Ijn-175418-a-novel-rgdyc-peg-co-modified-pamam-dendrimer-loaded-arsenic-100118-dikompresi.en.id.docx

International Journal of Nanomedicine

Merpati tekan akses terbuka untuk penelitian ilmiah dan medis

Atau aku g I Na lresear ch

Terbuka akses artikel Full Text

Sebuah novel RGDyC / PEG co-dimodifikasi PAMAM dendrimer-loaded arsenik trioksida glioma menargetkan sistem

International Journal of Nanomedicine download dari

Yanping lu 1

Latar Belakang: The Pengobatan Tradisional Cina, arsenik trioksida (ATO, Sebagai 2 HAI 3) bisa menghambat pertumbuhan dan

Shunping han 1

menginduksi apoptosis dalam berbagai sel tumor padat, tetapi sangat terbatas dalam pengobatan glioma karena miskin penetrasi

Hongyue Zheng 1

BBB dan nonspecifcity distribusi in vivo.

rui Ma 1

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah encapsulating ATO di dendrimers PAMAM yang dimodifikasi untuk memecahkan

Yuting Ping 1

masalah bahwa efek antitumor miskin ATO untuk glioma, yang menyediakan sudut baru untuk studi pengobatan glioma.

Jiafeng Zou 1 Untuk penggunaan pribadi saja.

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

pengiriman

Hongxia Tang 1

metode: The pembawa obat menargetkan (RGDyC-MPEG-PAMAM) disintesis berdasarkan Arg-Gly-Asp (RGDyC) dan α v

Yongping Zhang 2

β 3 integrin menargetkan ligan, dan terkonjugasi untuk pegylated generasi kelima poliamidoamin dendrimer (MPEG-

Xiuling Xu 1 Fanzhu li 1 1

perguruan tinggi ilmu farmasi, Zhejiang Cina

Medical University, Hangzhou, Zhejiang, Cina; 2 perguruan tinggi ilmu farmasi, Guiyang Universitas Pengobatan Cina, Guiyang, Guizhou, Cina

PAMAM). Hal itu ditandai dengan resonansi magnetik nuklir, Fourier Transform spektrum inframerah, Nano-partikel potensial analyzer ukuran-zeta, dll. In vitro karakteristik rilis dipelajari dengan metode tas dialisis. MTT assay digunakan untuk menyelidiki sitotoksisitas dari operator dan efek antitumor dari formulasi ATO. In vitro penghalang darah-otak (BBB) dan model sel C6 co-kultur dibentuk untuk menyelidiki efek penghambatan formulasi ATO berbeda setelah mengangkut seluruh BBB. Studi farmakokinetik dan khasiat antitumor diselidiki dalam model murine orthotopic dari C6 glioma.

hasil: disiapkan RGDyC-MPEG-PAMAM itu ditandai untuk dendrit bola, ukuran yang sebanding (21.60 ± 6.81 nm), dan potensi zeta (5.36 ± 0,22 mV). Dalam rilis vitro menunjukkan bahwa lebih ATO dibebaskan dari RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO (79,5%) pada pH 5,5 daripada pH 7,4, selama 48 jam. Sitotoksisitas PEG-dimodifikasi operator lebih rendah dibandingkan dengan PAMAM telanjang di kedua sel endotel mikrovaskuler otak manusia dan sel-sel C6. Dalam model in vitro BBB, modifikasi RGDyC tinggi sitotoksisitas ATO dimuat di PAMAM, karena serapan meningkat oleh sel-sel C6. Hasil siklus sel dan analisis apoptosis mengungkapkan bahwa RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO ditangkap siklus sel di G2M dan dipamerkan peningkatan tiga kali lipat persentase apoptosis dengan yang di PEG-PAMAM / kelompok ATO. Dibandingkan dengan kelompok ATO-sol, baik RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO dan kelompok MPEG-PAMAM / ATO memperpanjang waktu paruh, peningkatan area di bawah kurva, dan ditingkatkan efek antitumor, secara signifikan. ± 12,26%, itu sekitar empat kali lipat lebih tinggi daripada kelompok ATO-sol, dan dua kali lipat menjadi MPEG-PAMAM / kelompok ATO.

Kesimpulan: Dalam laporan ini, RGDyC-MPEG-PAMAM bisa meningkatkan antitumor dari ATO untuk glioma, ia menyediakan strategi yang diinginkan untuk terapi yang ditargetkan glioma.

korespondensi: Xiuling Xu; Fanzhu li perguruan tinggi ilmu farmasi, 548 Binwen jalan, Hangzhou, Zhejiang, 310.053, china

Tel +86 5 718 661 3606; + 86 5 716 176 8130 [email protected] email;

Kata kunci: arsenik trioksida, penghalang darah-otak, RGDyC, PEG co-dimodifikasi, glioma menargetkan pengiriman, PAMAM dendrimer

pengantar Glioma adalah penyebab dari sekitar 1,75,000 kematian setiap tahun di dunia. Ini adalah tumor ganas primer

[email protected]

yang paling umum dari sistem saraf pusat, 1 yang terutama terjadi pada

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

International Journal of Nanomedicine 2018: 13 5937-5952

Merpati tekan http: //dx.doi.org/10.2147/IJN.S175418

© 2018 Lu et al. Karya ini diterbitkan dan dilisensi oleh Dove Medis Tekan Limited. Istilah penuh lisensi ini tersedia di https://www.dovepress.com/terms.php dan menggabungkan Atribusi Creative Commons - Non Komersial (Unported, v3.0) Lisensi (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc / 3.0 /). Dengan mengakses pekerjaan Anda dengan ini menerima Persyaratan. penggunaan non-komersial dari pekerjaan yang diizinkan tanpa izin lebih lanjut dari Dove Medis Tekan Limited, disediakan pekerjaan disebutkan. Untuk izin untuk penggunaan komersial dari karya ini, silakan lihat paragraf 4.2 dan 5 Persyaratan (https://www.dovepress.com/terms.php).

5937

lu et al

Merpati tekan

otak dan jaringan glial. 2 Sebuah glioma ganas dianggap sebagai bentuk yang paling

kuncinya adalah untuk menemukan sebuah kapal yang efisien, aman, dan cocok, dan

merusak kanker. Glioblastoma infiltrat difus dan ragu-ragu menggambarkan margin,

kemudian membangun sistem pengiriman obat yang ditargetkan glioma otak,

sehingga mereka tidak dapat setuju untuk menyembuhkan dengan reseksi bedah

berdasarkan identifikasi reseptor spesifik dan ligan pada tumor. Peningkatan perhatian

saja. 3 Saat ini, strategi untuk glioma adalah operasi, dikombinasikan dengan

telah difokuskan pada sistem pengiriman obat dengan penargetan atau rangsangan-

kemoterapi adjuvan atau radioterapi. Selanjutnya, kemoterapi juga terutama

responsif properti untuk memperpanjang kemampuan sirkulasi, meningkatkan kelarutan,

terhalang karena penargetan miskin tumor, penetrasi rendah melintasi penghalang

dan meningkatkan spesifisitas ke situs yang diinginkan.

darah-otak (BBB), dan beberapa efek samping yang serius. 4 Selain itu, rata-rata

afinitas tinggi, mereka telah digunakan untuk

kelangsungan hidup rata-rata untuk pasien yang didiagnosis dengan glioma ganas hanya 12-14 bulan. 5 Oleh karena itu, peningkatan penargetan dan peningkatan penetrasi obat di seluruh BBB yang sangat diperlukan. Banyak obat antiglioma sedang diteliti dan dikembangkan, seperti doxorubicin, paclitaxel, dan arsenik

International Journal of Nanomedicine download dari

Juga dimodifikasi dengan ligan

menargetkan pembuluh tumor dan sel-sel tumor. Mungkin, salah satu ligan yang paling berhasil diidentifikasi adalah peptida mengikat RGD-integrin. 24 The ArgGly-Asp (RGDyC) adalah selektif untuk α v β 3 integrin peptida dan juga dapat menggabungkan dengan integrin reseptor pada permukaan leukosit (neutrofil dan monosit). 25,26 Telah ditemukan bahwa kedua α v β 3 dan α v β 5

Arsenik merupakan produk alami dari pengobatan Cina tradisional (TCM).

integrin diekspresikan pada sel glioma dan pembuluh darah.

27,28

Secara historis, itu terkenal untuk efektivitas dalam mengobati wasir, radang di

Ini memberikan strategi yang ideal untuk pengiriman ditargetkan.

29

bawah kulit, bisul, kurap, panu dingin, asma, dan malaria. Namun, dalam dekade

sistem pengiriman obat diperkaya dengan α v β 3 ligan spesifik berpotensi mampu

terakhir, ATO (As 2 HAI 3), senyawa utama arsenik, telah menjadi obat antineoplastik

mempengaruhi tumor, baik secara langsung maupun tidak langsung. Sebagai

FIRSTLINE untuk pengobatan leukemia promyelocytic akut (APL). Telah

nampaknya, RGDyC nanopartikel dapat dikembangkan untuk presentasi selektif dan

disetujui oleh US Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2000. 9,10 Menariknya, Untuk penggunaan pribadi saja.

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada

27-Februari-2019

trioksida (ATO). 6-8

21-23

preferensial untuk leukosit.

26

Oleh karena itu,

Setelah itu, nanopartikel dapat diambil ke dalam otak, di

beberapa studi telah menunjukkan bahwa ATO juga bisa menghambat

mana pengiriman ditargetkan ke jaringan tumor bisa dilakukan. Oleh karena itu,

pertumbuhan dan menginduksi apoptosis dalam berbagai sel tumor padat,

RGDyC sering digunakan sebagai kelompok tumor penargetan dalam sistem

seperti payudara, hati, lambung, prostat, ginjal, kandung kemih, dan sel-sel

pengiriman obat tumor penargetan.

30

glioma. 10-14 Namun, beberapa keterbatasan menghambat aplikasinya dalam praktek klinis. ATO bebas dalam larutan air ada sebagai ion arsenit, dengan

Banyak jenis nanovehicles seperti polimer, liposom, misel, nanopartikel silika,

penghapusan cepat in vivo, farmakokinetik miskin, dan toksisitas sistemik tidak

dan dendrimers telah menunjukkan kemampuan mereka untuk memberikan obat

dapat diterima, termasuk neuropati perifer dan gagal hati. 10,15 Secara bersamaan,

pada situs tertentu dan menargetkan sel-sel kanker yang menarik.

kebanyakan obat praktis tidak efektif karena BBB, yang membatasi pengiriman

poliamidoamin (PAMAM) juga bisa berubah menjadi pembawa menjanjikan

molekul kecil dan besar yang paling dalam otak, dan menyebabkan konsentrasi

karena karakteristik yang unik.

obat terapi intrakranial rendah. 16 Selain itu, bahkan obat intrakranial menyebar di

monodispersity, ukuran merdu, struktur rongga di dalam, dan kelompok-kelompok

seluruh otak, dan sulit untuk melokalisasi ke situs tumor, sehingga

fungsional banyak untuk modifikasi kimia.

