Insuficiencia Hepatica

Insuficiencia hepática

Fisiopatología y Fisiología Medicina II UCSC

Conceptos básicos

Conceptos básicos • Hígado • Órgano

intraabdominal • Glándula más grande • Importantes funciones fisiológicas • Importantes consecuencias sistémicas en caso de falla

Conceptos básicos • Relaciones

anatómicas importantes:

• Vesícula biliar • Estómago • 2ª porción duodenal • Páncreas* • Sistema porta • Venas suprahepáticas • Vena cava inferior

Conceptos básicos • Lobulillo hepático • Unidad estructural • Prisma hexagonal de

2 x 1 mm. • 50,000 a 100,000 en hígado humano • Muy relacionado con aparato circulatorio (sistema porta)

Conceptos básicos • Sinusoides

hepáticos • Cordones de

hepatocitos • Comunicación entre vena porta y arteria hepática con vena central • Espacio perisinusoidal de Disse

Lobulillo hepático y espacio porta

Flujo sanguíneo y biliar en el lobulillo hepático

Fisiología y bioquímica hepática

Conceptos básicos • Hepatocito • Célula encargada de

cumplir las funciones (80% masa celular hepática) • Seis superficies de contacto (espacio Disse y otro hepatocito) • Alta diferenciación, pero no terminal

Conceptos básicos • Ultraestructura • Maquinaria bioquímica biosintética

extracelular (retículo endoplásmico rugoso, complejo Golgi) • Citocromos P 450 (mitocondrias): depuración de sustancias • Uniones estrechas (tight) • Enzimas específicas de rutas metabólicas importantes (ciclo del ácido cítrico, ciclo de Guyton, A (2000) Tratado de Fisiología Médica Cori, ciclo de la Urea, gluconeogénesis, glucógenogenesis, β oxidación de ácidos grasos, etc.)

Conceptos básicos

Conceptos básicos • Elementos importantes en la fisiología

del hígado • Hepatocito • Célula estrellada (espacio de Disse) • Células de Kupffer • Sistema vascular especial (arterial y sistema

Porta)

Conceptos básicos • Funciones del hepatocito • Energéticas (metabolismo de proteínas, grasas

e hidratos de carbono) • Biosintéticas (proteínas, lípidos, glicógeno, factores de coagulación, hormonas)

Conceptos básicos • Funciones del hepatocito

• Depurativas (toxinas, medicamentos,

hormonas, bilirrubina) • Almacenamiento (vitaminas, hierro)

Insuficiencia hepática

Insuficiencia hepática • Definición • Falla del hígado en el cumplimiento de

sus funciones específicas, que lleva a alteraciones sistémicas importantes

Insuficiencia hepática • Tipos de falla hepática • Aguda: alteración en horas o días de la

función hepática, causada por noxas diversas, potencialmente reversible • Crónica: alteración sostenida e irreversible, que lleva a compromiso sistémico progresivo

Insuficiencia hepática • Fisiopatología falla hepática

aguda • Destrucción aguda de hepatocitos • Falta de mecanismos de compensación • Incapacidad de órgano de cumplir con

demandas metabólicas • Falla multisistémica

Some of the Principal Causes of Acute Liver Failure

Lee W. N Engl J Med 1993;329:1862-1872

Insuficiencia hepática • Falla hepática aguda • Mecanismos • Hipoperfusión (hepatitis isquémica) • Toxicidad celular directa • Inmunológicos (autoanticuerpos, citocinas inflamatorias) • Algunos ejemplos …

Insuficiencia hepática • Falla hepática aguda • Hipoperfusión hepática • Llamado “hígado de shock” • No hay respuesta inflamatoria tóxica • Falta de irrigación lesiona la célula (aporte nutritivo) • Sepsis, IAM, TEP, paro cardíaco

Insuficiencia hepática • Falla hepática

aguda • Lesión

hepatocelular • Hepatitis viral aguda

desarrolla respuesta inmune • Daño mediado por linfocitos T CD8+ e interferon γ (sistema

Insuficiencia hepática • Falla hepática aguda • Toxicidad • Acetaminofeno (paracetamol): dosis tóxica produce especies reactivas citotóxicas como el N- acetil- p- benzoquinoneimida (NAPQI) • Agotamiento de vías antioxidantes por sobre saturación (glutation) • Unión covalente a macromoléculas; estrés oxidativo y daño celular son consecuencia del proceso

Insuficiencia hepática • Falla hepática aguda • Toxicidad por fármacos (otros) • Desacoplamiento fosforilación oxidativa (citotoxicidad): aspirina • Colestasis: rifampicina, cotrimoxazol, eritromicina, amiodarona • Esteatosis (degeneración grasa): tetraciclina, amiodarona, piroxicam

