Hipolipemiantes (vastatinas)

Hipolipemiantes

Dr. Rubens Escobar Pires Lodi Disciplina de Farmacologia e Terapêutica II UNIMES

LDL

Nikolai N. Anitschkow 1913 - Academia Médica Militar de St. Petersburg • Alimentou ratos com colesterol purificado, dissolvido em óleo de girassol e ratos apenas com óleo de girassol. • Os ratos “colesterol” tinham lesões vasculares que lembravam as da aterosclerose humana.

“The Lipid Hypothesis” 1946 - Peters and VanSlyke, no livro Quantitative Clinical Chemistry

• “…although there can be no doubt that deposits of lipids, especially cholesterol, are consistent and characteristic features [of atherosclerotic lesions] there is no indication that hypercholesterolemia plays more than a contributory role in their production.”

1961 – AHA – prescreve dieta para prevenir IAM recorrente em população de risco. 1964 – AHA – prescreve dieta para a população geral. 1969 – O presidente da AHA faz um enunciado : • “ It is now good medical practice to treat---and I use the word advisedly---people who have definite hyperlipoproteinemia.”

1976 - British Heart Journal :

• “The view that raised plasma cholesterol is per se a cause of coronary heart disease is untenable”

1984 – NIH – Coronary Primary Prevention Trial

Hipercolesterolemia

Risco Cardiovascular e Colesterol

Doença Coronária

3,0 2,0 1,0 25 mg/dl

45 mg/dl

0,0

65 mg/dl

100 mg/dl

160 mg/dl

220 mg/dl

85 mg/dl

L-c D H

LDL-c Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.

AVCs Evitáveis nos EUA por fator de Risco Alcoolismo Fibrilação Atrial Tabagismo Colesterol Hipertensão 0 50.000 250.000

100.000

150.000

200.00

Número AVCs evitaveis

Gorelick PB. Stroke prevention. Arch. Neurol. 1995;52:347–355

4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study • Sinvastatina (20-40 mg) • n = 4.444 ptes. (1.025 - 65-70 anos) • Colesterol Total > 213 mg/dl Sinvastatina Mortalidade Total

P=0.001

Mortalidade por Doença Coronariana

P<0.0001

Evento coronário maior

P<0.0001

Evento Cerebrovascular

P=0.097

Todos eventos ateroscleróticos 0.2

Placebo

P<0.0001

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

The LANCET: 1994; 344: 1383 Circulation 1997; 96: 424

Meta-analise de Prevenção secundária com pacientes com Doença Coronária prévia Estudo 4S CARE

População n 4.444 4.159

Placebo Estatina % % 28.3

RR (IC 95%)

19.4

13.2

10.2

LIPID

9.014

15.9

12.3

HPS

13.386

13.9

10.7

TOTAL 31.003

16.5

12.4 0.5

0.6

0.7 0.8 Estatina Melhor

0.9

1.0 1.1 Placebo Melhor

Heart Protection Study Eventos vasculares maiores por idade e sexo N = 20.536 N = 9.515 entre 65 e 80 anos Risco Básico

Sinvastatina (10,269)

Placebo (10,267)

< 65

831 (16.9%)

1091 (22.1%)

65–69

512 (20.9%)

665 (27.2%)

70–74

548 (23.8%)

620 (27.7%)

≥ 75

142 (23.1%)

209 (32.3%)

% Risco ( 95% IC) ESTATINA

PLACEBO

Idade

Sexo Homens Mulheres Todos os pacientes

1666 (21.6%) 2135 (27.6%) 367 (14.4%)

450 (17.7%)

2033 (19.8%) 2585 (25.2%)

24% SE 3 redução (2P <0.00001)

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7– 2002;360:7–22.

Bile Acids Cholesterol

Dietary fat

LDL LDL-R

EXTRA-HEPATIC TISSUE

LIVER

INTESTINE

VLDL

IDL

LDL HDL

Chylomicrons

LCAT Lipoprotein lipase Free fatty acids

Lipoprotein lipase adipose tissue

Free fatty acids

adipose tissue

Drogas que agem principalmente na Hipercolesterolemia • Inibidores da HMG-CoA • Vastatinas

• Agentes que interferem na Absorção intestinal de colesterol • Resinas seqüestradoras de ácidos biliares. • Inibidores seletivos.