32

31

Di antaranya,

PAMAM memiliki kelebihan khas, seperti

33-35

mengakibatkan efek samping. Demikian pula, ATO sangat terbatas dalam pengobatan glioma karena penetrasi BBB nya miskin, vivo, dan jendela terapi yang sempit.

18,19

17

distribusi nonspecificity in

Untuk mengatasi kekurangan ini obat

Oleh karena itu, PAMAM dapat meningkatkan biodistribusi obat, dan mungkin meningkatkan efek EPR dalam penargetan tumor. Namun, PAMAM

kemoterapi, beberapa penelitian di nanovehicles dilakukan. Mereka memiliki

dimodifikasi memiliki muatan positif dalam kondisi fisiologis karena sejumlah

keuntungan dalam meningkatkan kapasitas pembebanan, sirkulasi jangka

besar kelompok amino di permukaan. Hal ini mudah dimodifikasi sementara

panjang, berkelanjutan rilis, dan platform multifungsi. Dengan demikian,

memfasilitasi penyerapan sel, tetapi juga memiliki beberapa toksisitas

mengembangkan nanovehicle multifungsi untuk pengiriman ATO untuk glioma

hemolitik dan sitotoksisitas, membatasi penerapan terapi in vivo.

36

merupakan tantangan yang mendesak. Oleh karena itu, modifikasi yang sesuai PAMAM dapat mengurangi toksisitas intrinsik dan juga menawarkan kemungkinan bahwa PAMAM dapat menjadi pembawa lebih cerdas. Telah dilaporkan bahwa PEGylation dapat

meningkatkan keamanan hayati dan memperpanjang biologis paruh in vivo.

37,38

PEGylation dapat secara efektif meningkatkan perembesan nanopartikel di otak, karena

Ada neovaskularisasi berlimpah, dan tingkat tertentu permeabilitas

waktu sirkulasi darah berkepanjangan. 39 Selain itu, penting dalam

ditingkatkan dan retensi (EPR) efek. Oleh karena itu, sistem pengiriman

pengobatan penyakit otak, terutama glioma. Sampai saat ini, PAMAM adalah

ditargetkan dapat mencapai lokasi tumor otak melalui efek EPR, dan

sistem pengiriman potensial, karena kemampuan pengiriman obat dan

kemudian dapat dimediasi oleh reseptor pada sel-sel tumor otak. 20

menargetkan properti.

Karena itu,

5938

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

Merpati tekan

sistem pengiriman menargetkan glioma

Berdasarkan ATO dan glioma fitur, kami mengusulkan cara yang layak untuk stabil memuat ATO melalui sistem pengiriman obat yang ditargetkan, berdasarkan RGDyC dan PEG co-dimodifikasi PAMAM (RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO) untuk terapi glioma.

kloroform = 1: 1, v / v, uap yodium). Putih dan lembut padatan (PEG-PAMAM) yang diambil oleh beku-kering.

Sintesis dari RGDyC-PAMAM Untuk mensintesis RGDyC-PAMAM, 4,65 mg RGDyC (9 μ mol) dilarutkan dalam 2 mL

material dan metode bahan

0,1 M NaAc-HAC penyangga (pH 6,0), dan kemudian 27,32 mg MAL-PEG 3500- NHS (9 μ mol) ditambahkan dan dicampur dengan vortex selama 30 detik. Solusi atas

Generasi 5 PAMAM dendrimer dengan inti ethylenediamine dalam

ditambahkan ke dalam 2 ml 0,05 M borat penyangga (pH 9,2) dengan 5 mg PAMAM

metanol (5% dalam metanol, w / w; mengandung 128 permukaan

(0,2 μ mol). Solusi campuran diaduk semalam pada suhu kamar (RGDyC: PEG: PAMAM

kelompok utama amino, MW 28.826), dibeli dari Sigma-Aldrich Co Ltd (St

= 45: 45: 1, rasio molar). Setelah pH diatur menjadi 7,0, kelompok maleimide tidak

(NHS-PEGMAL, MW 3500) dan metoksi polioksietilen Succinimidyl

Kemudian produk (RGDyC-PAMAM) diperoleh dengan sentrifugasi dan pengeringan

karboksimetil ester (MPEG-NHS, MW 3000) yang dibeli dari JenKem

beku.

Technology Co, Ltd (Beijing, Cina). RGDyC (CRGDKGPDC) disintesis oleh GL Biochem (Shanghai) Ltd (Shanghai, Cina). ATO (Sebagai 2 HAI 3, 90%) dibeli dari Alfa Aesar (Shanghai, Cina). Arsenic larutan standar (1 mg ⋅mL1)

dibeli dari Beijing Century AUDIOCODES Biologi Technology Co, Ltd

(Beijing, Cina).

RGDyC-MPEG-PAMAM disintesis atas dasar RGDyC-PAMAM. Produk

3000-

Laboratorium Hewan Pusat, Zhejiang Cina University Medical

NHS ditambahkan (PAMAM: PEG = 1: 64, rasio molar) untuk bereaksi pada

suhu kamar selama 48 jam. The bereaksi PEG telah dihapus oleh sentrifugasi

(Zhejiang, Cina), menyumbangkan sel mikrovaskuler otak manusia endotel

menggunakan TLC untuk menguji kemurnian produk, sampai tidak ada PEG

(HBMECs) dan garis C6 sel glioma. Mereka dibeli dari Sel Bank of Chinese

dapat dideteksi dalam larutan atas dan kemudian beku-kering.

Academy of Sciences (Shanghai, Cina). HBMEC dan C6 sel glioma dikultur dalam media RPMI 1640 kultur sel, yang berisi 10% FBS, penisilin (100 U ⋅ mL- 1), dan streptomisin (100 U ⋅ mL- 1). Sel-sel

baik dipertahankan pada 37 ° C, dengan 5% CO 2, dan dipanen setelah 80% pertemuan.

Ato memuat PEG-PAMAM dan RGDyC-MPEG-PAMAM diinkubasi dengan larutan ATO (pH 7,4) dan diaduk selama 24 jam pada suhu kamar. ATO bebas telah

Laboratorium Hewan Pusat Zhejiang University Medical Cina disediakan International Journal of

Sintesis dari RGDyC-MPEG-PAMAM terkonsentrasi di atas dilarutkan kembali dalam 2 mL PBS (8,0), maka MPEG

Untuk penggunaan pribadi saja.

Nanomedicinedownload dari https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

Louis, MO, USA). polioksietilen maleimide Succinimidyl karboksimetil ester bereaksi dipadamkan oleh 9,2 μ L dari β- Mercaptoethanol selama 1 jam reaksi.

Wistar tikus (berat 200 ± 20 g) dan Selandia Baru kelinci putih. Semua penelitian pada hewan dilakukan sesuai dengan pedoman dari UU Kesejahteraan Hewan dan Panduan untuk Perawatan dan Penggunaan Laboratorium Hewan dengan mengikuti protokol yang disetujui oleh Komite Perawatan dan Penggunaan

dihapus oleh ultrafiltrasi sentrifugasi, dan kemudian beku-kering, dan disimpan pada -80 ° C. Efisiensi enkapsulasi (EE%) dan efisiensi pemuatan obat (DL%) ditentukan oleh spektrum emisi plasma induktif ditambah (ICP, 6300, Thermo Electron Corporation, Waltham, MA, USA) seperti yang dijelaskan sebelumnya. 41,42

Kelembagaan Hewan di Zhejiang University Medical Cina.

WW

1100%

DL (%) = - ×0

Sintesis dari PEG-PAMAM

Wt

RGDyC dimodifikasi PEG-PAMAM konjugat disintesis menurut metode dilaporkan sebelumnya, dengan sedikit modifikasi.

40

WWW

Singkatnya, PAMAM

EE (%) = - ×0

dilarutkan dalam 2 mL PBS (8,0) setelah penghapusan metanol dalam aliran nitrogen. kemudian MPEG

3000-

1

100%

0

NHS ditambahkan (PAMAM: PEG = 1: 64, rasio

molar). Setelah bereaksi selama 48 jam pada suhu kamar, campuran reaksi disentrifugasi (4000 rpm, 25 menit) oleh tabung ultrafiltrasi (Millipore, Burlington, MA, USA, MWCO 30.000), untuk menghapus yang tidak bereaksi PEG. Kromatografi lapis tipis (TLC) digunakan untuk menguji kemurnian produk, sampai tidak ada PEG dapat dideteksi dalam larutan atas (metanol /

dimana W 0 adalah total dosis, W 1 adalah jumlah obat bebas, dan W t adalah total massa.

Persiapan fluorescein isothiocyanate (FITC) -labeled dendrimers dendrimers FITC-label disiapkan pada rasio molar 12: 1 (FITC: PAMAM) sesuai dengan yang dilaporkan sebelumnya

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

5939

lu et al

Merpati tekan

metode. 43 Singkatnya, 20 μ L DMSO mengandung 0,41 mg FITC ditambahkan

Sampel disentrifugasi pada 1500 rpm selama 10 menit, dan

tetes demi tetes larutan PAMAM (0,09 μ mol), atau sesuai dengan jumlah PEG-

supernatan absorbansi diukur pada 414 nm dengan multimode

PAMAM, RGDyCPAMAM, dan RGDyC-MPEG-PAMAM di 2 mL air deionisasi, dan lempeng pembaca (SpectraMax M2, Devices Molekuler, San Jose, diaduk semalam. Kemudian campuran tersebut didialisis dalam gelap terhadap

CA, USA). Persentase hemolisis dihitung, dan persamaan yang

air deionisasi selama 24 jam dan ultrafiltrated untuk menghapus FITC gratis.

diikuti adalah

Berbulu padat kuning berurutan diperoleh dengan pengeringan beku.

