e enzimaticamente a insulina porcina em insulina 'humana'  1982 aprovação da insulina 'humana' sintética da Genentech (acima)  1983 Eli Lilly e Companhia produz insulina 'humana' sintética com tecnologia de DNA recombinante, Humulin  1985 Axel Ullrich sequencia o receptor da insulina da membrana celular humana.

Evolução Histórica das Insulinas (7)  1988 Novo Nordisk produz insulina 'humana' recombinante  1996 Aprovação da insulina análoga Humalog "lispro" da Lilly.  2000 Aprovação pra uso clínico nos EUA e Europa da insulina “glargina” análoga da Sanofi Aventis, Lantus.  2004 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina “glulisina” Apidra da Sanofi Aventis.  2006 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina análoga Levemir “detemir” da Novo Nordisk.

DIABETES CARE, DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009 VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009

Insulina reduz a glicose sanguínea  Insulina  único hormônio que pode produzir hipoglicemia

 Glucagon, adrenalina, cortisol e hormônio do crescimento  hormônios que se contrapõem aos efeitos da insulina e elevam a glicose sanguínea

normal pancreas

Células Beta das Ilhotas de Langerhans

Síntese e Secreção de Insulina Estimulada pela Glicose

Secreção da Insulina GLUT-2

ACh M2

+ + + + + K

+

metabolismo da glicose ATP

X

K+

IP3 somatostatina

RE Ca2+

X

CKSA Ca

grânulo de insulina

Ca2+

++

CCVD

?

cAMP

ATP β2

NA

liberação α2

NA

Biossíntese e Armazenamento da Insulina Polipeptídio de duas cadeias ligadas por dissulfeto produzido pela clivagem do “peptídioC” da proinsulina  a preproinsulina é o produto do gene da insulina

Proinsulina armazena-se na forma de grânulos citosólicos de secreção durante a maturação  controlada por íons de Zn  produção e armazenamento equimolar de peptídio-C

Preproinsulina Peptídio marcador

Peptídio C

ponto de corte cadeia-α S

NH2 S

COOH

S

S

S S cadeia-β

ponto de corte

Estrutura da Insulina Humana

Fatores Controladores  Glicose sangüínea; mais importante  captação via transportador GLUT-2  necessário metabolismo da glicose  bifásico; fase aguda, fase tardia

 Atividade autonômica  Beta-2 e M2 eleva, alfa-2 reduz a glicose

 Potenciação fisiológica  amino-ácidos (Lys, Leu), AGL, cetonas  GIP, gastrina, CCK, VIP, enteroglucagon

Modulação Farmacológica  Várias drogas influenciam diretamente a liberação da insulina  estimulantes » bloqueadores alfa-2, agonistas beta-2, teofilina, sulfoniluréias  inibidores » diazóxido, tiazidas, ácido etacrínico, furosemida, fenitoína

Mecanismo de Ação da Insulina  Ligação ao receptor da insulina  multimérico; sub-unidades 2-alfa/2-beta  inicia internalização do complexo ligante:receptor

 Produz ativação gênica e da tirosina cinase  IRS-1 é o substrato principal; mutações podem produzir resistência à insulina

Glicosilação Protéica: HbA1C

Hiperglicemia Hemoglobina A1c Importante marcador de exposição prolongada a níveis altos de glicose. Hemoglobina torna-se glicosilada t1/2 120 dias Usada para monitorar objetivos terapeuticos

Sorbitol Produzido à partir da glicose pela aldose redutase Possui atividade osmótica e causa dano aos tecidos

Farmacodinâmica da Insulina  Afeta as principais vias metabólicas  carbohidratos, lipídios, proteínas

 Principais tecidos alvo  fígado, tec. adiposo, e músculos esqueléticos

 Reduz a produção hepática de glicose  reduz a gliconeogênese, glicogenólise, cetogênese, (e síntese do glicogênio)

Farmacodinâmica da Insulina  Células musculares  aumenta a captação da glicose GLUT-4, oxidação da glicose, síntese de glicogênio, captação de aminoácido, síntese protéica  reduz a glicogenólise, liberação de aminoácidos

 Adipócitos  aumenta a captação de glicose, síntese de triglicerídios, reduz a liberação de AGL e glicerol

Cetogênese A insulina inibe a lipase A insulina inibe a formação do glicerol (substrato para a gliconeogênese) e ácidos graxos livres (substratos para a formação de corpos cetônicos) Deficiência relativa ou absoluta de insulina promove lipólise e formação de corpos cetônicos Resultado: cetonemia, cetonúria, hálito cetônico, poliúria devido à perda de sódio e água na urina Cetoacidose diabética

Farmacodinâmica da Insulina Efeito final  Produzir hipoglicemia e aumentar o armazenamento de energia nos músculos, tecido gorduroso e fígado

Farmacocinética da Insulina  Inativa por via oral  administrada parenteralmente; sc or im; iv em emergência

 Meia-vida plasmática < 9 min  Inativação pelo fígado e rins

Preparações Comerciais de Insulina  Duas Fontes  animal (boi ou porco; “pico-único” v. “monocomponenete”)  humana (E. coli recombinante v. semi-sintética porcina modificada)

 Classificações  rápida- (regular; Insulina lispro; insulina aspart) , intermediária- (NPH, lenta) , ação lenta (ultralenta)  início de ação, respectivamante .25-1 h, 1-2 h, 46h

Preparações Comerciais de Insulina I INSULINAS HUMANAS

PERFIL DE AÇÃO (horas) Início

Pico

Duração Efetiva

Duração Máxima

Ultra-Rápida (UR)

