Graves

El desorden conocido como enfermedad de Graves en el mundo de habla hispana y como enfermedad de von Basedow en el continente europeo, es la más enigmática y frecuente de las enfermedades tiroideas, sobre todo en áreas de abundancia de yodo. La enfermedad de Graves Basedow es una afectación multisistémica, autoinmune,caracterizada por hiperplasia glandular difusa (bocio), hiperfunción glandular (tirotoxicosis) y oftalmopatía infiltrativa asociada a dermopatía (mixedema). El componente tiroideo está cercanamente relacionado con la tiroiditis de Hashimoto, de naturaleza autoinmune, por la cual puede ser reemplazada con el correr de los años. La enfermedad es más frecuente en mujeres, con una relación 5: 1 con respecto a los hombres; con un pico de incidencia entre los 20 y los 40 años. La incidencia fue estimada en 1 caso por 1000 mujeres por año. La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo espontáneo en pacientes menores de 40 años. La primera descripción del cuadro clínico fue en 1825 por Parry, y en los ´50 se creía que la TSH era la hormona causante de la enfermedad. El hito fundamental para el cambio conceptual fue en 1956, cuando se establece la primera y clara evidencia de anomalía inmunitaria en la enfermedad de Graves; Adam Purves, con un bioensayo en cobayos, detecta en el suero una sustancia capaz de estimular el tiroides y con una acción más prolongada que la TSH; más tarde se denominó LATSH (long acting thyroid stimulator). En 1964 se confirmó que se trataba de una Ig de tipo G.

SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA Y AUTOINMUNIDAD La enfermedad de Graves se ajusta a la condición de enfermedades genéticas multifactoriales, por interacción de un componente poligénico y otro ambiental, de tal forma que personas predispuestas genéticamente (sobre todo mujeres), después de exponerse a factores precipitantes o desencadenantes (infecciones bacterianas, virales, stress, yoduros, hormonas esteroideas, Rx ), se rompe la tolerancia inmunológica y se inicia el proceso autoinmune. Es bien reconocido el agrupamiento de sujetos con enfermedad de Graves dentro de una misma familia y se han observado familias cuyos componentes se ven afectados por otras tiroideopatías autoinmunes, sobre todo tiroiditis de Hashimoto; y aún en una misma glándula ambas afecciones pueden coexistir. Los estudios de población indican varias asociaciones genéticas en las endocrinopatías autoinmunes, así como Diabetes mellitus, anemia perniciosa, miastenia gravis, atrofia adrenal, Síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea y púrpura trombocitopénica; de ellas las más significativas se dan en relación con el complejo HLA, que contiene genes que controlan la capacidad del individuo para producir una respuesta inmunológica cuando se exponen antígenos extraños. Se ha consolidado el concepto de la enfermedad de Graves como una enfermedad organoespecífica caracterizada por respuestas inmunes (autoanticuerpos) hacia tres diferentes autoantígenos tiroideos: la tiroglobulina (Tg), la peroxidasa tiroidea (TPO) y el receptor de TSH (TSHR). La estimulación inadecuada de este receptor en la tiroides puede conducir a una hiperfunción (hipertiroidismo) con o sin hiperplasia (bocio), así como a una proliferación(adenoma). Los sitios de interacción de autoanticuerpos contra el receptor de TSH son los epítopes determinados por la estructura terciaria del receptor. En el 80-100% de los pacientes con enfermedad de Graves no tratados se detectan estos anticuerpos frente a TSHR, biológicamente activos. Tras el reconocimiento del antígeno por el linfocito T se desencadena el proceso autoinmune a través de segundos mediadores como son las moléculas de adhesión y las citoquinas, tras lo cual tiene lugar la activación y proliferación de células B, quienes son las responsables de la síntesis de los autoanticuerpos. En el inicio de cualquier reacción inmune, las células T deben interactuar con un complejo formado por el antígeno y una molécula HLA. Las células T de tipo CD4 o colaboradoras (helper) reconocen a los antígenos que forman complejos con moléculas de HLA clase II (DR, DP,DQ), mientras que las de tipo CD8 o supresoras

reconocen a los antígenos combinados con moléculas HLA tipo I (A,B,C). El hecho de que los autoanticuerpos TSHR sean detectables sólo en pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune indica que estos autoanticuerpos son específicos de la enfermedad tiroidea, en contraste con la elevada prevalencia de TgAb y TPOAb en la población normal. Los autoanticuerpos TSHR son únicos de la especie humana (TSHRAb o TRAb). Los títulos de TRAb disminuyen a lo largo del tratamiento de la enfermedad; cuando persisten elevados son predictivos de fracaso al tratamiento con drogas antitiroideas. Finalmente, se puede plantear,a modo de teoría global, que en la enfermedad de Graves, así como en las enfermedades tiroideas autoinmunes en general, el infiltrado linfocitario tiroideo es la anormalidad inicial. Se ha comprobado que el título sérico de anticuerpos antitiroideos que presentan estos pacientes pueden guardar relación con la intensidad de dicho infiltrado. En la activación extratiroidea podrían participar los fenómenos de reactividad cruzada entre antígenos tiroideos y antígenos procedentes de agentes infecciosos con una alteración en el normal funcionamiento de la red idiotípica. La activación inmunológica de las células T específicas de tiroides induce, siempre en presencia de una adecuada segunda señal mediada por citoquinas, una estimulación y proliferación de células B, que a su vez origina la producción oligoclonal de anticuerpos dirigidos contra el receptor tiroideo de TSH. Estos anticuerpos pueden tener acción activadora o bloqueante de dicho receptor; cuando predominan funcionalmente los de acción estimulante se produce la consiguiente estimulación en la síntesis de hormona tiroidea, lo que da lugar a la presentación del cuadro clínico de hipertiroidismo. Factores Precipitantes Diferentes evidencias y estudios han implicado directa o indirectamente a tres factores como precipitantes del cuadro de hipertiroidismo: stress, hormonas sexuales femeninas e infecciones bacterianas o virales. STRESS Se ha confirmado la existencia de mayor número de fenómenos stressantes agudos en los meses previos al diagnóstico de la enfermedad. Se supone que induciría un estado de inmunosupresión por mecanismos aún desconocidos, quizás secundario a la acción del cortisol y de la hormona liberadora de corticotrophina (CRH).