Hemolisis (%)

=

OD

OD

karakterisasi konjugat Sintesis sukses PEG-PAMAM, RGDyCPAMAM, dan

International Journal of Nanomedicine download dari

1

H-NMR pada Mercury Ditambah 600 spektrometer MHz (Bruker,

contro positif

-

OD

ll

-

kontrol negatif

OD

× 100%

kontrol negatif

In vitro uji sitotoksisitas Assay MTT digunakan untuk mengevaluasi sitotoksisitas operator drugfree (PAMAM, PEG-PAMAM, RGDyC-PAMAM, dan RGDyC-MPEG-PAMAM) dan ATO formulasi

Karlsruhe, Jerman, D 2 O) dan Fourier-transform infrared (FT-IR) spektrum

(ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO atau RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO, ATOequiv.) pada

(Nicolet 6700, Thermo Electron Perusahaan). Distribusi ukuran, indeks

sel HBMEC atau C6. Secara singkat, sel-sel unggulan dengan kepadatan 5 × 10 3 sel

polidispersitas (PDI), dan potensi zeta diukur dengan hamburan cahaya

/ baik di 96-baik piring transparan dalam media kultur, dan diinkubasi selama 24

dinamis (Malvern Nano-ZS90, Worcestershire, UK). Mikroskop elektron transmisi (TEM) gambar nanopartikel ini diperoleh dengan mikroskop elektron transmisi (H-7650, Hitachi, Tokyo, Jepang).

jam pada 37 ° C. Mereka kemudian terkena pembawa obat bebas atau formulasi ATO dengan konsentrasi yang berbeda (0,001-100 μ mol ⋅ L- 1). Setelah diinkubasi selama 48 jam, media telah dihapus

dan diinkubasi dengan media kultur segar mengandung MTT (0,5 mg ⋅ mL- 1) selama Untuk penggunaan pribadi saja.

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

RGDyC-MPEG-PAMAM dikonfirmasi oleh

mencicipi

4 jam pada 37 ° C. media itu kemudian digantikan oleh 150 μ L DMSO, dan absorbansi pada panjang gelombang 570 nm diukur oleh lempeng pembaca

Dalam rilis vitro ATO dilepaskan dari PEG-PAMAM dan konjugat RGDyC-mPEGPAMAM diselidiki dengan metode tas dialisis. Salah satu mililiter formulasi ATO (ATO-

(SpectraMax M2, Molecular Devices). Viabilitas sel dihitung dengan membagi nilainilai OD sampel dengan nilai OD kosong. Setiap percobaan, dengan konsentrasi yang sama, dilakukan tiga kali.

sol, PEG-PAMAM / ATO atau RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO, 1 mg ATOequiv.) Disegel dalam kantong dialisis (MW 3500) dan kemudian tenggelam sepenuhnya ke dalam media rilis ( 100 mL, pH 7,4 atau 5,5), dan diinkubasi pada 37 ° C. Sampel dikumpulkan dari media pada interval waktu yang telah ditentukan dan langsung diganti dengan volume yang sama segar PBS.

serapan seluler dan disposisi intraseluler

Konsentrasi ATO diukur dengan metode ICP. Semua percobaan dilakukan

Lokalisasi intraseluler dari dendrimers FITC-label dalam sel C6 terdeteksi oleh

dalam rangkap tiga.

Laser scanning confocal mikroskop (Olympus, Tokyo, Jepang). Secara singkat, sel C6 dalam fase pertumbuhan logaritmik yang diunggulkan di coverslips bilik pada 4 × 10 4 sel / baik dan berbudaya pada 37 ° C selama 24

toksisitas hemolitik dalam penelitian in vitro Aktivitas hemolitik konjugat PAMAM dievaluasi seperti yang dijelaskan

jam. Mereka kemudian diobati dengan media kultur bebas serum atau media kultur bebas serum yang mengandung dendrimers (PAMAM-FITC,

sebelumnya dalam literatur. 44 Secara singkat, 5 mL darah segar dari kelinci

PEGPAMAM-FITC, RGDyC-PAMAM-FITC, RGDyC-mPEGPAMAM-FITC,

putih Selandia Baru dikumpulkan dalam tabung centrifuge dengan heparin

pada konsentrasi FITC dari 10 μ mol ⋅ L- 1) untuk 2 jam. Setelah itu, sel-sel dicuci

untuk mencegah koagulasi. Hal itu kemudian disentrifugasi pada 1.500 rpm

tiga kali dengan PBS, tetap dengan paraformaldehyde 4%, dan diwarnai

selama 5 menit dan dicuci dengan garam fisiologis (0,9%, v / v) sampai

dengan DAPI untuk mengamati disposisi intraseluler.

supernatan menjadi bebas dari warna merah. 2% (v / v) sel darah merah (sel darah merah) suspensi disiapkan dengan garam fisiologis. konsentrasi yang berbeda dari PAMAM, PEG-PAMAM, RGDyCPAMAM, dan RGDyC-MPEGPAMAM diinkubasi dengan suspensi sel darah merah selama 1 jam pada 37 ° C. Selain itu, air suling dan garam fisiologis disusun menggunakan metode yang sama seperti kontrol positif dan negatif. Setelah inkubasi,

sel C6 di fase pertumbuhan logaritmik yang diunggulkan di piring 12-baik pada 5 × 10 5 sel / baik dan diinkubasi pada 37 ° C selama 24 jam. Selanjutnya, medium digantikan oleh media kultur bebas serum atau bebas serum media kultur yang mengandung nanopartikel FITC-label (PEG-PAMAM-FITC, RGDyC-PAMAMFITC, RGDyC-MPEG-PAMAM-FITC, pada konsentrasi FITC dari

5940

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

Merpati tekan

sistem pengiriman menargetkan glioma

10 μ mol ⋅L- 1) selama 0,5, 1, 2, dan 4 jam. Sel-sel dicuci tiga kali dengan

1 mg ⋅mL- 1 RNase A dan 50 μ g ⋅mL- 1 propidium iodida (PI) selama 30

PBS dan kemudian dipanen. Intensitas fluoresensi ditentukan oleh aliran

menit pada 37 ° C dalam gelap. Sepuluh ribu sel diperoleh, dan isi DNA

cytometer (Jambu Easycyte, Merck Millipore, Darmstadt, Jerman). Sel

ditentukan oleh aliran cytometry (Guava Technologies, Millipore,

diperlakukan tanpa dendrimers FITC-label digunakan sebagai fluoresensi

Hayward, CA, USA). Semua percobaan dilakukan dalam rangkap tiga.

latar belakang. Semua percobaan diulang tiga kali. ATO telah dilaporkan untuk menginduksi apoptosis dalam berbagai sel kanker

penetrasi BBB in vitro

diunggulkan di enam sumur piring budaya pada 5 × 10 5 sel / mL dan dibiarkan tumbuh

HBMECs yang diunggulkan menjadi sisipan transwell (Polycarbonate

semalam sebelum terkena formulasi ATO yang berbeda. Setelah 24 jam terapi obat, sel-sel

Membran Transwell Sisipan dari 3 μ m berarti ukuran pori, Corning, NY,

trypsinized, dicuci dua kali dengan PBS, dan kemudian dikumpulkan untuk noda dengan

selama 7 hari. Medium kultur diganti setiap 2 hari. 45 Hambatan listrik (Teer) nilai transepitelial diukur dengan transendothelial instrumen hambatan listrik (Millicell-ERS-2, Millipore) untuk menguji integritas model BBB. Percobaan dilakukan hanya ketika Teer adalah 0,250 Ω⋅ cm

Annexin-FITC selama 20 menit dalam gelap. PI ditambahkan berikutnya, dan sel-sel diinkubasi selama 10 menit dalam gelap. Sel-sel kemudian dianalisis dalam waktu 1 jam, dan data dianalisis dengan menggunakan perangkat lunak Modift. Semua percobaan dilakukan dalam rangkap tiga.

2.

Untuk mengevaluasi kemampuan operator melintasi BBB, FITC,

Untuk penggunaan pribadi saja.

dari https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

dengan flow cytometry dengan Annexin V-FITC / PI ganda pewarnaan (BD, Oxford, UK). Sel

Untuk studi penetrasi in vitro, sel-sel HBMEC digunakan. Secara singkat,

USA) dengan kepadatan 1 × 10 5 sel / baik dan diinkubasi pada 37 ° C

International Journal of Nanomedicine download

manusia. 10 Untuk menentukan apakah ATO induksi apoptosis pada sel C6, apoptosis diukur

Sel-sel HBMEC dan C6 model co-budaya didirikan untuk menganalisis

PEG-PAMAMFITC, atau RGDyC-MPEG-PAMAMFITC (pada konsentrasi

siklus sel dan apoptosis setelah dendrimers ATO-loaded mengangkut seluruh

FITC dari 10 μ mol ⋅ L- 1) ditambahkan ke dalam sesuai insert, masing-

model BBB. formulasi ATO yang berbeda ditambahkan ke dalam

masing. Dua ratus mikroliter menengah diambil dari kompartemen

kompartemen atas yang sesuai dan dihapus setelah diinkubasi selama 4 jam.

akseptor pada 0,5, 1, 2, dan 4 jam setelah perawatan, dan 200 μ L

Selain itu, ada langkah-langkah lain yang serupa dengan yang umum siklus

medium segar segera ditambahkan ke kompartemen. BBB rasio

atau apoptosis langkah.

transportasi dendrimers FITClabeled dievaluasi oleh pembaca lempeng (Ex = 495 nm, Em = 525 nm).

Farmakokinetik dan kemanjuran studi Untuk menentukan profil farmakokinetik formulasi ATO, tikus Wistar (200 ± 20 Untuk mengevaluasi kemampuan antitumor dari dendrimers ATO-dimuat

g) secara acak dibagi menjadi empat kelompok (n = 6) dan menerima injeksi

setelah transportasi di seluruh sel BBB, HBMEC dan C6 model co-budaya

intravena ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO, dan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO

didirikan. Sel-sel C6 dari fase pertumbuhan logaritmik yang unggulan ke piring

pada dosis ATO dari 1 mg ⋅ kg- 1. Pada saat yang diinginkan dari 0,1, 0,25,

12-baik di 2,5 × 10 4 sel / baik dan diinkubasi selama 24 jam sebagai kompartemen

0,50, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 36, dan 48 jam setelah injeksi, sampel darah

akseptor dan kemudian digabungkan dengan transwell sisipan yang telah

dikumpulkan dan kemudian disentrifugasi dan disimpan pada -80 ° C untuk

dibangun model BBB berhasil. Setelah itu ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO, atau

analisis lebih lanjut. Induktif ditambah spektrometer massa plasma

RGDyC-mPEGPAMAM / ATO ditambahkan ke dalam kompartemen atas yang

digunakan untuk menentukan konsentrasi serum ATO, dan kondisi kerja

sesuai, pada konsentrasi ATO dari 30 μ mol ⋅ L- 1,

seperti yang dijelaskan dalam penelitian kami sebelumnya.

41

masing-masing, dan dihapus setelah 4 jam inkubasi. Viabilitas sel C6 di kompartemen akseptor diukur dengan metode MTT setelah

Penelitian keberhasilan terapi

48 jam.