A Partial List of Drugs Implicated in Idiosyncratic Liver Injury Leading to Acute Liver Failure

Lee W. N Engl J Med 1993;329:1862-1872

Insuficiencia hepática • Falla hepática aguda • Autoinmunidad • Predisposición genética + ambiente • Células T y B implicadas en el proceso • Complementary determining regions (CDR),

forma complejos moleculares con MHC y antígeno (relación receptor célula T, MHC y antígeno)

• Resultado: inflamación y necrosis

Insuficiencia hepática • Falla hepática aguda • Alcohol • Lesión celular directa (citotoxicidad) • Especies reactivas de oxígeno • Saturación de enzima alcohol deshidrogenasa favorece el proceso

Insuficiencia hepática • Falla hepática aguda • Dos opciones: • Reversibilidad • Muerte

Insuficiencia hepática • Falla hepática crónica (daño

hepático crónico) • Noxas crónicas y permanentes • Compensación hepática • Cronificación del proceso lleva a daño

permanente funcional y estructural

Insuficiencia hepática • Célula estrellada hepática • Principal evento en el desarrollo de la cirrosis • Dos fases: iniciación y perpetuación • Activación ocurre por diversas vías

• Final del proceso: fibrosis irreversible

del parénquima hepático

Insuficiencia hepática • Iniciación (estado

preinflamatorio) • Activación de célula estrellada por estímulo

paracrino (fibronectina) • Daño hepatocito por noxa (alcohol) favorece activación vía Fas (apoptosis) • Célula Kupffer induce fibrogénesis, síntesis de matriz extracelular y proliferación celular • Estrés oxidativo: potente estímulo de la fibrogénesis (CYP2E1)

Insuficiencia hepática • Perpetuación • Cambios importantes a nivel celular:

proliferación, quimiotaxis, fibrogénesis, contractilidad aumentada, degradación de matriz extracelular, pérdida de retinoide y liberación de citocinas • Amplificación de señales (citocinas, factores de crecimiento) favorecen cambios crónicos y permanentes en parénquima

Insuficiencia hepática • Fisiopatología clínica • Correlación clínica de la falla hepática

crónica • Problemas de biosíntesis • Problemas de metabolismo energético • Problemas de depuración de sustancias • Problemas de almacenamiento

Insuficiencia hepática • Fisiopatología clínica • Biosíntesis y almacenamiento: • Albúmina y globulinas α (edema, baja presión oncótica, falta de transporte de solutos y nutrientes) • Factores de coagulación (hemorragias, equimosis) • Hierro (anemia) • Glucógeno (hipoglicemia) • Lípidos (dislipidemia)

Insuficiencia hepática • Fisiopatología clínica • Depuración (bilirrubina y tóxicos, amonio,

hormonas): encefalopatía hepática • Alteración de rutas metabólicas importantes (aminoácidos, proteínas, ciclo de Cori y de la Urea) • Pérdida de sustancias antioxidantes (daño endotelial, vasodilatación)

Insuficiencia hepática

Nódulos de regeneración

Manifestaciones clínicas de la falla hepática crónica

Ictericia

Medicina II UCSC Fisiopatología y fisiología

Ictericia • Definición • Coloración amarilla de piel y mucosas

como consecuencia del depósito de bilirrubina en los tejidos

Ictericia •

En clínica, representa dos fenómenos:

•

Proceso de compromiso hepático, tanto agudo como crónico (hepatopatía) Enfermedades que cursan con aumento de la cantidad de sustrato biosintético de la bilirrubina (hemólisis)

•

Ictericia

Ictericia • Bioquímica de la ictericia • Bilirrubina • Pigmento tetrapirrólico resultado de la

degradación del grupo Hem (ferroprotoporfirina IX) • Formación fundamental en hígado, bazo y médula ósea (sistema retículoendotelial) • 70 a 80% derivada de eritrocitos; resto derivada de médula ósea (precursores eritroides) y hemoproteínas (mioglobina, citocromos)

Ictericia • Bioquímica de la ictericia • Bilirrubina • Configuración plegada de molécula altamente

hidrofóbica • Alta solubilidad en superficies membranosas celulares • Mecanismos de transporte y eliminación sofisticados y precisos

Ictericia

Ictericia •

Bioquímica de la ictericia

•

Proceso requiere 3 reacciones enzimáticas importantes:

d)

Oxidación del anillo de porfirina Reducción de puente metileno central de biliverdina Glucuronización de bilirrubina en el hígado

e)

f)

Ictericia PASO 1: OXIDACIÓN DEL GRUPO HEM

• Apertura del anillo pirrólico por adición de

oxígeno en el retículo endoplásmico • Reducción del Fe3+ a Fe2+ • Formación de Biliverdina