HORMONAS SEXUALES FEMENINAS La preponderancia del sexo femenino en la casuística de la enfermedad y las diferentes evidencias sugieren que las hormonas esteroideas femeninas serían las responsables de esa diferencia. Se supone que los estrógenos podrían influir en el sistema inmune a nivel de los linfocitos B. La enfermedad de Graves es más común en mujeres y tiene tendencia a manifestarse durante la pubertad, embarazo y menopausia; en hombres

INFECCIONES Hay una prevalencia aumentada, en pacientes con enfermedad de Graves, de no secretar una glucoproteína soluble del grupo ABO en la saliva en relación con una gran susceptibilidad para padecer diferentes infecciones, principalmente bacterianas (Yersinia enterocolítica) y virales (retrovirus).

generalmente aparece más tarde, es más severa y se acompaña más a menudo de oftalmopatía.

FISIOPATOLOGÍA Todos los aspectos de la economía son anormales en pacientes con bocio tóxico difuso, incluyendo la disrupción de la regulación de las hormonas tiroideas; alteraciones en la autofunción tiroidea; cambios en la concentración, unión y metabolismo de las hormonas tiroideas; y manifestaciones del exceso de hormonas tiroideas en los tejidos periféricos. En la enfermedad de Graves, los mecanismos regulatorios están sobrerregulados por la acción estimuladora de los TRAb . La hiperfunción resultante de la tiroides permite la supresión de la secreción de TSH , la cual se refleja mediante niveles indetectables de dicha hormona en suero. En la enfermedad de Graves, la tiroides está controlada por un estimulador anormal; cuando dicho estimulador no actúa, como por ejemplo cuando la enfermedad entra en remisión, la hiperfunción declina y la naturaleza no autonómica de la función tiroidea se hace evidente con la re-secreción de TSH y el control de la función tiroidea. El disturbio en la enfermedad de Graves se debe a hipersecreción de hormonas tiroideas. La tasa de conversión de T3 a T4 en la tiroglobulina es aproximadamente el doble de lo normal, y este incremento en la producción de T3 no puede deberse a deficiencia de yodo intratiroideo porque el contenido de yodo dentro de la tiroglobulina y el número de residuos de T4 por molécula son normales. Esto puede simplemente reflejar la hiperestimulación crónica de la glándula. La tasa del turnover y secreción del pool intratiroideo de yodo está incrementado. El producto de mayor secreción glandular es T4, pero la tasa de conversión de T3 a T4 en la secreción tiroidea está incrementada en proporción a la sobreproducción de T3. Los niveles séricos de T3 y T4 se encuentran elevados tanto en su fracción libre como en la unida a proteínas debido a un leve descenso en la concentración de la globulina ligadora de tiroides (TBG) y por el incremento de la concentración de T4. VALORES NORMALES • • • • • •

T3:90-75 mcg T4: 5-11 mcg. T4 libre: 0,9 -2 mcg TSH: 0.6 - 3 mcg. Ac TG: hasta 115 Ac TPO: hasta 32 TG: 1,9 - 3,8

•

TRAb: hasta 14

CUADRO CLÍNICO El síndrome de hipertiroidismo reúne por un lado signos y síntomas secundarios a la acción de las hormonas tiroideas y por otro los signos originados en las alteraciones estructurales que sufre la glándula tiroidea. Mayores dificultades presentan las formas atípicas, no infrecuentes sobre todo en el anciano, en los que las manifestaciones características se transforman en otras carentes de significación,