Biossíntese do Colesterol Acetil-CoA + Acetoacetil-CoA

HMG-CoA Sintetase HMG-CoA 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA çcido Mevalônico

HMG-CoA Redutase

Isopentenil pirofosfato

Ubiquinona

Famesil pirofosfato

Esqualeno

Lanesterol

Dolicol

Desmosterol

Colesterol

Vastatinas mais comuns HO

OH F CH3

N H

CH3

O

HO

_ COO Ca +

R'

R

O

HO

R O

COONa OH

CH2CH2

O CH3

F

CH3

CH3 N

O

CH3

R''

NH

R' Atorvastatina _ + COO Ca

HO

Mevastatin H Lovastatin H Simvastatin CH3

OH F

HO

CH3

O

CH3

O H3C

S

O

N

N N

R''

COONa

R R OH

CH2CH2

CH3

Fluvastatina

H CH3 CH3

_ + COO Ca

HO

OH F

N

CH3

CH3

O

Rosuvastatina

HO

Pravastatin

Pitavastatina

Vastatinas Histórico • Em 1976, Endo e Cols, descobriram que um metabólito do Penicillium citrinum era inibidor da HMG-CoA redutase. • Em 1980, Alberts e Cols, isolam a lovastatina a partir do Aspergillus tereus.

Mecanismo de Ação • Inibem a transformação de HMG-CoA em ácido mevalônico e por conseqüente a formação de colesterol.

Farmacocinética • Lovastatina e Sinvastatina são pró-farmacos, já as outras estão em suas formas ativas. • Lovastatina sofre efeito importante da alimetação. • Eliminação hepática de 70 (lova) a 98% (atorva). • Excreção fecal de 58 (sinva) a 90% (rosu).

Vastatinas Ações Farmacológicas 1.

2. 3. 4. 5.

Diminuem a síntese intracelular de colesterol. • Inibição é parcial, pois a HMG-CoA se acumula no interior das células. • Necessário para a síntese de hormônios, vitamina D e manutenção do equilíbrio de membrana. Aumentam o número de Receptores de LDL , principalmente no fígado, aumentando a depuração do LDL. Interferem na produção de ApoB e consequente de VLDL. Menor produção e maior captura hepatica de VLDL, leva a diminuição da Trigliceridemia. Elevação discreta de HDLc por mecanismos ainda não esclarecidos.

Vastatinas Efeitos Pleiotróficos 1.

Melhora da função endotelial, por efeito direto sobre mediadores vasoativos (NO sintetase, NO e inibição da endotelina). 2. Efeitos antioxidantes, tanto para o LDL como para o HDL. 3. Efeito antiinflamatório. 4. Inibição da migração e proliferação de células musculares lisas. 5. Inibição da formação de células espumosas. 6. Efeitos antitrombóticos: Diminuição do fator tissular e agregação plaquetária. 7. Estabilização da placa aterosclerótica. 8. Ação anticarcinogênica demonstrada em alguns animais. 9. Modulação da função imune (inibe a rejeição após Tx renal e cardíaco. 10. Efeito antiosteoporótico por menor formação de osteoclastos.

Modificações nos níveis lipídicos Fármaco

Dose (mg)

LDL-c

HDL-c

Triglicérides

Lovastatina

20 40 80

-24 % -34 % - 40 %

7% 9% 10 %

-10 % -16% -19%

Sinvastatina

10 20 40

-28 % -35 % -40 %

5% 5% 12 %

-4 % -11 % -19 %

Pravastatina

10 20 40

-19 % -25 % -27 %

12 % 16 % 16 %

-9 % -13 % -15 %

Fluvastatina

20 40 80

-21 % -25 % -34 %

2% 8% 4%

-7 % -10 % -12 %

Atorvastatina

10 20 40 80 10 20 40 80

-39 % -43 % -50 % -60 % -51 % -57 % -63 % -65 %

6% 9% 6% 5% 14 % 10 % 10 % 13 %

-19 % -26 % -29 % -37 % -10 % -23 % -28 % -23 %

Rosuvastatina

Estatina Fitoterápica (?) • Monascus purpureus • • •

Red Yest Rice. Fitoterapia chinesa Extrato do Fungo sobre arroz (Oryza sativa)

• Monaless ® • Lovastatina. • Mesmas recomendações de segurança e prescrição.

Resinas separadoras de ácidos biliares H C

CH2CH2

C H2

H C

N

CH2CH2

N

CH2CH2

N

CH2

+

Cl

CHOH

-

CH2 N

CH2N(CH3)3

n Cholestyramine Resin

n Colestipol hydrochloride

Colestiramina • •

•

Não é absorvida no trato intestinal. Não tem efeito sistêmico. êon de Cl- é trocado pela Carboxila dos ácidos biliares e bloqueia a absorção desses ácidos nos intestinos. Maior excreção fecal e menor absorção oferta ao fígado. BLOQUEIO da VIA ENTERO-HEPçTICA de REABSORÇÃO de çCIDOS BILIARES.

Posologia • • •

Envelopes com 4g de pó (16 a 24/dia). Versão “light” com adoçante fenilalamina. Uso deve ser prolongado, uma vez suspenso, retorna os níveis lipêmicos.

