Imuno Celular1

REAÇÕES IMUNES MEDIADAS POR CÉLULAS

Daniela Ribeiro Tito Rosa

Introdução • Imunidade mediada por células: – Reações localizadas contra determinados organismos, usualmente patógenos intracelulares, mediadas por linfócitos e fagócitos, e não por Acs. – Sentido mais geral: qq resposta na qual o Ac desempenha um papel secundário

Introdução • É improvável que uma reação mediada por células ocorra na ausência total de Ac, uma vez que esse pode modificar as respostas celulares de várias maneiras – Ag-Ac: liberação de moléculas quimiotáticas que favorecem a agregação celular e a inflamação local – Acs: ligação de Ags às células através de receptores Fc – Acs ligam células fagocitárias e EN aos alvos

Introdução • Sinalização entre células: – Célula –células: envolvendo moléculas de superfície – Citocinas: mediadores solúveis da comunicação intercelular, agindo em associação aos hormônios e neuro transmissores, e paralelamente aos sinais oriundos do contato célula-células

Citocinas e seus Receptores • Pequenas proteínas que atuam de maneira autócrina ou parácrina • Produção transitória e rigorosamente controlada • Atuam através de receptores específicos na membrana celular, induzindo, favorecendo ou inibindo inúmeros genes citocina-regulados no núcleo celular

Citocinas e seus Receptores • Raramente são produzidas ou agem isoladamente • Uma rede complexa na qual a produção de uma citocina influenciará a produção de, ou resposta a, várias outras citocinas. • Uma células in vivo raramente estará exposta a uma única citocina

Citocinas e seus Receptores • Citocinas e receptores enquadram-se em famílias • Pouca semelhança em termos de DNS ou seqüência de AA • Divididas em termos de estrutura tridimensional, refletido semelhança estrutural e seqüencial de seus receptores

Citocinas e seus Receptores • Superfamília de receptores de citocinas – Uma região extracelular de homologia estrutural (200 AA) – Receptores: IL-2 a IL-7, IL-9, IL-12, G-CSF, GM-CSF

• Considerados como parte da superfamília de IG – Receptores para todos os tipos de IFN, para IL-1, M-CSF

Citocinas e seus Receptores • TNF-α, TNF-β e outra citocinas relacionadas ligam-se a outra família de receptores. • Receptor funcional consiste de 2 ou mais subunidades que podem ser compartilhadas por diferentes complexos receptores – Citocina liga-se a uma subunidade “privada” altamente específica e a uma subunidade “pública” compartilhada com outras citocinas.

Citocinas e seus Receptores • Subunidades comuns: redundância funcional de algumas citocinas • Receptores privados: função única de cada citocina • Quimiocinas: classe distinta de receptores (gp 7 transmembrana) – Alguns são específicos, outros compartilhados – Receptor “promíscuo” (Ag Duff nos ertitrócitos): “varredura” do excesso de quimiocinas nos locais de inflamação

Citocinas e seus Receptores • Receptores ativam as vias de sinalização intracelular – Ligação da citocina ao receptor – agregação ligante-induzida dos componentes do receptor (polimerização) – Regiões citoplasmáticas interagem para iniciar a cascata de sinalização

Citocinas e seus Receptores • Todos os receptores da superfamília estão associados a moléculas denominadas de cinases Janus (Jaks) • Ativação dos receptores → fosforilação de tirosina (Tyk) e ativação de Jak, necessária para a maioria das funções dos receptores

Citocinas e seus Receptores • O envolvimento dos receptores específicos ou comuns das quimiocinas resulta, em última análise, no movimento da células, mas os eventos intervenientes envolvem a sinalização através de receptores proteína-G, mobilização dos mensageiros secundários intracelulares, reorganização do citoesqueleto, formação de adesões focais, ligação e desligamento e extensões e retrações de pseudópodos.

Subpopulações Ta • Células Ta CD4+ (Ta1 e Ta2) possuem diferentes padrões de produção de citocinas que selecionam os tipos básicos de resposta mediada pelas células Ta • Ta1: IFN-γ, TNF-β e IL-2 – Reações citotóxicas, inflamatórias e de hipersensibilidade

• Ta2: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 – Produção de Ac (IgE), respostas alérgicas

Subpopulações Ta • As citocinas Ta1 inibem as ações das células Ta2 e viceversa • Resposta imune tende a se estabelecer como resposta de tipo Ta1 ou Ta2

Subpopulações Ta • Fatores que influenciam a diferenciação das células: – Perfil e equilíbrio das citocinas provocadas pelo Ag (IL-12 → Ta1; IL-4 → Ta2) – Dose do Ag – Células apresentadoras de Ag e citocinas que elas produzem – Background genético do hospedeiro – Atividade de moléculas co-estimuladoras e hormônios presentes no local

Subpopulações Ta • As resposta imunes nem sempre são intensamente polarizadas desta forma, e é possível que haja outras subpopulações de células T • Imunopatologia: – Ta1: distúrbios auto-imunes órgãoespecíficos, rejeição aguda de aloenxertos, abortos idiopáticos, esclerose múltipla – Ta2: asma atópica, LES

Células CD8+ • Células Tc CD8 parecem produzir um espectro de citocinas semalhantes À células Ta1 • Tc CD8 com perfil de Ta2 podem exercer funções reguladoras ou supressoras • Diferenciação é influenciada pelo perfil de células T CD4 • Ambas as células Tc1 e Tc2 podem ser citotóxicas e destruir alvos

Mecanismos de defesa independentes de células T • Fagocitose – Inúmeros componentes microbianos promovem a quimiotaxia dos fagócitos para o local de infecção – Alguns através da via alternativa do complemento (C5a e C3a) – Outros componentes são, por si próprio, quimiotáticos

Mecanismos de defesa independentes de células T • Em seguida o Ag se liga à superfície da célula fagocitária – Facilitação pelo complemento ou pela presença de Ac ligado ao patógeno

• Organismos intracelulares: internalização sem as vias microbicidas

Mecanismos de defesa independentes de células T • Os componentes microbianos podem promover a liberação de citocinas por macrófagos e outras células – Endotoxinas ou LPS é um dos ativadores mais potentes

• Entre as citocinas liberadas estão o TNFα e a IL-12

Mecanismos de defesa independentes de células T • 3 funções fundamentais: – Fornecer sunais para as células endoteliais que iniciam o recrutamento dos leucócitos – Ativação de células fagocíticas nos tecidos, fornecendo a “resistência inata” durante o desenvolvimento da resposta mediada por células – Fornecer sinais que determinam o tipo de resposta de célula T a ser desenvolvido

Mecanismos de defesa independentes de células T • Citocinas são essenciais para o recrutamento de leucócitos – Induzem expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais – Quimiocinas liberadas pelas células nos tecidos e ligadas à superfície endotelial ativam os leucócitos – Adesão firme – Leucócitos aderentes transmigram através do endotélio para os tecidos

Respostas celulares dependentes de células T • Citocinas liberadas nas fases iniciais da infecção provavelmente influenciam a natureza da resposta imune subseqüente. • Diferentes subpopulações de células Ta modulam os vários tipos de cooperação celular e produzem diferentes perfis de citocinas. • Efeitos secundários: hipersensibilidade tardia, com formação de granulomas, e dano tecidual imunopatológico. • Algumas células T inibem as respostas e são denominadas células T supressoras.