como ocurre cuando en lugar de la típica pérdida de peso o hipercinesia, se presenta un aumento de peso o una apatía profunda. ALTS. GENERALES El cuadro incluye bocio difuso, tirotoxicosis, oftalmopatía infiltrativa y ocasionalmente dermopatía. El término tirotoxicosis se refiere a las manifestaciones bioquímicas y fisiológicas del exceso de hormonas tiroideas circulantes. Entre las manifestaciones más precoces y constantes, la aparición de un adelgazamiento rápido e intenso constituye la regla, y contrasta con un apetito aumentado o al menos conservado. Es característico y casi constante la intolerancia al calor, que se acompaña de piel roja, caliente y con sudoración profusa. La actitud del enfermo es característica por su intranquilidad e hipercinesia constante, con movimientos rápidos y bruscos, lenguaje vivo y aparición de eritemas fugaces en cuello y cara. La expresión facial es de impaciencia, ansiedad y angustia. ALTS. CARDIOVASCULARES Las alteraciones de la función cardiovascular son debidas al incremento de las demandas circulatorias que resultan del hipermetabolismo y la necesidad de disipar el exceso de calor producido. La resistencia vascular periférica está disminuida. Las hormonas tiroideas en exceso tienen un efecto inotrópico directo mediado por alteraciones en las proteínas contráctiles. La mayor parte de los pacientes acusan palpitaciones, disnea y precordalgias leves asociadas a taquicardias de 90 latidos por minuto. El examen físico evidencia un pulso arterial amplio, saltón, con elevación de la tensión arterial sistólica y disminución de la diastólica, características todas derivadas del estado circulatorio hiperdinámico que origina la tirotoxicosis. El primer ruido cardíaco se ausculta acentuado con latido enérgico de la punta, que se percibe en toda el área del precordio y el segundo ruido se ausculta desdoblado. El ECG no presenta rasgos característicos y, exceptuando la taquicardia y las arritmias que suelen aparecer, sólo se observa un acortamiento de los espacios PQ del QT con ondas P de alto voltaje. La fibrilación auricular es el trastorno del ritmo más frecuente, se detecta en el 15% de los pacientes y llega a alcanzar una incidencia del 40% en los pacientes mayores de 60 años. Es corriente la embolización arterial secundaria a la fibrilación auricular. El hipertiroidismo representa para el corazón una verdadera prueba de esfuerzo continuado, pudiendo revelar o agravar un angor producido no sólo por el aumento de la demanda metabólica en una coronariopatía aterosclerótica fija, sino también por un posible espasmo coronario, situaciones fisiopatológicas que remiten en cuanto se alcanza el eutiroidismo. El corazón normal soporta satisfactoriamente la sobrecarga impuesta por el hipertiroidismo, pero no ocurre igual cuando la enfermedad incide en un paciente con cardiopatía previa. La insuficiencia cardíaca suele ser global con volumen minuto elevado. La respuesta a los digitales está disminuida, posiblemente por el metabolismo acelerado de la droga y son necesarias mayores cantidades para producir un efecto clínico. ALTS. DEL SISTEMA NERVIOSO Y MUSCULAR Destaca por su constancia y presentación precoz, la hiperexcitabilidad psíquica con desasosiego, nerviosismo, intranquilidad constante que impide al enfermo quedarse quieto. Muchas de las manifestaciones de la tirotoxicosis son similares a las de la activación del sistema nervioso simpático. El sueño es superficial, interrumpido a veces por sueños angustiosos; la gran labilidad emocional origina reacciones fáciles y exageradas, que oscilan desde la depresión a la euforia y originan en ocasiones la aparición de cuadros psicóticos (pudiendo incluso ser el debut de la enfermedad), de tipo maníaco depresivo.

La exploración neurológica presenta unos reflejos musculares vivos, e invariablemente se aprecia un temblor fino que se pone de manifiesto con las manos extendidas. Otras manifestaciones neurológicas son: neuropatía tirotóxica, síndrome del túnel carpiano, disfunción cerebelosa y piramidal, corea, miopatía con atrofia y fatiga muscular fácil con pérdida de peso y dificultad para subir escaleras; y la parálisis periódica, que es una complicación poco frecuente, que se ve en hombres de raza oriental y en latinos, entre la tercer y cuarta décadas de la vida, con debilidad muscular, hipopotasemia y paraparesia fláccida. El examen físico revela además un temblor fino en las manos, lengua e incluso párpados. La enfermedad de Graves ocurre en aproximadamente 3-5% de pacientes con miastenia gravis, y un 1% de pacientes con enfermedad de Graves desarrollan miastenia gravis. La tirotoxicosis está generalmente asociada con un incremento en la excreción de calcio y fósforo en orina y cursa con desmineralización ósea provocando fracturas patológicas, especialmente en mujeres ancianas. Un hiperparatiroidismo primario puede coexistir con la tirotoxicosis; la hipercalcemia puede ser lo suficientemente severa como para provocar anorexia, náuseas, vómitos, poliuria y ocasionalmente deterioro de la función renal. ALTS. DIGESTIVAS Las alteraciones del ritmo intestinal son frecuentes, pero es rara la presentación de diarrea; lo que suele haber es una hiperdefecación de varias deposiciones al día, blandas, de menor consistencia que lo habitual debidas a la aceleración del ritmo intestinal. En pacientes previamente estreñidos, suele observarse una normalización del ritmo. Anorexia, náuseas, vómitos y dolor abdominal son de presentación excepcional, pero cuando aparecen suelen alertar sobre la posible aparición de una crisis tirotóxica. Se ve frecuentemente un incremento del apetito acompañado de pérdida de peso debido a un aumento de los requerimientos calóricos. La enfermedad de Graves suele asociarse también con enfermedad celíaca, confundiendo los síntomas. Las alteraciones de la función hepática ocurren en las formas severas de tirotoxicosis con elevación de las transaminasas, de la FAL y de la gamma GT; y sólo en las formas graves pueden apreciarse ictericia y hepatomegalia. La enfermedad de Graves puede asociarse con hepatitis autoinmune. ALTS. CUTÁNEAS Cambio más característico es la humedad y tibieza de la piel que resulta de la vasodilatación cutánea y de la excesiva sudoración. Mientras que las manos están usualmente tibias y húmedas, la textura de las mismas puede estar alterada por factores ocupacionales o del medio ambiente; por lo tanto, hay que examinar la región interna de los brazos o sobre el tórax. Los codos son suaves y rosados, y el aspecto del paciente es de "ruborizado". El eritema palmar recuerda la "palma hepática", e incluso pueden estar presentes las telangiectasias. El cabello es fino y quebradizo, y puede haber caída excesiva del mismo y encanecimiento prematuro. Las uñas son frágiles y blandas, llamadas "uñas de Plummer" por la separación del margen distal de la uña del lecho ungueal, con estriaciones longitudinales y onicolisis. El prurito se presenta en el 7,4% de los hipertiroideos. La hiperpigmentación, similar a la que se aprecia en la enfermedad de Adisson, es a veces muy llamativa, pero, a diferencia de ésta, no afecta las mucosas y es muy poco intensa en los pezones, axilas y genitales.