< 0,25

0,5-1,5

3-4

4-6

Rápida (R)

0,5 - 1,0

2-3

3-6

6-8

NPH (N)

2-4

6-10

10-16

13-14

Lenta (L)

2-4

6-12

12-18

16-20

Ultralenta (U)

6-10

10-16

18-20

20-24

Glargina

4

Não tem

24

24

INSULINAS ANIMAIS

PERFIL DE AÇÃO (horas) Início

Pico

Duração Efetiva

Duração Máxima

Rápida (R)

0,5-2,0

3-4

4-6

6-10

NPH (N)

4-6

8-14

16-20

20-24

Lenta (L)

4-6

8-14

16-20

20-24

Ultralenta (U)

8-14

Mínimo

24-36

24-36

Análogos de insulina * Adaptado de: Medical management of type 1 diabetes – 3rd edition - 1998 - American Diabetes Association

Usos Terapêuticos da Insulina  Único uso terapêutico é no tratamento do DM  diag.: teste de tolerância à insulina da secreção de GH

 O objetivo é o controle da glicemia e normalização do metabolismo  a normalização é difícil  geralmente auto-administrada (existem também sistemas mecânicos de administração) » regimes giram em torno da alimentação, exercícios, dormir; “misto” mais comum

Efeitos Adversos e Toxicidade do Uso da Insulina  Relacionados Principalmente com doses elevadas  problema mais grave: hipoglicemia  diversos fatores (jejum, exercícios, doenças, estresse, drogas) podem influenciar a sensibilidade à insulina exógena  pode resultar em coma  tratamento; dar glicose (oralmente, ou iv se comatoso) ou glucagon seguido de glicose  distinção obrigatória entre as causas de coma » Não Cetótico Hiperosmolar vs. hipoglicêmico

Efeitos Adversos e Toxicidade do Uso da Insulina - 2  Reações alérgicas à insulina (raras);  urticária, angioedema, anafilaxia

 Lipodistrofia; alterações na gordura subcutânea nos locais de repetidas aplicações  Resistência à insulina  anticorpos ativadores, glicocorticóides anormais, irresponsividade tecidual devido ao excesso de insulina

Interações Devido ao Metabolismo da Glicose e DM  Interações hipoglicemiantes  Álcool X insulina ou hipoglicemiantes orais  Salicilatos, oxitetraciclina, IMAOs e insulina

 Interações hiperglicemiantes  glicocorticóides, fenotiazinas, benzodiazepinas  diuréticos tiazídicos podem reduzir a tolerância à glicose » sobretudo pelo efeito direto nas células beta

Interações Devido ao Metabolismo da Glicose e DM - 2  Diazóxido  Usado para tratar hipoglicemia (insulinomas) » inibe a liberação da insulina » Estimula a liberação de catecolaminas » Aumenta a produção hepática da glicose

 Propranolol é contraindicado para diabéticos, exceto pós-IAM  Bloqueia os efeitos compensatórios da adrenalina

Biossíntese do Glucagon  Glucagon, e vários peptídios semelhantes derivamse do mesmo precursor; preproglucagon  Proteases tecido-específicas determinam que produto será produzido por qual célula  Glucagon é um peptídio de cadeia simples (29aa)

Armazenamento e Secreção do Glucagon  Glucagon é armazenado em grânulos secretórios das células Alfa pancreáticas  Glicose é o mediador mais importante da sua secreção  glicose, somatostatina e AGL inibem sua liberação  aminoácidos, hormônios intestinais, agonistas Beta-2 e M2 estimulam sua liberação

Mecanismo de Ação do Glucagon  Liga-se aos seus receptores na superfície celular  ativa a adenil-ciclase (aumenta o AMPc) via proteína-G estimulante  AMPc induz expressão do gene PEPCK

 PK-A ativa a fosforilase e inativa a glicogênio sintetase hepática

Farmacocinética do Glucagon  Administração parenteral  Meia-vida plasmática cerca de 9 min  Degradado pelo fígado, rins, plasma

Farmacodinâmica do Glucagon  Ações principais  estimula o metabolismo hepático dos carbohidratos » Aumenta a glicogenólise e a gliconeogênese, reduz a síntese de glicogênio  estimula a liberação da insulina (adrenalina com doses elevadas)  estimulação cardíaca » aumenta a contratilidade, pouco efeito na frequência

Usos Terapêuticos do Glucagon  No tratamento da hipoglicemia  recomendado para pacientes comatosos, preferencialmente Tipo-I  sem eficácia na crise hipoglicêmica secundária à depleção das reservas de glicogênio  meia-vida curta facilita seu uso em condições de hipoglicemia crônica

Usos Terapêuticos do Glucagon- 2  Doenças Cardiovasculares  algumas vezes é usado para contrabalançar os efeitos metabólicos de altas doses de betabloqueadores

 Diagnóstico  doença de armazenamento do glicogênio; feocromocitoma, insulinoma

 Relaxamento GI em radiologia

Efeitos Adversos e Toxicidade do Glucagon  Principalmente náusea e vômito  Pode ocorrer hipocalemia

Pramlintida Pramlintida (Symlin); análogo sintético da amylina Mecanismo de Ação: - inibe a secreção do glucagon - retarda o esvaziamento gástrico - promove a saciedade e a perda de peso Pros: reduz a GPP, reduz a A1c 0.5 % e promove perda de peso Conts: intolerância GI, hipoglicemia, mais uma injeção e custo