The antitumor khasiat konjugat ATO-polimer dilakukan di Wistar Model tikus.

siklus sel dan analisis apoptosis

sel C6 (1 × 10 6 sel / 5 μ L pH 7,4 PBS) yang ditanamkan ke dalam striatum yang tepat (1,8 mm lateral bregma dan 3 mm kedalaman) tikus Wistar dengan

Sel-sel C6 yang diunggulkan semalam dengan kepadatan 5 × 10 5 sel / baik di

menggunakan perangkat fiksasi stereotactic dengan adaptor mouse, dan

piring enam-baik. Setelah itu, sel-sel diobati dengan formulasi ATO yang

dibiarkan tumbuh selama 2 minggu, ketika volume tumor sekitar mencapai 50

berbeda (1 μ mol ⋅ L- 1 ATO-equiv.) Selama 24 jam, kemudian trypsinized, dicuci, mm 3. Tikus-tikus glioma-bantalan dibagi menjadi empat kelompok (n = 12): dan tetap dengan dingin 75% etanol semalam. Setelah itu, sel-sel diinkubasi

PEG-PAMAM / ATO,

dengan

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

5941

lu et al

Merpati tekan

RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO, ATO-sol (pada dosis 1 mg ATO-equiv./kg

proton, ada sekitar 32 molekul, dan 7 molekul RGDyC yang parut di

berat badan), dan garam. Tikus-tikus menderita tumor ditimbang setiap

pinggiran PAMAM.

hari. Obat itu diberikan setiap hari selama 7 hari. Selama hari kedelapan,

Spektrum FT-IR dari RGDyC, RGDyC-PAMAM, dan RGDyC-

enam tikus dari masing-masing kelompok dibedah, dan jaringan tumor

MPEG-PAMAM diberikan pada Gambar 1B. Dibandingkan dengan

dikumpulkan dan diukur. Jaringan tumor kemudian dipanen dan

spektrum FT-IR dari RGDyC-PAMAM, puncak PAMAM di 3445 cm- 1

dipotong untuk histopatologi analisis dengan pewarnaan H & E. TUNEL

dan 1,651.5 cm- 1 relatif menurun, dan puncak dari PEG di 2,886.6

pewarnaan digunakan untuk mendeteksi apoptosis sel jaringan tumor,

cm- 1 dan

menurut protokol pabrik. Tikus-tikus yang tersisa diperiksa untuk tingkat

1,111.7 cm- 1 yang relatif ditingkatkan. Ini mungkin disebabkan oleh

kelangsungan hidup setiap hari (n = 6). Waktu survival direkam dan

modifikasi MPEG pada kelompok amino utama PAMAM perifer.

dianalisis dengan analisis Kaplan-Meier.

Selain itu, puncak muncul baik di 844 cm- 1 dan 842,7 cm- 1, dan mungkin itu adalah vibrasi tekuk CH pada biner diganti cincin benzena tirosin, dengan struktur RGDyC, menurut IR dan

2

1

V ab= ×

Hasil ini menunjukkan bahwa PEG rantai dan RGDyC berhasil

2

terkonjugasi ke pinggiran dendrimers PAMAM. Rasio grafting dari

VV

1

Rν

=-

obat

× 100%

saline

PEG dan RGDyC melekat PAMAM diperkirakan menggunakan metode integrasi proton; sekitar 31 molekul PEG yang dicangkokkan pada PAMAM, dan 10 molekul FITC diberi label pada setiap dendrimer PAMAM rata-rata.

1 WW t

IR% = - ×

H NMR dari RGDyC.

100%

International Journal of Nanomedicine download dari

memiliki beberapa puncak antara 2,35 dan 2,77 ppm, dan munculnya puncak karakteristik pada 3,60-3,66 dan 3,99 ppm menunjukkan adanya dimana a, b mengacu pada diameter maksimum dan minimum dari tumor, W t dan W c

merujuk pada berat tumor rata-rata kelompok perlakuan dan kontrol, masing-

masing. Untuk

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

penggunaanpribadisaja.

c

Analisis statistik Semua data disajikan sebagai mean ± SD. Signifikansi statistik ditentukan dengan ANOVA satu arah oleh software SPSS (versi 20.0, IBM Inc, Armonk, NY, USA). Data survival disajikan dengan menggunakan kurva survival Kaplan-Meier dan dianalisis dengan uji log-rank. P, 0,05 dianggap signifikan secara statistik, dan signifikansi ekstrim yang ditetapkan sebesar P, 0.01.

hasil dan Diskusi karakterisasi konjugat Putih produk padat mengembang dari PEG-PAMAM, RGDyCPAMAM, dan RGDyC-MPEG-PAMAM disintesis dan ditandai dengan 1 spektrum H NMR, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1A. The PAMAM sesuai

PEG dalam konjugat. Munculnya puncak karakteristik pada 6.70 dan 7.00 ppm (insert 1A) mewakili empat atom hidrogen pada cincin benzena dari RGDyC, menunjukkan RGDyC berhasil dimodifikasi. Hasil dari 1 H NMR menunjukkan sintesis sukses RGDyC-mPEGPAMAM. Selain itu, sesuai dengan rasio integrasi

U

n PDI dari RGDyC-mPEGPAMAM berada 21.60 ± 6.81 nm, 5.36 ± 0,22 mV,

potensi zeta berkurang. Bentuk RGDyC-MPEG-PAMAM adalah bola

dan 0,56 ± 0,02, masing-masing. Hasil penelitian menunjukkan bahwa

dan dendritik.

k

ukuran meningkat dan potensi zeta menurun setelah modifikasi

ur

nanopartikel, tetapi masih tetap positif (Tabel

pemuatan obat dan dalam rilis vitro

1). Nanopartikel dengan ukuran partikel 10-100 nm dan sejumlah muatan

EE% dari PEG-PAMAM, RGDyC-PAMAM, dan RGDyC-MPEG-

positif, lebih menguntungkan untuk terapi tumor. Ketika ukuran partikel,

PAMAM yang diukur dengan ICP adalah 32,97%,

10 nm, itu mudah dihilangkan oleh ginjal, dan ketika itu adalah 0,100 nm,

31,68%, dan 34,82%, dan DL% adalah 2,67%, 2,58%, dan

hal itu tidak dapat dikenali oleh pembuluh darah tumor. 46 Dari perspektif

2,82%, masing-masing.

a n, p ot e ns i

ukuran nanopartikel, RGDyC-PAMAM dan RGDyC-MPEG-PAMAM dalam penelitian ini menjanjikan pembawa obat.

In vitro profil pelepasan ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO, dan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO dilakukan dalam simulasi fisiologis

ze

(pH 7,4) dan lingkungan tumor (pH 5,5; Gambar 1D). Dibandingkan

ta

dengan rilis ledakan ATO-sol (~ 95% dalam 2 jam), ATO-loaded

,

gambar TEM (Gambar 1C) lanjut ditampilkan yang RGDyCmPEG-

d

PAMAM memiliki dispersi yang baik. Namun, agregasi mungkin

a

muncul akibat penurunan gaya antarmolekul tolak disebabkan oleh

5942

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

dendrimers

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

Untuk penggunaan pribadi saja.

sistem pengiriman menargetkan glioma

International Journal of Nanomedicine download dari

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

Merpati tekan

Gambar 1 karakterisasi konjugat dan sistem pengiriman obat. Catatan: (A) 1 H-NMR spektrum PEG-PAMAM, RGDyC-PAMAM dan RGDyC-MPEG-PAMAM, insert adalah puncak karakteristik dari RGDyC di 6.70 dan 7.00 ppm. ( B) FT-Ir spektrum RGDyC, RGDyC-PAMAM dan RGDyC-MPEG-PAMAM. ( C) Transmisi gambar mikroskop elektron dari PEG-PAMAM, RGDyC-PAMAM dan RGDyC-mPEGPAMAM. Skala bar, 200 nm. ( D) Dalam profil pelepasan in vitro dari ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO dan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO di pH 7,4 dan pH 5,5, insert adalah rilis dari 0 h 4 jam.

ditampilkan rilis berkelanjutan dan pH tergantung jelas. ATO dilepaskan

setelah 24 jam. Selain itu, rilis stabil setelah 24 jam, sementara tingkat

dari PEG-PAMAM / ATO dan RGDyCmPEG-PAMAM / ATO di pH 5,5

pelepasan PEG-PAMAM / ATO dan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO pada

adalah sekitar 72,9%, 70,2%, dan pH 7,4, itu sekitar 64,8%, 64,0%,

pH 5,5 adalah 75,6% dan

masing-masing,

79,5%, dan pada pH 7,4, itu 68,1% dan 68,2%, masing-masing,

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

5943

lu et al

Merpati tekan

Tabel 1 The zeta potensial dan distribusi ukuran PAMAM, PEG-PAMAM, RGDyC-PAMAM, dan RGDyC-MPEG-PAMAM (n = 3)

Mencicipi

(100 μ mol ⋅ L- 1), viabilitas sel dalam kelompok RGDyC-MPEG-PAMAM secara signifikan lebih tinggi daripada di kelompok PAMAM, menunjukkan bahwa itu adalah

ukuran

potensial

partikel, nm

zeta, mV

(Number)

karakteristik yang cocok untuk operator. sel C6 lebih rentan terhadap toksisitas operator. Selain itu, kelangsungan hidup sel diperlakukan dengan PEG-PAMAM dan RGDyC-MPEG-PAMAM adalah kedua lebih tinggi dari sel diperlakukan dengan

PAMAM

5.84 ± 0,26

25,57 ± 1,37

PAMAM dimodifikasi dan RGDyC-PAMAM. Hal ini semakin menunjukkan bahwa PEG

PEG-PAMAM

23,19 ± 0,54

9.27 ± 0.40

modifikasi bisa menurunkan sitotoksisitas pada konsentrasi 0,1 μ mol ⋅ L- 1. Toksisitas

RGDyC-PAMAM

17.36 ± 5.37

12.50 ± 0.70

PAMAM berkaitan dengan muatan positif dari kelompok amino permukaan, yang

RGDyC-MPEG-PAMAM

21.60 ± 6.81

5.36 ± 0.22

dapat menyebabkan kerusakan membran sel, menipis, kebocoran, dan penghancuran endosomes diasamkan melalui proton spons efek ke dalam sitoplasma.

48

Oleh karena

itu, modifikasi yang diperlukan untuk mengurangi toksisitas PAMAM.

pada 48 jam. Properti rilis berkelanjutan ATO menyarankan bahwa 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

molekul obat yang baik tertanam dalam rongga PAMAM, dan rilis dipercepat pada pH 5,5 karena protonasi parsial dari dendrimers PAMAM.