MANIFESTACIONES OCULARES Hay que distinguir, por una parte, las derivadas de la hiperactividad simpática resultante de la interacción entre hormonas tiroideas y catecolaminas, que constituye el exoftalmos palpebrorretráctil, y por otra, los derivados del aumento del volumen de las estructuras retrooculares y de la miositis de los músculos intrínsecos del ojo que configuran el exoftalmos infiltrativo edematoso, propio y característico de la enfermedad de Graves Basedow. Oftalmopatía de Graves Basedow El espectro de la afectación ocular en la enfermedad de Graves oscila entre anormalidades subclínicas, discernibles sólo con sofisticadas técnicas de imagen, hasta espectaculares desfiguraciones de rápida presentación y evaluación clínica que hacen precisa una intervención quirúrgica urgente con vistas a la descompresión orbitaria. Los pacientes refieren síntomas de disconfort visual, sensación de cuerpo extraño, fotofobia, aumento de lagrimeo y visión borrosa, asociados a diversos grados de afectación que van desde molestias inespecíficas hasta dolor intenso y pérdida de la visión. Habitualmente se observa retracción del párpado superior que se hace más evidente al dirigir la mirada hacia abajo (signo de Graeffe). Esta protrusión del globo ocular se pone de manifiesto por la imposibilidad de la convergencia al acercar un objeto a los ojos del paciente (signo de Moebius). La asociación de exoftalmía bilateral y retracción del párpado superior es patognomónica, mientras que el exoftalmos aislado es un hecho inespecífico. El edema periorbitario es muy frecuente al inicio de la enfermedad y afecta, predominantemente a los párpados superiores, al contrario del edema que se observa en el hipotiroidismo, que suele ser de localización inferior. La oftalmoplejía por afección de los músculos extraoculares (principalmente recto y oblicuo inferior) es el signo peor tolerado por el paciente, ya que generalmente provoca diplopía. Entre las alteraciones conjuntivales es frecuente observar edema conjuntival o quemosis, que puede ser moderada o grave, causando una hernia conjuntival entre los párpados, siendo frecuente observar una queratitis superficial por exposición. Se ha encontrado una fuerte asociación epidemiológica entre el consumo de tabaco y la presencia y/o severidad de la oftalmopatía, incluido su empeoramiento tras el tratamiento con I 131. Su curso clínico típico puede describirse como una rápida progresión durante los primeros meses (6-24 meses), seguido de una fase de meseta de larga duración (24 años) tras la que se produce una regresión, casi siempre incompleta de la afección ocular. Cuando la proptosis está presente escasamente suele revertir. La oftalmopatía de Graves unilateral sucede en el 5-14% de los casos. Varios estudios indican que puede ser la causa más común de la proptosis unilateral del ojo, siendo responsable del 15% de todas las causas. Se ha asociado a una evolución temprana de la enfermedad, sugiriéndose que la afectación bilateral aparecería más tarde. Aparte de los tests métricos y de la clínica, otros métodos de estudiar el exoftalmos son la tomografía computada y la resonancia magnética. ALTS. RESPIRATORIAS La disnea de esfuerzo es una queja común en el hipertiroidismo, y se debe a una incapacidad de adaptación de la función pulmonar al grado de intercambio gaseoso que es necesario para atender el mayor consumo de oxígeno impuesto por la tirotoxicosis. En ella juega un papel importante la debilidad de los músculos respiratorios, a la que en ocasiones se suma una disfunción del control de la ventilación, debido a alteraciones de los quimiorreceptores y del centro respiratorio. CLASIFICACIÓN DE LAS MANIFESTACIONES DE LA OFTALMOPATÍA EN LA ENF. DE GRAVES CLASE GRADO SUGERENCIAS PARA SU GRADUACIÓN

0 1 2 o a b 3 o a b c 4 o a b c 5 o a b c 6 o a b c

No signos ni síntomas Sólo signos Afectación de tejidos blandos con signos y síntomas Ausente Mínimo Severo Proptosis superior a 3 mm del límite normal, con o sin síntomas Ausente 3-4 mm sobre el límite normal. Aumento de 5-7 mm Aumento superior a 8 mm Afectación musculatura extraocular Ausente Limitación de la movilidad en la movilidad de la mirada externa Limitación de la movilidad Fijación del globo ocular Afectación corneal Ausente Punteado Ulceración Opacificación, necrosis, perforación Pérdida de la Visión Ausente Palidez de papila, reducción de agudeza visual Igual pero con mayor compromiso de la agudeza visual Amaurosis

RIÑÓN Y METABOLISMO DEL AGUA Y ELECTRÓLITOS El hipertiroidismo altera la función renal, induciendo un incremento del flujo plasmático renal y del filtrado glomerular, atribuíbles a la vasodilatación intrarrenal, reflejo de la que existe en todo el organismo. La sed y la poliuria que a veces acusan estos enfermos, y que puede simular una diabetes insípida, no se justifica por las mínimas alteraciones que sufre la capacidad de concentración tubular, sino más bien parece reflejo de la polidipsia que provoca la elevada producción de angiotensina II, característica en estos enfermos. Los ligeros edemas periorbitarios, a nivel de las manos y piernas que ocasionalmente presentan son debidos a la retención de agua y sal por el riñón, como respuesta a la reducción del volumen arterial efectivo. La acidosis tubular tipo distal, de escasa incidencia, puede aparecer en cualquier tipo de hipertiroidismo, causado por la hipercalciuria y el subsiguiente daño tubular. Las que tienen origen autoinmune son características de la enfermedad de GB. Se han comunicado algunos casos de glomerulonefritis proliferativa, en los que ha participado la tiroglobulina como antígeno desencadenante. APARATO OSTEOARTICULAR La elevada frecuencia con la que se activan las unidades de remodelamiento del tejido óseo en la tirotoxicosis, con incremento de la resorción y en menor medida de la formación, origina una pérdida de masa ósea en el 30% de estos pacientes, más acentuada en las personas de edad y en la mujer menopáusica. Como consecuencia

