[cardio] Hipolipemiantes 2005

HIPOLIPEMIANTES Dr. Ariel G. Perelsztein Farmacología HIBA Farmacología Universidad Maimónides IIda Cátedra Farmacología U.B.A.

Relación entre deslipemias y ECV

Dislipemias y riesgo de ECV

Relación entre dislipemia y ECV

NEJM 1990 322: 1700

Estudio Interheart Principales hallazgos  El riesgo de IAM se asocia con 9 Factores principales, en  

  

distintas poblaciones >90% del riesgo de IAM puede explicarse por la combinación de estos factores Factores: Tabaquismo (RR: 2,87), Diabetes (RR: 2,37), HTA (RR: 1,91), Apo B/Apo A1 (RR: 3,25), Obesidad abd (RR: 1,62), Psicosociales (depresión, stress, eventos) (RR: 2,67), Ejercicio (RR: 0,86), Dieta (RR: 0,7), Alcohol (RR: 0,91) Combinación de factores: RR: 333.7 (IC 99% 230,2 - 483,9) PAR: 90,4% No hay nivel “seguro” de tabaquismo Dieta, Ejercicio, suspensión del tabaquismo pueden reducir un 80% el riesgo de IAM Yusuf S, Lancet Vol 364, Sept 11, 2004

Guias

Categorías de riesgo con sus metas CATEGORÍA DE RIESGO Enfermedad Cardiovascular o factor de riesgo CV equivalente Múltiples factores de riesgo

0-1 Factores de riesgo

META < 100mg% < 130mg% < 160mg%

Identificación de los pacientes en riesgo  Paso 1  Paso 2  Paso 3  Paso 4  Paso 5

Identificación de riesgo 1

Identificación de los pacientes en riesgo  Paso 1  Paso 2  Paso 3  Paso 4  Paso 5

Identificación de riesgo 2  Determinación de factores de riesgo símil enfermedad CV (equivalentes CV):     

Diabetes Mellitus Enfermedad carotídea sintomática Aneurisma de aorta Enfermedad vascular periférica Más de 20% en la estratificación de riesgo

Identificación de los pacientes en riesgo  Paso 1  Paso 2  Paso 3  Paso 4  Paso 5

Identificación de riesgo 3  Cigarrillo  Hipertensión (>140/90 o medicación antiHTA)  HDL < 40mg%  Edad: Hombre más de 45a, mujer más de 55a  Historia familiar de ECV prematura: menos de 55a en hombre y <65 en mujer (familiares de primer grado) Si HDL > o = a 60mg% se debe quitar un factor de riesgo a la contabilización total

Identificación de los pacientes en riesgo  Paso 1  Paso 2  Paso 3  Paso 4  Paso 5

Identificación de riesgo 4  Si se presentan 2 o + FR en pacientes sin historia de ECV o equivalentes de ECV. Se debe determinar el riesgo a 10 años.

 Tablas de Framingham

Identificación de los pacientes en riesgo  Paso 1  Paso 2  Paso 3  Paso 4  Paso 5

Idedntificación de riesgo 5  Determinar las metas  Determinar cuándo comenzar con cambios en el estilo de vida

 Determinar cuándo comenzar con drogas

Categoría de riesgo

Meta de LDL

Riesgo a 10 años para CHD

LDL para considerar comenzar con TLC

LDL para considerar terapia con drogas

CHD y Riesgo equivale nte a CHD Múltiples FR

<100mg %

> 20%

>100

>130 (Opcional si 100 – 120)

<130mg %

10 a 20%

>130

130 si el riesgo a 10 años es 10 a 20% 160 si el riesgo a 10 años es <10%

0 o 1 FR

<160mg %

< 10%

>160

>190 (Opcional si 160 – 189)

Aumento de TAG Riesgo  Diabetes  IRC  Síndrome Nefrótico  Corticoides  Beta bloqueantes  Obesidad  Alcohol  Genético

Clasificación Normal

< 150mg%

Border

150 a 199mg%

Alto

200 a 499mg%

Muy Alto

> 500mg%

Metas  LDL + VLDL = No HDL (2do objetivo)  Meta de No HDL  Meta de LDL + 30  Para no HDL alto:  1) intensificar las drogas LDL  2) Ácido nicotínico o fibratos

 Para no HDL muy alto:  1) Disminuir no HDL

Disminución de HDL  Causas  Insulino Resistencia: Obesidad, DBT II, Aumento TAG  Tabaquismo  Fármacos beta bloqueantes

 Es el objetivo secundario (tras LDL o Aumento de fracción no-HDL)  Ácido nicotínico o derivados del fíbrico