Sitotoksisitas terhadap sel HBMEC dan C6 dibandingkan dengan ATO-sol (Gambar 2D). Hal ini menunjukkan bahwa sel-sel C6 lebih sensitif terhadap toksisitas ATO, dan IC yang 50 nilai-nilai ATO pada sel C6 dan sel HBMEC yang

Dalam sitotoksisitas vitro

6,77 dan 12,91 μ mol ⋅ L- 1,

Hasil toksisitas hemolitik dari operator menunjukkan bahwa tingkat hemolisis

International Journal of Nanomedicine download dari

Untuk penggunaan pribadi saja.

https://www.dovepress.com/ oleh

dari PAMAM dimodifikasi mencapai 99,0% pada konsentrasi 2 mg ⋅ mL- 1, setelahmasing-masing. Ketika konsentrasi adalah 0,1 μ mol ⋅ L- 1, sitotoksisitas ATO berbeda inkubasi selama 1 jam (Gambar 2A). Namun, toksisitas PEG-PAMAM,

secara signifikan pada sel-sel HBMEC dan C6 ( P, 0,01). Selain itu, dibandingkan

RGDyC-PAMAM, dan RGDyC-MPEG-PAMAM secara signifikan berkurang

dengan PEG-PAMAM / ATO dan RGDyC-MPEG-PAMAM tingkat kelangsungan

menjadi 3,5%, 10,6%, dan 2,8%, masing-masing, setelah PEG dimodifikasi.

hidup sel C6 kelompok / ATO (Gambar 2E), kelompok ATO-sol memiliki

Ada perbedaan yang signifikan antara toksisitas hemolitik dari PAMAM,

penghambatan lebih baik ketika langsung dirawat di C6 in vitro, yang mungkin

RGDyC-PAMAM, dan RGDyC-MPEG-PAMAM ( P, 0,05), tetapi tidak ada

terkait dengan rilis dari ATO dari sistem pengiriman obat. RGDyC-dimodifikasi

perbedaan dalam PEG-PAMAM dan RGDyC-MPEG-PAMAM ( P. 0,05). Ini

PAMAM menunjukkan penghambatan yang lebih besar pada sel C6 daripada

menunjukkan bahwa modifikasi PEG secara signifikan bisa menipiskan

kelompok yang tidak dimodifikasi ( P, 0,05) pada konsentrasi 0,10 μ mol ⋅ L- 1, menunjukkan

toksisitas hemolitik dari PAMAM, terutama pada konsentrasi tinggi, hasil

kemampuan penargetan RGDyC pada sel glioma C6.

toksisitas hemolitik menunjukkan bahwa tingkat hemolitik dari PAMAM unmodifed adalah 99,0% setelah diinkubasi dengan sel darah merah selama 1 jam, dan tingkat hemolitik dari dimodifikasi PAMAM adalah 99,0%. Bahkan pada konsentrasi tinggi (2 mg ⋅ mL- 1) dari PAMAM, tingkat hemolisis kelompok

disposisi intraseluler dan serapan seluler

modifikasi PEG adalah, 5%, yang dapat dianggap aman untuk pemberian

Untuk mengevaluasi efek menargetkan sistem RGDyC pada sel C6,

intravena.

confocal laser scanning microscopy dan flow cytometry digunakan

47

Kami berspekulasi bahwa mungkin berhubungan dengan

netralisasi potensi positif pada permukaan PAMAM. Namun,

untuk melakukan disposisi intraseluler dan percobaan serapan

RGDyC-PAMAM sekitar 10,6% pada konsentrasi 2 mg ⋅ mL- 1. Dengan

seluler. Disposisi intraseluler pada Gambar 3A menunjukkan

demikian, RGDyC-PAMAM tidak cocok untuk percobaan nanti.

distribusi fluoresensi seluler dendrimers FITC-label setelah 2 jam

Kesimpulannya, hasilnya menunjukkan perlunya modifikasi detoksifikasi

inkubasi dengan sel C6. dendrimers FITC-label menunjukkan

PAMAM dan dimodifikasi dengan PEG ditampilkan kompatibilitas darah

fluoresensi hijau dan inti diwarnai dengan DAPI menunjukkan

yang baik dan keamanan untuk aplikasi lebih lanjut.

fluoresensi biru. serapan sel C6 baik PAMAM dan pembawa

dimodifikasi diamati, tetapi kelompok PAMAM memiliki intensitas fluoresensi yang terkuat, sedangkan PEG-PAMAM memiliki intensitas fluoresensi yang paling lemah. RGDyC modifikasi dapat meningkatkan penyerapan pembawa oleh sel C6, yang konsisten Untuk mengevaluasi sitotoksisitas in vitro pembawa bebas narkoba,

dengan hasil serapan sel.

kelangsungan hidup sel C6 dan HBMEC diobati dengan konjugat PAMAM ditunjukkan pada Gambar 2B dan C. Ada tidak ada sitotoksisitas signifikan diamati pada kedua kelompok pada konsentrasi rendah (0,1 μ mol ⋅ L- 1). Namun, pada konsentrasi tinggi

5944

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

sistem pengiriman menargetkan glioma

International Journal of Nanomedicine download dari

Untuk penggunaan pribadi saja.

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

Merpati tekan

Gambar 2 Toksisitas konjugat dan sistem pengiriman obat.

Catatan: (A) Hemolisis assay yang berbeda PAMAM-konjugat setelah 1 jam inkubasi. The viabilitas sel C6 ( B) dan HBMEC ( C) sel setelah dirawat dengan PAMAM, RGDyC-PAMAM, PEG-PAMAM dan RGDyC-MPEG-PAMAM. * P, 0,01 vs PAMAM, RGDyC-PAMAM; ** P, 0,01 vs PAMAM. The viabilitas sel C6 dan sel HBMEC ( D) setelah dirawat dengan Ato-sol. The viabilitas sel c6 ( E) setelah dirawat dengan ATO, PEG-PAMAM / ATO dan RGDyC-MPEG - PAMAM / ATO. (N = 6). Singkatan: HBMEC, sel-sel otak mikrovaskuler endotel manusia.

Seperti ditunjukkan dalam Gambar 3B, sel C6 bisa serapan masing-masing

namun serapan secara signifikan menurun pada kelompok PEGPAMAM; ini

kelompok operator, setelah inkubasi selama 0,5, 1, 2, dan 4 jam. Jumlah penyerapan

terutama disebabkan modifikasi dari rantai panjang PEG, yang bisa menutupi

adalah maksimum dalam kelompok RGDyC-PAMAM dimodifikasi. Kelompok

muatan positif dari permukaan PAMAM, dan selanjutnya menghambat

RGDyC-PEG-PAMAM kedua,

interaksi dengan

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

5945

lu et al

International Journal of Nanomedicine download dari

Untuk penggunaan pribadi saja.

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

Merpati tekan

Gambar 3 karakterisasi disposisi intraseluler dan serapan seluler. Catatan: (A) gambar confocal dari C6 sel inkubasi selama 2 jam dengan (a) PAMAM; (B) PEG-PAMAM; (C) RGDyC-MPEG-PAMAM; (D) RGDyC-PAMAM. Untuk setiap kelompok, gambar dari atas ke bawah menunjukkan sel-sel pewarnaan dengan • DAPI, • FITC fluoresensi, dan • overlay. skala bar, 50 μ m. ( B) Arus cytometry profil sel C6 diinkubasi dengan FITC dimodifikasi (a) PEG-PAMAM, (b) RGDyC-PAMAM dan (c) RGDyC-MPEG-PAMAM diinkubasi selama 0.5 h, 1h, 2h, 4h. ( C) Viabilitas sel C6 dari ATO, PEG-PAMAM / ATO dan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO setelah mengangkut seluruh BBB, n = 3. ** P, 0,01 vs Ato, ## P, 0,01 vs PEG-PAMAM / ATO. ( D) Rasio transportasi FITC, PEG-PAMAM-FITC dan RGDyC-MPEG-PAMAM-FITC. ** P, 0,01 vs PEG-PAMAM-FITC, ## P, 0,01 vs FITC. singkatan: BBB, penghalang darah-otak; FITC, isothiocyanate fluorescein.

sel-sel. Modifikasi RGDyC, reseptor integrin, bisa meningkatkan ambilan

intensitas masing-masing kelompok adalah sebagai berikut: RGDyC-PAMAM.

carrier sampai batas tertentu. Lebih lanjut membuktikan bahwa RGDyC

RGDyC-MPEG-PAMAM.PEG-PAMAM, dan ada perbedaan yang signifikan antara

dapat digunakan sebagai kelompok tumortargeting. Setelah inkubasi

masing-masing kelompok ( P, 0.01), yang menunjukkan bahwa modifikasi tumor

selama 4 jam, fluoresensi

menargetkan fungsional

5946

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

Merpati tekan

sistem pengiriman menargetkan glioma

Kelompok dapat meningkatkan kedekatan antara operator dan sel-sel

dan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO selama 24 jam. Seperti ditunjukkan dalam

tumor, dan penyerapan operator oleh sel tumor, sampai batas tertentu.

Gambar 4A dan B, populasi sel ditangkap di G2-M dengan 34,08%, 26,25%,

Namun, dalam studi kami, RGDyC modifikasi efek pada penyerapan sel

dan 29,96% dari ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO, dan RGDyC-MPEG-PAMAM /

kurang dari efek perisai PEG pada muatan positif dari PAMAM.

ATO, masing-masing, sedangkan kelompok kontrol dalam fase yang hanya

Dibandingkan dengan RGDyC-MPEG-PAMAM, RGDyC-PAMAM

10,97%. Hasil penelitian menunjukkan bahwa formulasi ATO bisa menghambat

menunjukkan toksisitas hemolitik lebih tinggi in vitro. Mengingat keamanan

proliferasi C6 di fase G2-M. Namun, setelah mengangkut seluruh model BBB,

sistem pengiriman obat, kita pilih RGDyC-MPEG-PAMAM sebagai objek

C6 gangguan siklus sel yang diinduksi oleh ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO, dan

penelitian utama dalam percobaan berikut.

RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO di fase G2-M adalah 13,91%, 11,4%, dan 23,89%, masing-masing , dibandingkan dengan kelompok kontrol. Perubahan rasio fase G2-M lebih lanjut membuktikan bahwa RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO

penetrasi BBB in vitro 27-Februari-2019

Model in vitro BBB didirikan untuk mengevaluasi kemampuan penetrasi BBB

menyeberangi BBB in vitro.

formulasi ATO. Dibandingkan dengan ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO dan RGDyCmPEGPAMAM / ATO (Gambar 3C) memiliki aktivitas penghambatan yang lebih baik dari sel C6 setelah penetrasi BBB ( P, 0,01). Selain itu, kemampuan penetrasi BBB dari RGDyC kelompok modifikasi secara signifikan ditingkatkan ( P, 0,01).

