Imuno Celular3

O papel dos Macrófagos • O calcitriol está envolvido na ativação dos macrófagos humanos e na regulação do equilíbrio Ta1/Ta2

O papel dos Macrófagos • Tbm exerce uma retroalimentação negativa relevante em linfócitos Ta1, que pode ser o mecanismo responsável pelo desvio da resposta Ta1 para Ta2 qdo a resposta mediada por células cronifica mediante a incapacidade de eliminação do parasita.

Formação do Granuloma • Resposta imune não consegue eliminar o agente, ou o material antigênico é resistente à degradação ou é derivado de componentes do organismo • Granulomas: acúmulo de células T e liberação de citocinas • Característicos de infecções com agentes de fase intracelular • Tipos celulares macrófago-derivados (células epitelióides e células gigantes multinucleadas)

Imunopatologia

Cooperação Celular na Resposta por Anticorpo

Introdução • A resposta por Ac é resultado de uma série de interações celulares que ocorrem em uma seqüência: – Ativação de células T com reconhecimento de Ag apresentado pelas CAA – Células Ta interagem com células B que apresentam fragmentos antigênicos para linfócitos Ta – Ativação, diferenciação e proliferação de linfócitos B em células formadoras de AC – Resposta imune na dependência do AC produzido

Apresentação do Ag para Células T • 1% do Ag inoculado está envolvida na resposta imune, sendo a maior parte é rapidamente degradada e excretada – Apresentação do Ag é um fator limitantes do tempo das respostas imunes

• Processamento: – Degradação do Ag em fragmentos peptídicos que se associam a moléculas de classe I ou II do MHC – Receptores reconhecem seqüências de AA nos peptídeos da fenda do MCH

Apresentação do Ag para Células T • Interação do linfócito T com CAAs é a primeira a ocorrer após o desafio com o AG. – Ativação de um nº suficiente de células TaCD4 resulta na ativação de células B e no desenvolvimento da hipersensibilidade tardia – Células Ta não são ativadas ou estão sujeitas a “anergia clonal” e nenhum outro evento ocorre

Apresentação do Ag para Células T • Existem vários tipos de CAA dependendo do local do 1º encontro do Ag com o sistema imune • Áreas dependentes de células T: – Células dendríticas interdigitantes (IDC): mais eficazes na ativação de TaCD4; expressam altos níveis de MHC classe I; principais CAA da resposta primária

• Monócitos sangüíneos: proliferação e função das células T

Apresentação do Ag para Células T • Células B: ligação, internalização e degradação do AG → peptídeos associados ao MHC classe II – Concentrações baixas de Ag: células B de alta afinidade são as CAA mais eficientes – Para respostas secundárias, depois que o nº de células B Ag-reativas aumenta na imunização primária, os linfócitos B podem ser o principal tipo de CAA

Apresentação do Ag para Células T • Complexo dimérico de cadeias TCRα e β reconhecem um peptídeo na fenda de ligação do MHC • Outras moléculas co-estimulatórias estão envolvidas nessa interação: – molécula de adesão intercelular (ICAM-1) que interage com Ag funcional dos linfócitos (LFA1) – B7-1 e B7-2: ligantes para CD28 e seu homólogo CTLA-4

Apresentação do Ag para Células T • Estimulação do CD28: – Prolonga e aumenta a produção de IL-2, responsável pela indução de proliferação dos linfócitos T – Importante na prevenção da indução de tolerância

• CTLA-4: – Inibidor de receptor que limita a ativação da célula T

Apresentação do Ag para Células T • CD28 expresso interage inicialmente com B7, ativa a células T, mas o controle positivo de CTLA-4 limita o grau de ativação na medida em que B7 disponível interage com CTLA-4 – Sem esse controle: distúrbio linfoproliferativo agressivo

• Molécula CD2: receptor para Ag funcional-3 de linfócitos (LFA-3) presente em todas as CAA. Junto com TCR tbm está envolvida na ativação de células T

Apresentação do Ag para Células T • Moléculas B7 que reforçam o sinal TCR recebem a designação de “2º sinal” • Sem este sinal os linfócitos T não respondem adequadamente, reconhecendo o Ag de uma forma não estimulante – Tornam-se inativos: tolerância imunológica, que é específica (apenas células Ta que respondem a um Ag particular) → “anergia clonal”

Apresentação do Ag para Células T • Citocinas estão envolvidas na ativação de células T – IL-1 e IL-6 induzem expressão de receptores para o fator de crescimento da células T (IL2) – IL-12 favorece a produção de IFNγ induzindo células Ta1 – IL-15 induz proliferação de células T e produção de IL-2

Apresentação do Ag para Células T • Interações entre células TCD8 e CAA são pouco compreendidas • Células CD4 auxiliam a maioria das células CD8 • Uma vez que uma única IDC pode ligar muitas células T, presume-se que a ativação ocorre em um grupo de células CD8 e CD4, unidas na superfície de uma IDC

Apresentação do Ag para Células T • CAA podem ser ativadas pela própria entidade imunogênica (bactéria, fungo) ou pelo componente adjuvante de uma vacina, por ex. • Apresentação do Ag não é unidirecional: – Células T ativadas liberam citocinas (IFNγ, GMCSF CD40) que potencializam a função das CAA – CAA expressam: MHC classe I e II, Fc, moléculas co-estimuladoras e citocinas

Apresentação do Ag para Células T • A ativação dos linfócitos leva a 2 processos parcialmente competitivos: proliferação celular e diferenciação em células efetoras – Algumas células persistem por períodos prolongados (> 40 anos) como linfócitos de memória – Outros possuem meia-vida mais curta

• Apoptose é criticamente importante na eliminação de células indesejadas após uma resposta imune

Interação entre Células T e B • Os linfócitos T e B reconhecem partes diferentes de um mesmo Ag – Células Ta reconhecem a porção carreadora enquanto células B reconhecem a porção hapteno – Células B utilizam Acs no reconhecimento dos epítopos, enquanto células T reconhecem fragmentos do Ag processado.

Interação entre Células T e B • Uma células B individual, que reconhece um determinado epítopo pode receber auxílio de células T específicas para diferentes determinates carregadores no mesmo Ag, desde que a células B possa apresentar estas determinantes para cada célula T

Interação entre Células T e B • O Ag é processado pelas CAA e apresentado às células Ta e B • Células T reconhecem determinates antigênicos e enviam um sinal de auxílio às células B • Células B se diferenciam e se dividem em células formadoras de Acs