del recambio óseo acelerado y del balance negativo del calcio, la excreción del calcio y del fósforo está aumentada en la orina, habitualmente se acompaña de normocalcemia y más ocasionalmente de leves hipercalcemias, asociadas a un incremento de la tasa sérica de osteocalcina y de FAL. ENDOCRINOLOGÍA Y METABOLISMO Los efectos del hipertiroidismo sobre el metabolismo de los hidratos de carbono son complejos y recuerdan a los que produce el ayuno acusado. La glucemia basal es normal, en tanto que la posprandial puede estar elevada debido a aceleración en la absorción intestinal. La aceleración a que se encuentra sometido el metabolismo de las grasas y de las proteínas origina, por una parte, un balance negativo de nitrógeno, a veces acompañado de hipoalbuminemia, y, por otra, un aumento de los ácidos grasos libres circulantes, asociados a una hipertrigliceridemia e hipocolesterolemia. En las glándulas suprarrenales, la aceleración del metabolismo del cortisol induce un incremento en la liberación de ACTH y de su precursor la POMC, responsables de la pigmentación que puede aparecer en estos pacientes. En los casos severos y en los enfermos mayores se observa disminución de la potencia sexual. En las mujeres adultas son frecuentes la polimenorrea, la oligomenorrea y los ciclos anovulatorios. La fertilidad puede estar deprimida, pero el embarazo es posible, con un riesgo mayor de aborto espontáneo. El bocio es difuso y uniforme, fácilmente palpable y visible, de tamaño variable y de consistencia elástica. En ocasiones, la abundante vascularización se refleja en la auscultación de un soplo continuo con refuerzo sistólico y palpación de un thrill. Otras veces se palpa una glándula lobulada, irregular, con varios nódulos en su interior. SISTEMA HEMATOPOYÉTICO Las alteraciones del sistema hematopoyético son poco frecuentes en el curso de un hipertiroidismo; el hallazgo más habitual es la existencia de un ligero aumento de la masa eritrocitaria, que no se pone de manifiesto en el hematócrito por el paralelo incremento del volumen plasmático. Con menor frecuencia se aprecia una anemia habitualmente macrocítica, secundaria al incremento que experimenta el metabolismo del ácido fólico y de la vitamina B12. Las alteraciones de la serie blanca son mínimas y quedan reducidas a una ligera linfocitosis. MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EN EL ESTUDIO DEL HIPERTIROIDISMO. Se dispone en la actualidad de un gran número de pruebas para el estudio del hipertiroidismo. Teniendo en cuenta el objetivo para el que se realizan, se pueden distinguir aquéllas que nos aportan información acerca del estado de la función tiroidea, de aquéllas otras que ayudan a esclarecer las causas que lo provocan. PRUEBAS FUNCIONALES TIROIDEAS Comprende la determinación de hormonas tiroideas totales y libres, pruebas de autonomización tiroidea y pruebas con yodo radioactivo in vivo. Determinación de hormonas tiroideas: La determinación de las concentraciones séricas totales de T3 y T4 ha sido la prueba más importante para el estudio de la función tiroidea. En los hipertiroidismos los valores se elevan por encima de la normalidad y los resultados están influenciados por las variaciones de las proteínas transportadoras y, por tanto, el incremento experimentado por las mismas, debido a causas muy diversas, conduce a la elevación de la tasa sérica de la T4 total y en menor proporción de la T3. El error que de ello se deriva se puede evitar con la determinación de las fracciones libres, razón por la que en la actualidad son las

únicas que se determinan. Desde que se estableció el concepto de que la actividad metabólica depende de la fracción libre de las hormonas tiroideas, se concibió la idea de que la medida de su concentración en suero representaría el procedimiento diagnóstico definitivo para la confirmación de la existencia del hipertiroidismo. De todos ellos, el más utilizado ha sido el índice de tiroxina libre. Los valores normales de T4 oscilan entre 0,7 y 2ng/ml y los de T3 entre 2,3 y 6,8 pg/ml, encontrándose ambos en el hipertiroidismo por encima del valor de normalidad. La información que aporta la T3 libre es bastante limitada y sólo tiene una indicación clara en la tirotoxicosis producida por T3, que es una forma fisiopatológica con la que ocasionalmente cursan los bocios uni o multinodulares tóxicos, así como en los estadios iniciales y las recidivas de la enfermedad de GB. Pruebas de autonomización de la función tiroidea : Consisten en la determinación de TSH y el test de estimulación con TRH. La TSH estimula y mantiene la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas, pero a su vez ella misma está controlada por la cantidad de hormonas producidas por la tiroides, estableciéndose de este modo un sistema de control por retroalimentación. En el hipertiroidismo la integridad de este sistema desaparece, y la autonomización en la producción de hormonas tiroideas se pone de manifiesto por: a) la supresión de la secreción de TSH, asociada a un nivel circulante elevado de hormonas tiroideas; b)ausencia de respuesta de la TSH a la prueba de estimulación con TRH, sólo de utilidad en muy contadas ocasiones; c)ausencia de la frenación de la hiperfunción tiroidea mediante el test de Werner, actualmente obsoleto. La determinación de la concentración sérica de TSH se ha convertido en la herramienta más importante para el diagnóstico del hipertiroidismo, ya que permite definir la existencia de una autonomización de la función tiroidea, característica fundamental en este síndrome. Sin embargo, unos valores suprimidos de TSH no son exclusivos de la tirotoxicosis, ya que pueden estar ocasionados por enfermedad hipotálamo hipofisaria, tratamiento con corticoides, dopamina, etc. De ahí que sigue siendo valedera la afirmación de que estas pruebas funcionales tiroideas sólo tienen valor cuando al mismo tiempo existen manifestaciones clínicas de disfunción tiroidea. Pruebas con yodo radiactivo in vivo: Han sido, durante muchos años, una de las pruebas más importantes para el estudio de la función de esta glándula. El isótopo standard es el I131, que se ha sustituído por el I125 y el I123, con los que se reduce al mínimo la dosis de radiación de la tiroides. Todas las tirotoxicosis provocadas por una excesiva producción hormonal tiroidea (enf. de Graves, adenoma tóxico, bocio multinodular tóxico, hipertiroidismo inducido por secreción autónoma de TSH) cursan con aumento de la captación que ya es llamativa a las 3 horas y se mantiene por 24 horas, dependiendo de la aceleración que exista en el recambio de yodo tiroideo y su liberación en forma hormonal a la circulación. PRUEBAS PARA ESTABLECER LA ETIOLOGÍA DEL HIPERTIROIDISMO Anticuerpos antitiroideos. Anticuerpos TPO (antiperoxidasa): En los procesos tiroideos de naturaleza autoinmune se detectan frecuentemente anticuerpos circulantes dirigidos contra el antígeno microsomal, que se localiza en el citoplasma. La peroxidasa tiroidea (TPO) es el más importante, y posiblemente único, componente antigénico de la microsoma tiroidea.Los AcTPO deben ser considerados como el marcador más específico de la existencia de tin proceso autoinmune en la tiorides, tanto más cuanto más elevado sea el título al cual se presenta como lo pone de manifiesto la correlación significativa que existe entre éste y la infiltración linfocitaria existente en la tiroides. Los títulos más elevados se encuentran en las tiroiditis de Hashimoto, si bien la enfermedad de Graves puede presentar títulos semejantes.