Resinas separadoras de ácidos biliares Efeitos Adversos • • • • •

Interfere na motilidade intestinal: obstipação, plenitute, nauseas e meteorismo. Pode ocorrer acidose hiperclorêmica em crianças. Diminui a absorção de vitaminas lipossoluveis (A, D e K) e de ácido fólico. Alguns fármacos aniônicos (Digoxina, Tiroxina, tiazidas e warfarina) podem ter sua absorção prejudicada. Discreto aumento dos triglicerides. (efeito paradoxal de aumento da síntese de colesterol).

Aplicações Terapêuticas • • • •

Hipercolesterolemia discreta a moderada. Crianças e adolescentes. Alivio em prurido de obstrução biliar parcial. Síndrome Diarreica crônica.

Inibidores Seletivos OH

OH

F

Ezetimibe • •

N O

F

Inibidor da absorção intestinal do colesterol, sem interferencias na absorção de triglicérides, ácidos biliares e vitaminas lipossoluveis. Tem meia vida longa (aprox 24h), podendo ser administrado a qualquer hora do dia. • Após a sua absorção, liga-se a glicuroníneo no fígado e retorna a circulação entero-hepática.

• Sem indução ou inibição ao as enzimas citocromo P450. •

Pode ser associado a outros fármacos (sinva e atorva).

A terapia combinada parece potencializar a redução do LDL.

Inibidores Seletivos Neomicina • Antibiótico aminoglicosídeo, praticamente não absorvido no aparelho digestivo. • Bloqueia a absorção de colesterol alimentar. • Tem ação sobre a flora intestinal.

Posologia • 0,5 a 2,0 g/dia em duas tomadas.

Efeitos adversos • Diarréia, ototoxidade e nefrotoxidade. • Pode interferir na absorção de digitálicos (intervalo entre a administração dos dois) • Indicada apenas na hipercolesterolemia familiar, em pacientes que não toleram as vastatinas ou resinas. PRATICAMENTE NÃO É UTILIZADA

Outros Fármacos Fitoesteróis • • • •

São capazes de interferir na absorção de colesterol. São mal absorvidos. Produzem redução de 10 a 15% de LDL-c. Podem interferir com a absorção de vitaminas lipossolúveis. No Brasil são adicionados a margarinas.

Orlistat • • •

Indicado para o tratamento da obesidade. Inibe a atividade das lipases gastrica e intestinal. Diminui a absorção de triglicérides da dieta e reduz a absorção de colesterol.

1. 2.

Medir TGO, TGP e CPK antes de iniciar a terapia (criar valores basais) Após o inicio da terapia e queixa musculares do paciente ou urina “escura, medir novamente a CPK e TSH (hipotiroidismo predispoe a miopatia). • •

Descontinuar medicação se 10x os valores basais. Monitoramento seriado se entre 3 e 10x os valores basais. •

Reduzir dose ou suspender temporariamente (ou permanentemente) a estatina.

Estados de Risco Aumentado para miopatia • • • • •

Idade avançada (> 80anos). Superfície corporal pequena Doença multisistemica (DM, IRC) Múltiplas medicações Períodos peri-operativos (cirurgias recentes)

•

Uso de Medicações específicas • • • • • • • • •

Fibratos (Genfibrozil) çcido Nicotínico Ciclosporina Antifungicos (“Azois”) Macrolídeos Inibidores da protease Verapamil Amiodarona Abuso de çlcool

Hipertrigliceridemia

Drogas que agem principalmente na Hipertrigliceridemia • Fibratos (derivados do ácido fíbrico) • çcido nicotínico (niacina) e derivados • çcidos Graxos Ômega-3

Fibratos • • •

Primeira escolha para hipertrigliceridemias. Podem apresentar diminuição importante no VLDL (35 a 55%) com aumento de HDL (10 a 25%). Induzem a redução das lipoproteínas ricas em triglicérides. 1.

2. 3.

Diminuição da Síntese hepática dos triglicérides secundária à redução da lipólise periférica e do fluxo de ácidos graxos para o fígado. Aumento do catabolismo das VLDL, devido a estimulação da atividade da lipase lipoproteica. Ativa receptores PPAR, responsáveis pela regulação dos genes envolvidos no metabolismo lipídico.

Fibratos Efeitos Adversos • Intolerancia gástrica, diarréia, dores musculares, prurido, cefaléia e leucopenia. • Litogênese (maior excreção de colesterol na bile) • Potencializa efeito de alguns fáramcos como : Fenitoína e anticoagulantes. • Monitorizar Tempo de Protrombina.

• Uso com cautela na associação com Vastatinas, maior toxidade musculoesquelética.