Untuk penggunaan pribadi saja.

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada International Journal of Nanomedicine download dari

memiliki efek penghambatan terbaik pada sel C6 setelah mereka

Analisis kuantitatif aktivitas apoptosis dalam kontrol, dan diperlakukan

Dikombinasikan dengan sitotoksisitas dan penetrasi BBB di uji in vitro, meskipun

dengan formulasi ATO yang berbeda, diukur dengan aliran cytometry. FITC

ATO-sol menunjukkan penghambatan terbaik pada sel C6 in vitro, itu

pewarna dan PI digunakan untuk label dan membedakan antara sel-sel hidup,

penghambatan miskin dalam model BBB. Hal ini konsisten dengan laporan

apoptosis dan mati. FITC adalah permeant sel apoptosis, dan PI adalah

sebelumnya bahwa sulit untuk ATO untuk menyeberangi BBB. 41 Dibandingkan

impermeant sel apoptosis. Seperti ditunjukkan pada Tabel 2, ATO-sol

dengan kelompok yang tidak dimodifikasi, RGDyC modifikasi menunjukkan tingkat

diinduksi apoptosis paling sel; Namun, RGD-MPEG-PAMAM / ATO telah

penghambatan yang lebih tinggi, dan lebih lanjut diilustrasikan rasionalitas

dikonfirmasi untuk memiliki pengaruh terbesar, jika dibandingkan dengan

menggunakan RGDyC sebagai ligan tumor penargetan.

kelompok lain, pada menginduksi apoptosis sel kanker setelah inkubasi sel

selama 24 jam dalam sel HBMEC dan C6 model co-budaya. Hal ini dapat menjelaskan bahwa ATO-sol langsung menghubungi sel-sel tumor dan

Seperti ditunjukkan dalam Gambar 3D, setelah inkubasi selama 240

mempengaruhi mereka, sedangkan ATO di nanopartikel harus dibebaskan

menit, rasio transportasi FITC, PEG-PAMAM-FITC, atau

sebelum bisa memainkan peran. Pada saat yang sama, jumlah rilis juga

RGDyC-MPEG-PAMAM-FITC kurang 4,53%, 7,53%, dan 15,26%,

terbatas, menurut rilis uji in vitro. Tetapi dalam model BBB, ATO-sol terbatas

masing-masing. Rasio transportasi penetrasi BBB dari

di BBB, dan RGD-MPEG-PAMAM / ATO memiliki tumor lebih baik

RGDyC-MPEG-PAMAM-FITC secara signifikan ditingkatkan dengan

menargetkan untuk meningkatkan endositosis, sehingga meningkatkan

RGDyC dimodifikasi, dibandingkan dengan PEG-PAMAM-FITC ( P, 0,01),

antiproliferasi dan apoptosis sel. Meskipun ada hanya perbedaan 12% antara

sedangkan profil transportasi tergantung waktu diamati, terutama di

PEG-PAMAM / ATO dan RGD-MPEG-PAMAM / kelompok ATO, yang

kelompok RGDyC-MPEG-PAMAM-FITC.

RGDyC-MPEG-PAMAM / kelompok ATO menunjukkan dekat dengan peningkatan tiga kali lipat dalam persentase sel apoptosis dari PEG-PAMAM /

Namun, penelitian telah menunjukkan bahwa interaksi antara reseptor dan ligan bisa terjadi hanya dalam jarak dekat.

ATO kelompok.

49

Jadi molekul target tidak dapat membawa nanopartikel maju ke situs target. Nanopartikel menargetkan juga diharuskan untuk mengandalkan efek EPR untuk mencapai situs target. Molekul-molekul sasaran berinteraksi dengan reseptor permukaan sel dan kemudian mempromosikan nanopartikel ke

Farmakokinetik dan kemanjuran studi

dalam sel. Kami percaya bahwa, modifikasi dengan menargetkan ligan bisa

Perilaku farmakokinetik formulasi ATO diselidiki, setelah pemberian

meningkatkan jumlah dan tingkat asupan nanopartikel ke dalam sel tumor,

intravena dari empat formulasi dari garam, ATO-sol, PEG-PAMAM /

sehingga nanopartikel target dalam sirkulasi darah terutama didistribusikan

ATO, dan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO. Parameter farmakokinetik

ke situs tumor.

yang sesuai digambarkan pada Gambar 5A dan Tabel 3. Hasil penelitian menunjukkan bahwa ATO-sol memiliki waktu retensi yang singkat dalam tubuh dan tersingkir cepat. Dibandingkan dengan cepat

siklus sel dan analisis apoptosis

dihapus ATO-sol dalam plasma, PEG-PAMAM / ATO dan RGDyC-

Untuk mengetahui pengaruh yang mungkin dari fase siklus sel, sel C6

MPEG-PAMAM / ATO memiliki darah lagi

diobati dengan ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO, International Journal of Nanomedicine 2018: 13

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

5947

International Journal of Nanomedicine

Untuk penggunaan pribadi saja.

download dari https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

lu et al

Merpati tekan

Gambar 4 Pengaruh formulasi Ato untuk c6 siklus sel. catatan: gangguan c6 sel siklus disebabkan oleh formulasi ato di medium kultur selama 24 jam secara langsung ( SEBUAH) dan siklus sel c6 gangguan setelah mengangkut seluruh model peng halang darah-otak in vitro ( B).

waktu sirkulasi. Setelah pembawa PAMAM dikemas ATO,

dan profil sirkulasi lebih panjang, setelah ATO itu dikemas

penghapusan paruh (T 1/2 β) PEG-PAMAM / ATO dan

oleh PAMAM. The RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO berpotensi

RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO adalah 3.21 dan

meningkatkan penargetan tumor dan indeks terapi in vivo.

4.05 kali lebih tinggi dari ATO-sol. Daerah di bawah kurva (AUC 0 → t)

adalah

3,52 dan 2,93 kali lebih tinggi dari ATO-sol, dan tinggal rata-rata

ATO telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan refraktori APL, dan

waktu adalah 3,45 dan

berbagai penjelasan telah diusulkan untuk mekanisme pengobatannya,

4,30 kali lebih tinggi dari ATO-sol, masing-masing. Tapi tingkat

yang meliputi apoptosis oksigen-dimediasi aktif, mempromosikan

clearance berkurang secara signifikan dibandingkan dengan ATO-sol (

diferensiasi sel, menghambat neovaskularisasi, dan migrasi sel dan invasi.

P, 0,01). Semua hasil ini diwujudkan bahwa clearance obat dalam plasma secara signifikan lebih lambat

50-53

Namun, aplikasi klinis ATO terbatas karena klirens ginjal yang cepat

dan toksisitas dosis yang membatasi. Dalam penelitian kami, ATO-sol dirilis cepat in vitro pada pH 5,5 dan 7,4, dan tingkat pelepasan kumulatif

Meja 2 The apoptosis uji sel c6 disebabkan oleh formulasi ato di medium

setelah 2 jam telah mencapai 0,95%. Setelah dikemas ke dalam

kultur selama 24 jam dengan atau tanpa di Model BBB in vitro (n = 3)

RGDyCmPEG-PAMAM dan PEG-PAMAM, telah secara signifikan berkelanjutan rilis dan sifat pH-sensitif. Tidak ada perbedaan yang

Mencicipi

Biasa

di BBB

signifikan antara PEG-PAMAM / ATO dan RGDyC-MPEG-PAMAM /

kontrol

1,86 ± 0,15

2.23 ± 0,12

Ato-sol

kelompok ATO dalam percobaan farmakokinetik. Oleh karena itu, kita

48,35 ± 5.27 a, b

5.68 ± 0,49 a, b

MPEG-PAMAM / ATO

12.01 ± 0,46

6.50 ± 0,31 Sebuah

RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO

23,21 ± 1,26

Sebuah

a, b

berspekulasi bahwa pelepasan berkelanjutan dan fitur sirkulasi panjang

17,49 ± 2,25 a, b

Catatan: Sebuah P, 0,01 vs kontrol. b P, 0,01 vs Ato-sol. Singkatan: BBB, penghalang darah-otak.

5948

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

sistem pengiriman menargetkan glioma

International Journal of Nanomedicine download dari

Untuk penggunaan pribadi saja.

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

Merpati tekan

Gambar 5 Farmakokinetik dan studi khasiat. Catatan: (A) Berarti konsentrasi-waktu ATO dalam plasma setelah vena suntikan ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO dan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO, (n = 5). ( B) Volume tumor rasio inhibisi (%) di glioma C6 bantalan tikus setelah pemberian IV dari ATO-sol, PEG-PAMAM / ATO dan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO (1 mg ATO setara / kg berat badan). * P, 0,01 vs saline, Ato-sol; # P, 0,01 vs Ato-sol. ( C) kurva survival Kaplan-Meier tikus glioma-bantalan diobati dengan garam atau ATO formulasi. ( D) berarti berat badan tikus di kelompok yang berbeda selama pengobatan dalam penelitian terapi vivo. * P, 0,01 vs saline, ATO-sol; ** P, 0,01 vs Ato-sol. ( E) Tumor h & e gambar histologi dan Tunel gambar tikus setelah pemberian (a) garam, (b) ATO-sol, (c) PEG-PAMAM / ATO dan (d) RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO selama 8 hari. Skala bar, 100 μ m.

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

5949

lu et al

Merpati tekan

tabel 3 parameter farmakokinetik Ato setelah pemberian intravena ATO, PEG-PAMAM / ATO, dan RGDyC-mPEGPAMAM / ATO (n = 5)

antitumor khasiat terbaik. Secara keseluruhan, RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO, dengan penargetan dan pelepasan terkontrol, menunjukkan efek penghambatan terbaik pada pertumbuhan tumor. Sementara itu, fenomena rambut rontok serius dalam kelompok

parameter

ATO-sol PEG-PAMAM / ATO

RGDyC-mPEGPAMAM / ATO

menunjukkan bahwa ATO bebas mungkin memiliki iritasi kulit, tetapi melemah setelah

t 1/2 α ( jam)

0,24 ± 0,01 0,87 ± 0.19

t 1/2 β ( jam)

6.01 ± 0.25 19.30 ± 2,78 b

24,32 ± 3.19

V c ( ml / kg)

7.81 ± 1.35 7.73 ± 0,74

10,41 ± 0,31

MRT (jam)

6.79 ± 0,51 23,40 ± 3.12

29,21 ± 4.17 Sebuah

cl (ml / jam / kg)

1,31 ± 0,27 0,32 ± 0,03

Sebuah

Sebuah

Sebuah

0,83 ± 0,09 Sebuah

dimuat oleh sistem pengiriman. b

0,36 ± 0,04 Sebuah

AUC 0 → t ( jam μ g / ml) 0,75 ± 0,18 2,64 ± 0.19 Sebuah

2.20 ± 0,17 Sebuah

AUC 0 → ∞ ( jam μ g / ml) 0,82 ± 0.28 3.11 ± 0,29 Sebuah

2,79 ± 0,39 Sebuah

Catatan: Sebuah P, 0,01 vs Ato-sol; b P, 0,05 vs Ato-sol.

paruh; t 1/2 β, paruh eliminasi; V c, Volume pusat distribusi.