Hay que tener en cuenta que en el 10% de la población normal pueden apreciarse una determinación positiva dc anticuerpos TPO a títulos muy bajos; y un 11% de las enfermedades tiroideas no autoinmunes pueden presentar resultados falsos positivos. Anticuerpos anti tiroglobulina (TG): Fue el primer anticuerpo que se describió en el proceso tiroideo autoinmune, pero sólo aparece en el 60% de los pacientes con tiroiditis linfocíticay en el 30% de los que padecen enfermedad de Graves. En la actualidad para identificar la enfermedad autoinmunc tiroidea se prescinde de este anticuerpo. Anticuerpos anti receptor de TSH (‘FRAb): Hay dos variedades de anticuerpo anti receptor de ‘I’SH, TS (estimulante) y ‘l’13 (inhibitorio). Los ‘VS son los responsables de la síntesis y liberación excesiva y autónoma de hormonas tiroideas. Este estímulo permanente que provoca a nivel dc la glándula tiroidea es el que mantiene el hipertiroidismo de la enfermedad de Graves. Son específicos de esta enfermedad (TRAb) y están presentes en el 90% de estos pacientes. Los títulos a los que se detectan corren paralelos a la historia natural de la enfermedad, apareciendo en las exacerbaciones y desapareciendo en las remisiones. TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO POR IMAGENES Gammagrafía tiroidea: Es la representación gráfica, en forma de imagen plana, de la radiactividad existente en la glándula tiroidea después de la administración de un radio-fármaco, generalmente Tc99. Ella proporciona una imagen de ¡a tiroides con aspecto de alas de mariposa. Esta técnica, a) ayuda a establecer la causa de la tirotoxicosis; b) evalúa el tamaño de la glándula del área captadora para la selección del régimen más apropiado con 1131; e) seguimiento del paciente después del tratamiento. Ecografía tiroidea: Método sencillo, no invasjvo, que presta una ayuda diagnóstica en la evaluación de las alteraciones que sufre el tejido tiroideo, como tamaño del bocio, su estructura ecogénica y la presencia o ausencia de nódulos. Así, en la enfermedad de Graves se observa un bocio generalmente moderada, homogéneo y de intensidad normal o ligeramente baja LOS PACIENTES CON TIROTOXICOSIS CURSAN CON a) revela mayor o menor aumento del área glandular, con alta densidad de captación y una distribución difusa y homogénea del radiofármaco (bocio difuso de la enfermedad de Graves) b) nódulo caliente, hipercaptante con un tejido perinodular frío. c) el bocio multinodular tóxico se ve con múltiples nódulos d) todos los hipertiroidismos que cursan con una baja captación de !131 muestran una imagen gammagráfica de baja densidad con distribución heterogénea e irregular del radiofármaco. TRATAMIENTO MÉDICO DE LA ENFERMEDAD DE GRAVES El tratamiento de este hipertiroidismo persigue tres fines esenciales: normalizar la excesiva producción de hormonas tiroideas, evitar las recidivas y aliviar lo más