FARMACOS HIPOLIPEMIANTES

Antes de los fármacos…  Reducir las grasas saturadas

 Aumentar el ejercicio físico

 Disminución de peso

Grupos de Fármacos  Inhibidores de la HMG Co-A reductasa    

(estatinas) Secuestradores de ácidos biliares Ácido nicotínico Derivados del ácido fíbrico Inhibidor selectivo de la absorción de colesterol

Inhibidores de la HMG coA reductasa Estatinas I  Atorvastatina  Cerivastatina  Fluvastatina  Lovastatina  Pravastatina  Rosuvastatina  Sinvastatina

Inhibidores de la HMG coA reductasa Estatinas II  Hidroxi-metil-glutaril – Coenzima A reductasa:    

Enzima que cataliza el paso limitante en la síntesis de colesterol Disminución de precursores de síntesis Estatinas inhiben la síntesis de colesterol en el hígado al inhibir esta enzima Aumento de los receptores hepáticos de LDL Disminución de la producción de IDL y VLDL

Estatinas III Efectos en las lipoproteinas  Eficaces para reducir LDL  Distinta potencia  Disminución de 25% se aclanza con las siguientes dosis: 5mg

Sinvastatina = 10 a 20mg Lovastatina/Pravastatina = 20 a 40mg Fluvastatina  Disminución 35%: 20 a 40mg de Sinvastatina = 80mg de Lovastatina. Pravastatina y Fluvastatina (40mg máx) no alcanzarían el objetivo.

 Reducen triglicéridos (Atorva y Sinvastatina con

mayor efecto)  Aumentan HDL  Disminuyen el fibrinógeno y la viscosidad snguínea  Otras varias acciones

Estatinas IV Generalidades de Cinética  A: Se administran por vía oral. Con gran extracción del primer paso. (Lova con alimentos, Prava en ayunas)  Se deben administrar al anochecer!  M: hepático del primer paso. Muchas interacciones al ser metabolizadas por CYP 450 (Pravastatina es una excepción)  E: Poco porcentaje por riñón, la mayoría eliminación biliar.

Estatinas Características cinéticas

N Eng J Med 1999; 341: 498 -509

Estatinas VI Efectos adversos  Aumento de transaminasas 2%  Aumento de CPK 5 a 10%, aunque es rara la miositis.

   

La combinación con fibratos y/o ácido nicotínico, aumenta la incidencia. Lo mismo que con ciclosporina. Interacciones importantes con Anticoagulantes Interacciones importanties con Hipolipemiantes. No en embarazadas. Si mujer con potencial de procreación sólo en casos extremos!!!!! Advirtiendo de no quedar embarazada

Secuestradores de ácidos biliares Resinas de intercambio iónico  Colestiramina y Colestipol  5g Colestipol = 4g Colestiramina  Dosis= Colestipol 4 a 8g; Colestiramina 5 a 10g  Muy seguros, no son sistémicos  Tratamiento coadyuvante  Efectos adversos en TGI

Secuestradores de ácidos biliares II Mecanismo de acción  Intercambian cloro por sales biliares.  Impiden que se absorban las sales biliares  Aumenta la conversión de colesterol a ácidos biliares, que se eliminan  Aumentan los receptores de LDL en hígado  Puede aumentar la síntesis de colesterol y TAG  HiperTAG transitoria (cuidado pacientes de riesgo)

Secuestradores de ácidos biliares III Acción en lipoproteínas  Disminuyen de 15 a 35% LDL.  Dentro de la 1W (Máximo a las 2W)  Primeros días ↑ TAG  Aumento leve a moderado en HDL

Secuestradores de ácidos biliares IV Efectos adversos  Trastornos Gastrointestinales (llegan a    

limitar el uso): estreñimiento, molestias abdominales, meteorismo. (30%) Aumento de TAG Aumento de transaminasas y de FAL Acidosis Hiperclorémica (rarísimo) Adsorción de moléculas con carga (-): Tomar otros fármacos 1h antes o 4h luego

Ácido Nicotínico Acción en lipoproteinas  Vitamina hidrosoluble del complejo B  Aumenta las cifras de HDL  Disminuye VLDL  Disminuye TAG (1 a 4 días)  Disminuye LDL muy lentamente (15% de 3 a 5W)  Disminuye la Lipoprotein Lipasa A Lp(a)

Ácido NicotínicoII Mecanismo de acción  Disminuye la producción de VLDL  Inhibición temporal sobre la lipólisis  Disminución de la liberación de AGL hacia el hígado  Disminución de la síntesis de TAG  Disminución del transporte de VLDL

 Disminuye la concentración de Lp(a)  Aumenta el HDL un 30% (aprox)

Ácido Nicotínico IV Cinética   

A: Con mucha facilidad Vida media breve A dosis bajas se elimina por biotransformación, sus productos de excreción son resultado del catabolismo de dinucleótidos piridinas  Las dosis altas se eliminan por depuración renal sin cambios.