Untuk lebih menilai efikasi antitumor, kami melakukan pewarnaan H & E dari jaringan tumor. The apoptosis dari kelompok yang berbeda (Gambar 5E) menunjukkan bahwa jaringan tumor ditampilkan respon nekrotik setelah pengobatan dengan ATO-sol, mPEGPAMAM / ATO, dan RGDyC-mPEGPAMAM / ATO. Kelompok RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO dipamerkan wilayah terbesar dari nekrosis sel dibandingkan dengan kelompok ATO ATO-sol dan MPEG-PAMAM /.

Untuk penggunaan pribadi saja.

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

singkatan: AUC, daerah di bawah kurva; CL, tingkat clearance; MRT, berarti waktu tinggal; t 1/2 α, penyerapan

International Journal of Nanomedicine download dari

ATO-sol, dan kelompok-kelompok lainnya tidak memiliki rambut rontok. Hal ini

sistem pengiriman obat terutama karena modifikasi PEG pada

The apoptosis sel dalam jaringan tumor juga jelas diidentifikasi oleh

permukaan PAMAM. Ini konsisten dengan literatur dilaporkan

TUNEL assay, di mana sel-sel mati berwarna cokelat. Seperti ditunjukkan

sebelumnya. 37,38 The halangan sterik dan lapisan pelindung hidrofilik

dalam Gambar 5E, jaringan tumor diobati dengan kelompok normal saline

dibentuk pada permukaan nanocomposites ketika PEG rantai

mengungkapkan keganasan. Inti dari sel-sel glioma besar dan oval berbentuk

hidrofilik diperkenalkan. Hal ini membuat mereka melarikan diri dari

dengan lebih kromatin dan binucleolates terlihat. Sebaliknya, bagian tumor

sistem endotel reticular dan kemudian memperpanjang waktu

diobati dengan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO jelas dipamerkan apoptosis

sirkulasi in vivo.

parah dan kehilangan jaringan yang signifikan di area tumor besar. Tikus-tikus disuntik dengan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO memiliki apoptosis sel jauh lebih luar biasa diinduksi daripada ketika diobati dengan garam dan

Penelitian keberhasilan terapi

MPEG-PAMAM / ATO. Hasil ini memperkuat kesimpulan bahwa

Untuk mengevaluasi efek terapi konjugat ATO-polimer, Wistar tikus bantalan

RGDyC-mPEGPAMAM / ATO dipamerkan terbaik antitumor khasiat antara

glioma yang digunakan dalam penelitian ini. Volume tumor yang ditunjukkan

semua kelompok, yang konsisten dengan hasil H & E. Mengingat hasil di

pada Gambar 5B adalah 324,21 ± 7.02,

atas, -MPEG-PAMAM RGDyC / ATO secara signifikan menghambat

2,700.41 ± 10,44, dan 148,46 ± 12.26 dengan ATO-sol, mPEGPAMAM / ATO,

pertumbuhan tumor glioma pada tikus Wistar dengan menekan proliferasi sel

dan RGDyC-mPEGPAMAM / ATO, masing-masing. Dibandingkan dengan

dan induksi apoptosis. Kami berspekulasi khasiat yang disempurnakan

kelompok lain, RGDyC-mPEGPAMAM / ATO menunjukkan penurunan yang

RGDyCmPEG-PAMAM / ATO dapat disebabkan oleh ukuran partikel yang

signifikan dalam volume tumor ( P, 0,01).

ideal, yang cocok untuk melintasi BBB. Tumor kemampuan peptida RGDyC menargetkan bisa secara khusus diakui oleh integrin α v β 3, sehingga

Kelangsungan hidup kurva C6 glioma-bantalan tikus setelah pengobatan dengan formula yang berbeda ditunjukkan pada Gambar 5C; waktu kelangsungan

RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO memiliki efek antitumor yang lebih baik bila dibandingkan dengan MPEG-PAMAM / ATO.

hidup rata-rata tikus adalah 18,5 ± 2.3, 21 ± 3,7, 23 ± 5,6, dan 30 ± 7,4 hari, setelah pengobatan dengan garam, ATO-sol, MPEG-PAMAM / ATO, dan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO, masing-masing ( P, 0,05). Berat badan itu diambil setiap hari (Gambar 5D); kelompok saline dan ATO-sol kelompok menunjukkan penurunan berat badan yang jelas, sedangkan kelompok lain tidak. Kami berspekulasi bahwa tumor tumbuh pesat dalam kelompok saline, dan ATO bebas

kesimpulan

yang disebabkan toksisitas pada kelompok ATO-sol, yang menyebabkan

Serangkaian sistem pengiriman ATO, dengan PEG modifikasi pada rasio

penurunan berat badan. Namun, pegylated PAMAM-encapsulated ATO dapat

molar 64: 1, dan konjugasi obat yang berbeda (PEG-PAMAM / ATO dan

mengurangi toksisitas ATO bebas dalam sirkulasi darah, dan modifikasi RGDyC

RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO), dievaluasi in vitro dan in vivo model glioma.

memiliki kemampuan menargetkan integrin α v β 3 diekspresikan dalam sel-sel tumor; Hasil penelitian menunjukkan bahwa sistem pengiriman obat yang dengan demikian, RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO memiliki

penargetan tumor dan memiliki sirkulasi yang panjang, setelah modifikasi dengan RGDyC dan PEG. Selain itu, antitumor khasiat in vitro dan

5950

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

Merpati tekan

in vivo ditingkatkan dengan RGDyC-MPEG-PAMAM / ATO sangat, dibandingkan dengan ATO unencapsulated. Singkatnya, RGDyC-MPEGPAMAM / ATO mungkin strategi yang menjanjikan untuk menargetkan glioma terapi.

Ucapan Terima Kasih Ilmu Pengetahuan Alam Yayasan Nasional China (Nos 81473361, 81673607, dan 81603303) dan Produk Baru dari TCM pikun Penyakit Co-Innovation Center of Hubei (No 15.111.903) didukung finansial pekerjaan ini. Kami berterima kasih kepada Feiye Zhu (Departemen Analisis dan Pengujian, Zhejiang University Medical Cina, Cina) untuk pengukuran

182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

Referensi

International Journal of Nanomedicine download dari

Farmakologi, Zhejiang Cina Medical University, China) untuk menyediakan

https://www.dovepress.com/ oleh

TEM. Kami berterima kasih kepada Dr Huajun Zhao (Departemen kami dengan bantuan teknis.

sistem pengiriman menargetkan glioma

14. Cheng Y, Li Y, Ma C, et al. trioksida arsenik menghambat pertumbuhan sel glioma melalui induksi telomerase perpindahan dan disfungsi telomer.

Oncotarget. 2016; 7 (11): 12.682-12.692. 15. Chen H, Macdonald RC, Li S, Krett NL, Rosen ST, O'Halloran TV. Lipid enkapsulasi arsenik trioksida melemahkan sitotoksisitas dan memungkinkan untuk pelepasan obat antikanker dikendalikan. J Am Chem Soc. 2006; 128 (41): 13.348-13.349.

16. Lagu XL, Liu S, Jiang Y, et al. Penargetan vincristine ditambah tetrandrine liposom dimodifikasi dengan DSPE-PEG 2000- transferin dalam pengobatan glioma otak. Eur J Pharm Sci. 2017; 96: 129-140. 17. Zhou J, Meng R, Sui X, Li W, Yang B. Berbagai toleransi untuk arsenik trioksida antara neuron kortikal manusia dan sel-sel leukemia. Sci Cina C Hidup Sci. 2006; 49 (6): 567-572. 18. Emadi A, Gore SD. Arsenik trioksida - obat tua ditemukan kembali. Darah Putaran. 2010; 24 (4-5): 191-199.

19. Au WY, Kwong YL. Arsenik trioksida: isu-isu keamanan dan manajemen mereka. Acta

Pharmacol Sin. 2008; 29 (3): 296-304.

20. Chung EJ, Cheng Y, Morshed R, et al. Fibrin mengikat, misel amphiphile peptida untuk menargetkan glioblastoma. Biomaterial. 2014; 35 (4): 1249-1256. 21. Wang H, Huang Q, Chang H, Xiao J, Cheng Y. dendrimers Stimuli-responsif dalam

Penyingkapan Para penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam pekerjaan ini.

pemberian obat. Biomater Sci. 2016; 4 (3): 375-390. 22. Hsu HJ, Bugno J, Lee SR, Hong S. nanocarriers berbasis dendrimer: platform serbaguna untuk pengiriman obat. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2017; 9 (1): e1409.

Untuk penggunaan pribadi saja.

23. Li Z, Fan Z, Xu Y, et al. pH-Sensitif dan hidrogel termosensitif sebagai pembawa-sel

1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Perkiraan beban di seluruh dunia kanker pada tahun 2008: GLOBOCAN 2008. Int Kanker J. 2010; 127 (12): 2893-2917.

2. Dolecek TA, Propp JM, Stroup NE, Kruchko C. CBTRUS statistik laporan: otak primer dan tumor sistem saraf pusat didiagnosis di Amerika Serikat pada 2005-2009. Neuro

Oncol. 2012; 14 (Suppl 5): v1-v49. 3. Agarwal S, Sane R, Oberoi R, Ohlfest JR, Elmquist WF. Pengiriman molekuler ditargetkan terapi untuk glioma ganas, penyakit seluruh otak. Ahli Rev Mol Med. 2011; 13: E17. 4. Liu D, Auguste DT. Kanker ditargetkan terapi: dari molekul ke kendaraan pemberian obat. Rilis Kontrol J. 2015; 219: 632-643. 5. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radioterapi ditambah bersamaan dan adjuvant temozolomide untuk glioblastoma. N Engl J Med. 2005; 352 (10): 987-996. 6. Stan AC, Casares S, Radu D, Walter GF, Brumeanu TD. kematian sel Doxorubicininduced di glioma manusia yang sangat invasif. Antikanker Res. 1999; 19 (2A): 941-950.