rápido posible las manifestaciones clínicas hasta la obtención del eutiroidismo. El desconocimiento que existe sobre las causas que lo originan no permite aplicar un tratamiento etiológico, el único que lograría su curación definitiva. Sólo tienen eficacia reconocida los recursos destinados a suprimir su principal alteración fisiopatológica, la síntesis supranormal de hormonas tiroideas. Disponemos para ello tres opciones: el tratamiento médico, el quirúrgico y el tratamiento con yodo radiactivo. El primero centra su objetivo en inhibir la exagerada generación de estas hormonas mediante la administración de antitiroideos; en las otras dos modalidades terapéuticas se anula el tejido tiroideo excedente mediante la intervención quirúrgica o la radiación intracelular, con lo que se normalizan los niveles circulantes de T3 y T4. FÁRMACOS ANTITIROIDEOS En la práctica solo poseen utilidad clínica el grupo denominado tionamidas, dado que poseen capacidad trostática. Existen dos grupos de antitiroideos, los tiouracilos y los imidazoles (propiltiouracilo-PTU- y metimazol-MMI-). Las drogas antitiroideas no se limitan únicamente a interferir la hormonogénesis tiroidea, sino que presentan también efectos inmunosupresores e inmunomoduladores, de indudable interés para el tratamiento de la enfermedad de Graves. Como acciones intratiroideas destacan: impide la incorporación de yodo a los residuos de tirosina, inhibe la síntesis de tiroglobulina, bloquea la conversión periférica de T4 en T3 (sólo el PTU). En la actualidad, a este grupo de fármacos se les atribuye un efecto inmunosupresor al inhibir la transformación linfocítica y de mediadores como la interleukina 2. El MMI parece ser que también inhibe la producción de radicales libres por las células T. Las concentraciones de anticuerpos antitiroideos, y especialmente las Ig estimulantes del tiroides disminuyen durante el tratamiento con estos fármacos. El efecto inmunomodulador no queda limitado a la respuesta humoral, sino que se extiende a la celular, normalizándose el número y la actividad de las células T supresoras tras iniciar el tratamiento con MMI , al mismo tiempo que se reducen las funciones de las células T helper y natural killer. Estas acciones sobre el sistema inmune sólo se logran con concentraciones elevadas de estas drogas, las que se alcanzan únicamente dentro de la glándula tiroidea. Las tionamidas comienzan a ser captadas ávidamente por la tiroides a los pocos minutos de su administración por vía oral, en donde se acumulan y alcanzan su nivel más elevado en el intervalo de 1 hora aproximadamente. La duración de la acción del MMI es más prolongada que la del PTU, debido a su lento recambio intratiroideo. El tratamiento inicial de elección en la enfermedad de Graves debe ser en la mayoría de las ocasiones realizado con antitiroideos. Régimen tradicional: El régimen terapéutico más difundido para el tratamiento de la enfermedad de Graves se inicia con 300mg/día de PTU o con 15-40mg/día de MMI, fraccionadas en tres tomas, que se administran con intervalos de 8 horas. La respuesta terapéutica comienza en la segunda o tercer semana, alcanzándose el eutiroidismo entre la sexta y la doceava semanas. Por ello, es aconsejable realizar al enfermo revisiones mensuales, a fin de evaluar la mejoría clínica y analítica, y si ésta es favorable, continuar con la misma dosis inicial. En caso contrario, se incrementará la administración en 5-10mg/día de MMI, o en 50-100mg de PTU cada cuatro semanas. Si no se apreciara mejoría, cabe plantearse la posibilidad excepcional de una resistencia a los antitiroideos. Una vez normalizada la función tiroidea, se procede a ajustar el tratamiento, con el objeto de mantener al paciente eutiroideo, con la mínima dosis posible de tionamida. Para ello, se reduce cada cuatro semanas la cuantía de MMI en 510mg/día, hasta conseguir la dosis de mantenimiento. Para controlar la eficacia terapéutica en cada revisión se valorará el estado de

función tiroidea mediante el estudio clínico y las determinaciones de T4,T3 y TSH. La disminución del bocio es también un signo de pronóstico favorable. La duración del tratamiento es una cuestión fundamental, pues cuanto más prolongado es su mantenimiento mejor es la tasa de remisión que se obtiene. Por ello, se aconseja administrar la dosis de mantenimiento durante un tiempo que oscila entre doce y veinticuatro meses. Por todo ello resulta sumamente útil determinar cuál es el momento adecuado para suspender el tratamiento, así como predecir qué pacientes lograrán una remisión y cuáles van a recidivar tras la suspensión del tratamiento, pues ello permitirá una elección más adecuada de la opción terapéutica a seguir. La desaparición de los anticuerpos estimulantes del tiroides durante el tratamiento es, en cierto grado, un indicador de remisión, pero no lo asegura, por lo que sólo sirve de ayuda para determinar cuándo se debe suspender el mismo; la persistencia al final del ciclo terapéutico de títulos elevados de este anticuerpo hacen muy probable la recidiva, la que ocurre entre un 60 y un 100% de los casos. Por ello, en la actualidad sólo la existencia de un bocio pequeño, un hipertiroidismo leve, la necesidad de dosis bajas de antitiroideos para controlar la tirotoxicosis, la normalización de las hormonas y la disminución llamativa del bocio durante el tratamiento constituyen los mejores predictores a nivel individual de la aparición de una remisión. En aquellos pacientes en los que se observe una remisión tras la interrupción de la terapia, las reevaluaciones habrán de realizarse en períodos de 612 meses y en el supuesto de comprobarse una nueva recaída, de tratarse de niños y adolescentes, se planteará la opción de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento antitiroideo. En jóvenes optaremos por un segundo ciclo o bien se recurrirá al tratamiento ablativo con radioiodo. En pacientes adultos recomendaremos el tratamiento radical con radioiodo o cirugía. Regímenes con antitiroideos asociados a levotiroxina : Se ha obtenido una reducción en los niveles de los anticuerpos antirreceptor de TSH, junto a una disminución sorprendente en la frecuencia de las recidivas en los pacientes con enfermedad de Graves, con la administración de suplementos de levotiroxina, después de haber controlado inicialmente la hiperfunción tiroidea con MMI. Esta asociación terapéutica tiene su fundamento en la capacidad que posee la TSH de contribuir a la producción de anticuerpos antirreceptores de TSH. La administración complementaria de levotiroxina, al suprimir la secreción de TSH, reducirá la producción de los citados anticuerpos. El tratamiento se inicia con la administración de 20-40mg/día de MMI, que se mantiene hasta la finalización del tratamiento. En la sexta u octava semana se le asocia 100mcg/día de levotiroxina, dosis que posteriormente se ajusta para mantener el eutiroidismo y la supresión de la secreción de TSH, y esta terapia combinada se mantiene durante doce a dieciocho meses. Efectos secundarios: Tienen lugar en los primeros tres meses del tratamiento; su frecuencia es variable, oscilando entre el 1 y el 5%, incidencia semejante a otros preparados de uso común, y que sólo se hacen más frecuentes en aquellos pacientes que se tratan con dosis altas. Estas reacciones adversas se clasifican, teniendo en cuenta su importancia clínica en menores y mayores. Entre las menores destacan la fiebre, que se presenta aproximadamente en el 12% de los adultos; generalmente es transitoria y benigna, y no suele ser precursora de la temida erupciones máculopapulosas o purpúricas, urticarias, artralgias y leucopenia transitoria. Esta última, la más común agranulocitosis, no justifica la suspensión del tratamiento. Con menor incidencia se presentan las reacciones mayores, las que requieren la inmediata interrupción del tratamiento y entre las que se encuentran la agranulocitosis, anemia aplásica, hepatitis tóxica, poliartritis, vasculitis y un síndrome semejante al lupus eritematoso sistémico, el cual se ha relacionado con el uso de PTU. Entre estas reacciones adversas mayores, la agranulocitosis constituye la complicación más frecuente (0,2-0,5%) y temida, de naturaleza inmunológica. Suele presentarse en forma aguda con un cuadro febril y evidencia de infección orofaríngea o de cualquier otro tipo, junto a un recuento de granulocitos por debajo