Ictericia PASO 2: REDUCCION DE ENLACE METILENO EN MOLECULA DE BILIVERDINA

• Enlace metileno en anillo

se reduce por enzima específica • Rotura de enlace forma molécula de Bilirrubina

Ictericia PASO 3: GLUCURONIZACION DE LA BILIRRUBINA

• Bilirrubina es

transportada a hepatocito (albúmina) • Enzima UDP glucuronil transferasa agrega azúcar a molécula (más soluble en agua)

Ictericia • Bioquímica de la ictericia • Glucuronización de la bilirrubina • Residuos de ácido glucurónico se incorporan a

la molécula en retículo endoplásmico • Bilirrubina “secuestrada” en célula por proteína ligandina (proteína Y) • Velocidad de glucuronización > excreción en bilis • Resto retorna a la circulación

Ictericia

Conjugación de la bilirrubina

Ictericia • Bioquímica de la ictericia • Transporte •

•

Fracción insoluble en agua: albúmina sérica (enlace no covalente); captada por hepatocitos mediado por transporte, fijada en citoplasma (ligandina) y transportada a retículo endoplásmico Fracción soluble: bilirrubina conjugada pasa a los canalículos biliares, incorporándose a la bilis por transporte activo

Ictericia •

Bioquímica de la ictericia

•

Captación hepática de la bilirrubina, mecanismo no comprendido a exactitud

4.

Sistema de transporte selectivo de los hepatocitos (proteínas transportadoras) Gradiente de concentración

5.

Ictericia • Bioquímica de la ictericia • Eliminación de la bilirrubina: • Heces (80- 90%) a la forma de urobilinógeno y/ o urobilina; pequeña fracción se absorbe y se elimina por la orina (10%). • Transformación (urobilinógeno) ocurre en íleon

distal

HEM (hemoglobina, citocromos, mioglobina, catalasas, enzimas oxidantes)

BILIRRUBINA Complejo albúminabilirrubina

Excreción: 250- 300 mg/ día

Glucuronización (eliminación biliar)

Ictericia • Ictericia: Fisiopatología clínica • Acumulación patológica de bilirrubina

(hiperbilirrubinemia) en los tejidos ocurre con niveles elevados del pigmento (> 3mg/ dL) • Examen físico orienta etiología • Perfil serológico útil en diagnóstico etiológico

Ictericia

Ictericia de piel y mucosas

Ictericia •

Tipos de hiperbilirrubinemia

Hiperbilirrubinemias indirectas (no conjugadas) 4. Hiperbilirrubinemias directas (conjugadas) 3.

Ictericia • Mecanismos de hiperbilirrubinemia • Bilirrubina indirecta • Aumento de la producción de bilirrubina

(hemólisis, eritropoyesis ineficaz) • Saturación de transporte de pigmento hacia el hígado (acidosis, aniones orgánicos) • Falta de glucuronización del pigmento (destrucción parenquimatosa, defectos genéticos, inflamación)

Ictericia • Mecanismos de hiperbilirrubinemia • Bilirrubina directa • Obstrucción de los conductos de salida de la

bilis (ictericia obstructiva) • Defectos congénitos en la producción de bilis (colestasis intrahepática) • Medicamentos, toxinas (alcohol), virus: lesión directa del hepatocito o su maquinaria enzimática

Ictericia

Ictericia • ¿Por qué es tóxica la

bilirrubina? • Gran afinidad por membranas • Desacoplamiento de cadena transportadora de

electrones en las mitocondrias • Toxicidad celular directa

Ictericia

Ictericia • Efectos en órganos de la

hiperbilirrubinemia  Insuficiencia renal (no demostrado)  Kernicterus (SNC)

Ictericia • Causas de

• Causas de

ictericia

ictericia

• Hiperbilirrubinemia

no conjugada

• Hiperbilirrubinemia

conjugada

 Hemólisis

 Síndrome de Dubin

 Eritropoyesis ineficaz

Johnson y síndrome de Rotor  Colestasias intra y extrahepáticas  Hepatitis agudas y crónicas  Cirrosis hepática

 Ictericia fisiológica del

recién nacido  Enfermedad de Gilbert y Crigler Najjar

Hipertensión portal

Medicina II UCSC Fisiopatología y fisiología

Sistema porta

Sistema porta • Vena porta • Vena mesentérica

superior y vena esplénica • Drenaje de territorio esplácnico (intestino delgado) • Presión: 10- 12 mmHg

Sistema porta • Vena porta • 75% sangre que ingresa al hígado • Rica en nutrientes (absorción) • Vena central: eliminación de sangre

venosa hepática a la circulación general (venas suprahepáticas)

Hipertensión portal • Hipertensión portal • > 12 mmHg se considera alta • Mecanismo: fibrosis de tejido hepático,

con aumento de presión sinusoidal

Hipertensión portal •

Hipertensión portal

Cambios en la circulación esplácnica funcionales importantes 4. Modificaciones bioquímicas, estructurales y funcionales del sistema 3.