 Dosis de 1500 a 2000mg sin EA!!!!!!

Ácido Nicotínico V Efectos adversos  Rubor intenso y prurito  Alteraciones gastrointestinales: dispepsia,     

vómito, diarrea Precipitación de úlcera péptica (CI) Piel seca Anormalidades de función hepática (>2g o SL) (CI) Intolerancia a la glucosa Puede precipitar ataques de gota aguda (CI)

Derivados del Ácido Fíbrico (Fibratos)  Son análogos de ácidos grasos libres  Clofibrato  GEmfibrozil  Fenofibrato  Bezafibrato

Fibratos Mecanismo de acción  Disminuyen VLDL  Aumentan la oxidación de AGL  Aumentan la actividad de Lp(a) (músculo)  Disminuyen la síntesis de VLDL

 Aumentan HDL  Efecto variable en LDL  La hidrólisis de VLDL aumenta las IDL, si son

metabolizadas deficientemente en hígado existe aumento de LDL, particularmente con Gemfibrozil  Bajan en quienes no tienen aumento de TAG y no usan gemfibrozil

 Efecto antiagregante plaquetario

Fibratos Efecto en lipoproteinas  Disminuye TAG 20 a 50%  Aumenta HDL 10 a 20%  Las LDL pueden bajar. Dependiendo los valores de TAG  Fármacos útiles en hiperTAG grave y enfermedad genética con aumento de quilomicrones.

Fibratos: Cinética Gemfibrozil Bezafibrato Fenofibrato Absorción Cmax Vida Media [ ]Plasmátic a Eliminación

100%

100%

60 a 90%

2h

2h

4 a 8h

1,5h

2h

20 a 22h

99

95

99

70% orina

Riñón (50% sin cambios)

Metabolismo hepático Eliminación renal (15 a 25% por heces)

Todos se unen a proteínas, Gemfibrozil no se afecta tanto por función renal. Eliminación como conjugados

Fibratos: Efectos adversos  Intolerancia gastrointestinal (5%)  Exantema, urticarias, pérdida de pelo,     

impotencia, anemia, mialgia Aumentos menores de transaminasas y FAL Potenciación de efectos de ACO (bezafibrato) Aumento de litogenicidad de la bilis Cuidado en insuficiencia renal (gemfibrozil, vigilar!!!!) No embarazadas y niños

Inhibición de la absorción del colesterol - Ezetimibe  2-azetidinona sintética  Inhibición del transportador de colesterol de     

enterocitos Dosis máxima tolerada 10 mg VO/día Reducción de LDL hasta 19% y de TGC 8% En combinación con estatinas (mínima dosis): reducción de LDL hasta 52% Sin interacciones a nivel de CYP450 Buena tolerancia: cefaleas, síndrome tipoinfluenza, artralgias, molestias GI

Drogas por clase Efectos en lípidos y lipoproteínas

EA

CI

OUTCOMES

Inhibidores de HMGCoA Reductasa

↓ LDL 18 a 55% ↑ HDL 5 a 15% ↓ TAG 7 a 30%

Miopatía ↑Enzimas hepáticas

A: Enfermedad hepática crónica o activa R: Uso de otras drogas♪

Disminución de eventos coronarios mayores, muertes CHD, necesidad de procedimientos coronarios, stroke y mortalidad total

Secuestrado res de ácidos biliares

↓ LDL 15 a 30% ↑ HDL 3 a 5% NC TAG

Distress GI, constipación, ↓ absorción de otras drogas.

A: disβlipoprote inemia y TAG > 400 R: TAG > 200

Reducción eventos coronarios mayores, y de muertes CHD

Drogas por clase Efectos en lípidos y lipoproteínas

EA

CI

Ácido nicotínico

↓ LDL 5 a 25% ↑ HDL 15 a 35% ↓ TAG 20 a 50%

Enrojecimien to. ↑Glu, gota, hepatotoxici dad, distress TGI

A: Enfermedad hepática crónica, gota R: ↑AU, DBT, úlcera péptica.

Ácidos fíbricos

↓ LDL 5 a 20% (Puede ↑ si ↑TAG) ↑ HDL 10 a 20% ↓ TAG 20 a 50%

Dispepsia, cálculos biliares, Miopatía. Muerte no CHD.

OUTCOMES

Disminución de eventos coronarios mayores y posiblemente en la mortalidad total A: Disminución Enfermedad de eventos renal severa, coronarios enfermedad mayores hepática severa