de 500 neutrófilos. Esta presentación súbita es por lo que se ha creído que la realización de controles periódicos de recuento de leucocitos carece de interés en su prevención y que resulta más eficaz instruir al paciente en el reconocimiento de los posibles síntomas. Cuando surge la agranulocitosis, es necesario la interrupción inmediata del tratamiento, lo que irá acompañado de una estrategia terapéutica para el hipertiroidismo a base de betabloqueantes, yodo o litio, hasta la resolución definitiva mediante tratamiento con radioiodo. Yodo inorgánico y agentes de contraste radiográficos La administración de yodo inorgánico constituye una de las alternativas terapéuticas más utilizadas. En la actualidad sus indicaciones han quedado limitadas al tratamiento de la crisis tirotóxica, en la preparación de estos enfermos que van a someterse a la tiroidectomía subtotal y en el hipertiroidismo postadministración de I131. El yodo en el hipertiroidismo provoca una inhibición de la función tiroidea (efecto Wolff-Chaikoff), en la que participa la reducción del transporte, oxidación y organificación del yodo, que se acompaña de un brusco bloqueo de la liberación de T4 y T3. En el tratamiento de la tirotoxicosis que persiste después de haberse administrado una dosis de I131, se utiliza la solución de lugol o solución yodoiodurada, que contiene el 5% de yodo metaloide y el 10% de ioduro potásico, de la que se administran de tres a cinco gotas (8mg de yodo por gota) dos veces al día. Con indicaciones similares al yodo inorgánico, se utilizan los agentes de contraste iodados, como el iopanoato e ipodato sódico. Administrados a la dosis de 1g/día en dos tomas en el paciente hipertiroideo, produce un rápido descenso de la tasa sérica de T3 libre, y un descenso más lento de la T4 libre, acompañados ambos de un aumento de la rT3. TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO O PALIATIVO BETABLOQUEANTES Muchas de las manifestaciones clínicas del hipertiroidismo son similares a las derivadas de una actividad hipercatecolaminérgica, a pesar de que en la enfermedad de Graves las concentraciones de catecolaminas suelen estar normales o bajas, por ello el uso de los betabloqueantes es de gran utilidad como tratamiento paliativo. La administración de bloqueantes betaadrenérgicos va a proporcionar al paciente un alivio rápido de aquellas manifestaciones que simulan un estado hiperadrenérgico, tales como temblor, inquietud, taquicardia, palpitaciones, sudación e intolerancia al calor, sin ejercer ningún efecto sobre la hiperfunción tiroidea, ni sobre los niveles séricos de estas hormonas, el propanolol continúa siendo en la actualidad el más utilizado. La crisis tirotóxica constituye la alteración más evidente en la que los betabloqueantes poseen mayor efecto. La dosis de propanolol necesaria para lograr el máximo beneficio en las situaciones anteriores difiere ampliamente de unos enfermos a otros, pero habitualmente se requiere una cuantía entre 80 - 160 mg/dia fraccionada en tres tomas. GLUCOCORTICOIDES Su uso en el tratamiento de la enfermedad de Graves se justifica por sus acciones inhibitorias, aunque débiles sobre la conversión periférica de T4 en T3 y la supresión de la secreción de hormonas tiroideas. Sus indicaciones quedan limitadas al tratamiento de la oftalmopatía y como medida de apoyo en la crisis tirotóxica junto al yodo, betabloqueantes y antitiroideos.

RESUMEN La Enfermedad de Graves es la más común de las enfermedades tiroideas, y se caracteriza por un bocio difuso, tirotoxicosis, orbitopatía infiltrativa y en ocasiones dermopatía, Se caracteriza por tener anticuerpos contra la tiroperoxidasa, la tiroglobulina y el receptor de TSH, tambien se demuestra autoinmunidad mediada por células T. La enfermedad es más frecuente en mujeres que en hombres, con una relación de 10:1 y es la causa más frecuente de hipertiroidismo en pacientes menores de 40 años. Entre la sintomatología encontramos nerviosismo, sudoración, intolerancia al calor, palpitaciones, astenia, pérdida de peso, diarrea, bocio, temblor fino, alteraciones menstruales y oftalmopatía infiltrativa. Para hacer el diagnóstico, además de la clínica y los antecedentes familiares de tiroideopatía (frecuentemente presentes) nos basamos en el dosaje de T3, T4 (que aparecen elevadas), TSH (que aparece disminuida), gammagrafía tiroidea, ecografía, centellograma con captación de I131, dosaje de anticuerpos anti TG, TPO y TRAb. Entre las opciones terapéuticas se encuentran: tratamiento médico con tionamidas (porpiltiouracilo y metimazol), yodo radioactivo y ablación quirúrgica de la glándula.