Hipertensión portal • Consecuencias de la

hipertensión portal • Redistribución del flujo sanguíneo

(anastomosis porto sistémicas) • Aumento presión sinusoidal dificulta paso de

sangre • Flujo sanguíneo venoso hacia vena cava difícil • Aumento de presión hidrostática en sistema de colaterales

Hipertensión portal • Anastomosis

porto sistémicas • Vena umbilical • Vena gástrica

izquierda • Vena mesentérica inferior / rectal superior • Vena esplénica

Hipertensión portal • Consecuencias de la

hipertensión portal • Cambios hemodinámicos: • Vasodilatación territorio esplácnico (óxido nítrico) • Aumento del gasto cardíaco, como compensación de baja de la RVS y de la PAM • Prostaglandinas vasodilatadoras mantienen flujo plasmático renal (prostaciclina)

Hipertensión portal • Consecuencias de la

hipertensión portal: • Consecuencias de la vasodilatación: • Activación de vasoconstrictores endógenos • Retención de sodio y agua • Vasoconstricción renal

Hipertensión portal

Compensación de la vasodilatación en pacientes con cirrosis

Up to date. 2007

Hipertensión portal • Complicaciones del paciente

cirrótico relacionadas con hipertensión portal

• Encefalopatía hepática • Ascitis • Peritonitis bacteriana espontánea • Hemorragia digestiva alta • Síndrome hepatorrenal

Hipertensión portal • Encefalopatía hepática • Signo de patología porto sistémica • Aumento de las toxinas en SNC • Afectación variable de las funciones

encefálicas • Potencialmente reversible

Hipertensión portal • Encefalopatía hepática • Mecanismos 1: Neurotoxinas • Aumento del amonio sérico (bajo metabolismo hepático y muscular; alto consumo de proteínas o hemorragia digestiva) • Cambio en metabolismo de aminoácidos (glutamina) • Aumento de osmolaridad de astrocitos • Inhibición de señales neuronales post sinápticas

Hipertensión portal • Encefalopatía hepática • Mecanismos 2: Alteración de la

neurotransmisión

• Activación de vías de transmisión inhibitorias

(GABA A) • Síntesis de neuroesteroides (modificación alostérica de receptores de NT) • Vía glutamatérgica aumentada (eliminación disminuida por amonio; estimulación de síntesis por amonio) • Metabolismo de las catecolaminas alterado (NA, dopamina, serotonina, melatonina)

Hipertensión portal • Encefalopatía hepática • Mecanismos 3: Alteración de la barrera

hematoencefálica • Permeabilidad aumentada (mecanismo

desconocido) • Fácil entrada de toxinas al encéfalo • Transporte de aminoácidos alterado

Hipertensión portal • Encefalopatía hepática • Mecanismos 4: Alteración del

metabolismo energético cerebral

• Hiperamonemia reduce utilización de glucosa • Reducción de niveles de ATP celulares • Niveles de glutamina elevados • Oxindol: metabolito bacteriano del triptófano.

Rol en EH

Grados de la encefalopatía hepática

Up to Date. 2007

Hipertensión portal • Ascitis • Acumulación de

líquido en cavidad peritoneal • Clínicamente evidente > 1,500 mL • Resultado de alteraciones hidrostáticas, oncóticas y hormonales

Hipertensi ón portal Fisiopatología del ascitis

Hipertensión portal • Hemorragia

digestiva alta • Rotura de várices

esofágicas por aumento de presión sistema porta • Alta mortalidad

Hipertensión portal • Síndrome hepatorrenal • Reducción del flujo sanguíneo renal por daño

hepático severo • Vasodilatación esplácnica reduce RVS y PAM con aumento de GC • Disminución de filtrado glomerular • Vasoconstricción renal: endotoxemia,

endotelina, tono simpático elevado (reflejo hepatorrenal por presión sinusoidal elevada)

Hipertensión portal • Síndrome hepatorrenal • Tipo I: severo, alta mortalidad, con

rápida progresión del daño renal (FG) • Tipo II: menos severo, progresión del

daño en semanas

Fisiopatología de la peritonitis bacteriana espontánea

Up to Date. 2007

Lo nuevo … • Sistemas de

soporte hepático

• Celulares:

Bioartificial extracorporeal liver support (BELS)

• No celulares: MARS

(molecular adsorbents recirculation system)

Lo nuevo …

MARS

BELS

Hipertensión portal

Medicina II UCSC Fisiopatología y fisiología