7. Prados MD, Schold SC, Spence AM, et al. Tahap II studi paclitaxel pada pasien dengan glioma ganas berulang. J Clin Oncol. 1996; 14 (8): 2316-2321.

induk untuk terapi jantung. ACS Appl Mater Interfaces. 2016; 8 (17): 10.752-10.760. 24. Zhang X, Yao S, Liu C, Jiang Y. pengiriman Tumor tropik konjugat doxorubicinpolymer menggunakan sel induk mesenchymal untuk terapi glioma.

Biomaterial. 2015; 39: 269-281. 25. Saraswathy M, Ksatria GT, Pilla S, Ashton RS, Gong S. multifungsi nanocarriers obat yang dibentuk oleh cRGD-terkonjugasi β CD-PAMAM-PEG untuk terapi kanker yang ditargetkan. Koloid Surf B

biointerfaces. 2015; 126: 590-597. 26. Qin J, Chen D, Hu H, Cui Q, Qiao M, Chen B. modifikasi Permukaan RGD-liposom untuk pengiriman obat selektif untuk monosit / neutrofil di otak. Chem Pharm Bull. 2007; 55

(8): 1192-1197. 27. Zhan C, Meng Q, Li Q, Feng L, Zhu J, Lu W. Cyclic RGD-polietilen glikol-polyethylenimine untuk pengiriman gen glioblastoma bertarget intrakranial.

Chem Asian J. 2012; 7 (1): 91-96. 28. Kim YM, Taman SC, Jang MK. pengiriman gen target kitosan polyethyleneimine-dicangkok dengan peptida dendrimer RGD di α v β 3 sel tumor integrin-overexpressing. Carbohydr polym. 2017; 174: 1059-1068. 29. Zhu S, Qian L, Hong M, Zhang L, Pei Y, Jiang Y. RGD-dimodifikasi PEG-PAMAM-DOX konjugat: in vitro dan in vivo menargetkan untuk kedua tumor sel endotel neovascular dan sel-sel tumor. Adv Mater.

8. Kumthekar P, Grimm S, Chandler J, et al. Fase II uji coba arsenik trioksida dan temozolomide dalam kombinasi dengan terapi radiasi untuk pasien dengan glioma ganas. J Neurooncol. 2017; 133 (3): 589-594.

9. Peng Y, Zhao Z, Liu T, et al. Pintar manusia-serum-albumin-As 2 HAI 3 nanodrug dengan kemampuan reseptor-menargetkan folat diri diperkuat untuk pengobatan leukemia myeloid kronis. Angew Chem Int Ed Engl. 2017; 56 (36): 10.845-10.849.

10. Zhang Z, Liu H, Zhou H, et al. Sebuah rute lancar untuk pembentukan nanoparticulate core-shell arsenik trioksida untuk pengobatan tumor padat yang efektif.

Nano. 2016; 8 (7): 4373-4380. 11. Cheung WM, Chu PW, Kwong YL. Pengaruh arsenik trioksida pada proliferasi sel, apoptosis dan diferensiasi sel-sel neuroblastoma manusia. Kanker Lett. 2007; 246 (12): 122-128. 12. Akhtar A, Xiaoyan Wang S, Ghali L, Bell C, Wen X. kemajuan terbaru dalam arsenik trioksida nanopartikel dikemas sebagai agen pengiriman obat untuk kanker padat. J Biomed Res. 2017; 31 (3): 177-188.

13. Sun Y, Wang C, Wang L, Dai Z, Yang K. Arsenik trioksida menginduksi apoptosis dan pembentukan spesies oksigen reaktif dalam sel tikus glioma. Sel Mol Biol Lett. 2018; 23: 13.

International Journal of Nanomedicine 2018: 13

2011; 23 (12): H84-H89. 30. Li Q, Xu W. target Novel antikanker dan penemuan obat pasca usia genom. Curr Med

Chem Agen Anti Kanker. 2005; 5 (1): 53-63. 31. Kesharwani P, Iyer AK. Kemajuan terbaru dalam nanovectors berbasis dendrimer untuk obat dan gen pengiriman tumor bertarget. Obat Discov Today. 2015; 20 (5): 536-547. 32. Luong D, Kesharwani P, Deshmukh R, et al. Pegylated PAMAM dendrimers: meningkatkan efikasi dan mengurangi toksisitas untuk obat antikanker yang efektif dan pengiriman gen. Acta

Biomater. 2016; 43: 14-29. 33. Liu R, Sun M, Liu X. Interplay rangsangan-respon, pemuatan obat dan rilis untuk sistem pengiriman dendrimer permukaan-direkayasa. Int J Pharm. 2014; 462 (1-2): 103-107.

34. Ma P, Sun Y, Chen J, et al. Ditingkatkan anti-hepatocarcinoma efikasi oleh penargetan GLUT1 dan seluler mikro-responsif PAMAMcamptothecin konjugat. Obat

deliv. 2018; 25 (1): 153-165. 35. Thanh VM, Nguyen TH, Tran TV, et al. Rendah nanocarriers toksisitas sistemik dibuat dari heparin-MPEG dan PAMAM dendrimers untuk pelepasan obat terkontrol. Mater

Sci Eng C mater Biol Appl. 2018; 82: 291-298.

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

5951

lu et al

Merpati tekan

36. Taghavi Pourianazar N, Mutlu P, Gunduz U. Bioapplications poli (amidoamine) (PAMAM) dendrimers dalam nano. J Nanopart Res. 2014; 16 (4): 2342.

45. Dia H, Li Y, Jia XR, et al. Pegylated Poli (amidoamine) dendrimerbased pembawa dual-menargetkan untuk mengobati tumor otak. Biomaterial. 2011; 32 (2): 478-487.

37. Bai S, Ahsan F. Sintesis dan evaluasi pegylated nanocarrier dendrimeric untuk pengiriman paru heparin berat molekul rendah.

46. Davis ME, Chen ZG, Shin DM. Nanopartikel terapi: modalitas pengobatan muncul untuk kanker. Nat Rev Obat Discov. 2008; 7 (9): 771-782.

Pharm Res. 2009; 26 (3): 539-548. 38. Bai S, Thomas C, Rawat A, Ahsan F. kemajuan terbaru dalam nanocarriers berbasis dendrimer. Crit Rev

Ther Obat Pembawa Syst. 2006; 23 (6): 437-495.

39. Saraiva C, Praça C, Ferreira R, Santos T, Ferreira L, Bernardino L. Nano Partikel-dimediasi otak pengiriman obat: mengatasi penghalang darah-otak untuk mengobati penyakit neurodegenerative. Rilis Kontrol J. 2016; 235: 34-47.

47. Zhang J, Han J, Zhang X, et al. nanopartikel polimer berdasarkan chitooligosaccharide sebagai pembawa obat untuk co-pengiriman asam all-trans-retinoic dan paclitaxel. Carbohydr polym. 2015; 129: 25-34.

48. Nel AE, Mädler L, Velegol D, et al. Memahami interaksi biophysicochemical pada antarmuka nano-bio. Nat Mater. 2009; 8 (7): 543-557. 49. Bae YH, Taman K. Target pengiriman obat ke tumor: mitos, realitas dan kemungkinan. Rilis

40. Zhang L, Zhu S, Qian L, Pei Y, Qiu Y, Jiang Y. RGD-dimodifikasi PEGPAMAM-DOX konjugat: in vitro dan in vivo untuk glioma. Eur J Pharm Biopharm. 2011; 79 (2): 232-240.

41. Xiao X, Liu Y, Guo M, et al. pH-Dipicu rilis berkelanjutan arsenik trioksida dengan padat in vitro dan in vivo. J Biomater Appl. 2016; 31 (1): 23-35.

baru untuk obat sejarah. Clin Limfoma Myeloma. 2006; 7 (3): 192-198.

51. Baj G, Arnulfo A, Deaglio S, et al. trioksida arsenik dan kanker payudara: analisis efek apoptosis, differentiative dan imunomodulator. Kanker Payudara Res Treat. 2002; 73 (1): 61-73.

42. Fei W, Zhang Y, Han S, et al. RGD terkonjugasi nanovehicles silika hybrid liposome-berongga untuk target dan dikendalikan pengiriman trioksida arsenik terhadap karsinoma hati. Int J Pharm. 2017; 519 (1-2): 250-262.

52. Miller WH, Schipper HM, Lee JS, Singer J, Waxman S. Mekanisme aksi dari arsenik trioksida. Kanker Res. 2002; 62 (14): 3893-3903. 53. Taman MJ, Lee JY, Kwak HJ, et al. Arsenik trioksida (As2O3) menghambat invasi HT1080 sel fibrosarcoma manusia: Peran nuklir faktor-kappaB dan spesies oksigen reaktif. J Sel

43. Oddone N, Zambrana AI, Tassano M, Porcal W, Cabral P, Benech JC. mekanisme penyerapan

Biochem. 2005; 95 (5): 955-969.

sel PAMAM G4-FITC dendrimer dalam sel miometrium manusia. J Nanopart Res. 2013; 15 (7): 1776. 44. Russ V, Günther M, halama A, Ogris M, Wagner E. Oligoethyleniminegrafted

Untuk penggunaan pribadi saja.

polypropylenimine dendrimers sebagai vektor sintetis degradable dan biokompatibel untuk pengiriman gen. Rilis Kontrol J. 2008; 132 (2): 131-140.

International Journal of Nanomedicine download dari

https://www.dovepress.com/ oleh 182.23.88.228 pada 27-Februari-2019

asam poliakrilat capped nanopartikel silika mesopori untuk pengobatan tumor

Kontrol J. 2011; 153 (3): 198-205.

50. Berenson JR, Yeh HS. senyawa arsenik dalam pengobatan multiple myeloma: peran

International Journal of Nanomedicine

Merpati tekan

Mempublikasikan karya Anda dalam jurnal ini The International Journal of Nanomedicine adalah, jurnal sebaya Ulasan internasional yang berfokus pada penerapan nanoteknologi di diagnosa, terapi, dan sistem pengiriman obat di seluruh bidang biomedis. jurnal ini diindeks di PubMed Central, Medline, CAS, SciSearch®, sekarang Contents® / Clinical Medicine,

Jurnal Citation Laporan / Ilmu Edition, EMBASE, Scopus dan database Elsevier bibliografi. Sistem manajemen naskah adalah sepenuhnya online dan termasuk sistem peer-review yang sangat cepat dan adil, yang semua mudah digunakan. Kunjungi http://www.dovepress.com/ testimonials.php untuk membaca kutipan nyata dari penulis diterbitkan.

Mengirimkan naskah Anda di sini: http://www.dovepress.com/international-journal-of-nanomedicine-journal

5952

mengirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Merpati tekan

International Journal of Nanomedicine 2018: 13