Fibratos Fármaco

Dose

Tg

Genfibrozil

300 a 1200 mg - 35 a 50 %

Bezafibrato

200 a 400 mg

Fenofibrato

200 a 250 mg

Etofibrato

500 a 1000 mg

Ciprofibrato

100 mg

- 20 a 40 %

HDL-c

CT

+ 25 %

- 8 a 15 % - 10 %

Ácido Nicotínico • A niacina faz parte das vitaminas do complexo B. Mecanismo • Inibe a produção de lipoproteínas pelo fígado. • Inibe a atividade das lipases tissulares, diminuindo a disponibilidade de ácidos graxos na circulação. • Supressão da síntese de VLDL. • Estimula a síntese de HDL nascente e da ApoA1.

Efeitos adversos • • • • • •

Alterações gastrointestinais (náuseas e epigastralgia). Rubor facial (liberação de Prostaglandinas) Aumento das transaminases. Hiperglicemia. Hiperuricemia. Monitorização terapêutica com : enzimas hepáticas, glicose e ácido úrico (0, 3 e 6 meses).

Ômega-3 •

“Óleos de peixe”, originários de peixes de águas frias e profundas. (Esquimós). • Cápsulas de 500 a 1000 mg. Mecanismo • Inibem a síntese de VLDL. • •

• •

Deprimindo a síntese de LDL (controverso) Relatos mostram o aumento do LDL (óleos de peixe apresentam colesterol em sua composição)

Reduzem a lipidemia pós-prandial. Efeitos anti-trombogênicos são mais significantes na clínica (antiaterogênicos). • • • •

Aumento do relaxamento arterial endotélio-dependente. Redução do vasoespasmo em resposta a catecolaminas. Diminuição da adesividade plaquetária. Diminuição do nível de fibrinogênio.

Efeitos adversos • Doses elevadas (10 a 50g/dia), fornecem 3 a 20g em forma pura. Porém ricos em Vit D podem levar a intoxicação da mesma. •

Apresentações comerciais “purificadas”, menor risco.

Dislipidemias Secundárias Doenças • Obesidade ( ↑ CT , ↑ TG ↓ HDL ) • Diabetes ( ↑ TG, ↓ HDL ) • Hipotireoidismo ( ↑ CT , ↑ TG ) • Síndrome nefrótica ( ↑ CT , ↑ TG ) • Insuficiência renal crônica ( ↑ CT ) • Hepatopatias colestáticas crônicas ( ↑ CT ) Medicamentos • Tiazídicos (↑ TG e ↓ HDL) • Beta-Bloqueadores (↑ TG e ↓ HDL) • Anticoncepcionais ( ↑ CT , ↑ TG ) • Corticoesteróides ( ↑ CT , ↑ TG ) • Inibidores da Protease ( ↑ CT , ↑ ↑ ↑ TG ) • Ciclosporinas ( ↑ CT , ↑ ↑ TG ) III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias e Diretriz de Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia; Arq Bras Cardiol vol 77, ( sup lII ) , 2001

Categorias de Risco e inicio de Terapia medicamentosa (LDL-c) - 2001 Categoria de Risco

Alvo MEV

TM

Doença Coronária ou risco equivalente

< 100

≥ 100

≥130 (100–129: droga opcional)

Multiplos fatores de risco (+2)

< 130

≥ 130

Risco 10anos 10–20%: ≥130 Risco 10anos <10%: ≥160

Zero ou um fator de risco

< 160

≥ 160

≥190 (160–189: droga opcional)

Riscos Independentes • Tabagismo • Hipertensão > 140.90 ou sob medicação. • HDL < 40 mg/dl • História familiar de DAC prematura. Parente de 1º grau masc < 55 anos ou fem < 65 anos • Idade > 55 anos (masc) ou > 65 anos (fem). • Se HDL > 60 (subtrai-se um fator de Risco • Se DM, igual a DAC.

Risco aumentado apartir de 70 mg/dl de LDL-c

Cálculo de Risco em 10 anos de Framingham - Homens

Cálculo de Risco em 10 anos de Framingham - Homens

Benefícios da terapêutica na redução de risco em prevenção secundária Tratamento

Redução de Risco Relativo Evento em 2 anos

Nenhum

-X-

8%

Aspirina

25 %

6,5 %

Betabloqueado r Estatina

30 %

4,5 %

25 %

3%

iECA

25 %

2,3 %

Redução de Risco de 75 % !!

Yasuf S. Lancet 2002;360:2-3

Caso 1 • • • • • •

M.J., masculino, 56 anos. IMC 26 kg/m2 Hipertenso (PA 145.90 mmHg), Tabagista, Nega DM. Nega parentes com DAC. LDL-c 147 mg/dl, HDL-c 48 mg/dl. Trigl 145

Caso 1 4 0 0 2

18% de Risco em 10 anos

18%

0 2 8

3 Fatores de Risco HAS + Idade +Tabagismo Terapia Medicamentosa, além da Mudança do estilo de Vida.