Genetica Umana Lezioni 9-10

SELEZIONE A FAVORE DEGLI

MATRIMONI NON CASUALI

ETEROZIGOTI

CAMBIAMENTI NELLA FREQUENZA DI MUTAZIONE

FLUTTUAZIONI CASUALI IN PICCOLE POPOLAZIONI

Malattia di Tay-Sachs Malattia di accumulo (esoesaminidasi A) ritardo mentale, convulsioni, ipotonia muscolare, progressivo deterioramento psico-motorio, morte entro 5 anni

Test di screening Malattia di Tay-Sachs I)

II)

generale I ) q2 1/3.600 1:1.000

1/3.600 ebrei ashkenaziti

q ≅ 0.017

1/360.000 nella popolazione

2pq X 2pq ≅

2pq=0.033

II) q2 1/360.000 q ≅ 0.0017 2pq=0.003 100.000

2pq X 2pq ≅ 1:

Valutazione costi-benefici screening degli ashkenazi nel nord America ha ridotto di oltre 90% l’incidenza della malattia

Effetto collo di bottiglia Drastica riduzione di una popolazione: per puro caso alcuni geni possono andare perduti

Es. acromatopsia: 1/10 - 1/20

Effetto fondatore Quando una popolazione origina solo da pochi individui che si riproducono tra loro

Bambino Amish con Ellis-Van Creveld (arti corti ed esadattilia), sindrome molto comune nella comunità Amish in Pennsylvania Tutti gli Amish che presentano questa sindrome discendono da un’unica coppia che contribuì nel 1700 a fondare la comunità in Pennsylvania.

Distribuzione della malaria e di alcune malattie genetiche

Malaria

Favismo (G6PD)

Anemia a cellule falciformi

α e β-Talassemia

Anemia a cellule falciformi (HbS)

Vantaggio dell’eterozigote

aa

grave malattia autosomica recessiva Per la maggior parte dei loci la variazione delle frequenze alleliche dovuta alla mutazione ricorrente avviene a velocità così basse da essere trascurabile.

Selezione naturale Falena-Biston Betularia

1848 1900

rari esemplari carbonaria

POLIMORFISMI GENETICI

Presenza in una popolazione di due o

più fenotipi

alternativi dovuti ad alleli differenti allo stesso locus Nessuno di questi fenotipi e’ considerato raro un carattere è definito raro se ha una frequenza inferiore all’1-2%

Quindi se due o più caratteri alternativi si presentano con frequenze superiori all’1-2% costituiscono un polimorfismo genetico

CARATTERI POLIMORFI NELL’UOMO

VARIANTI FENOTIPICHE NORMALI

gruppi sanguigni, varianti enzimatiche, proteine seriche, sistema di antigeni cellulari HLA (Human Lymphocite Antigens)

POLIMORFISMI GENETICI

Caratteri patologici cecità ai colori

8%

anemia a cellule falciformi talassemia

4%

(Africa Equatoriale)

(area mediterranea, Africani, fino 30% in Sardegna)

deficit G6PD

14% neutro vantaggio selettivo

SISTEMA AB0

Diverse frequenze nelle popolazioni: popolazione europea 0 = 47%

A = 42%

B = 8%

AB = 3%

COMPATIBILITA’ ED INCOMPATIBILITA’ TRASFUSIONALE

0

donatore universale

AB

ricevente universale

Sistema RH (RHESUS)

Il siero del coniglio distingue i globuli rossi umani in due categorie: Rh+ o Rh- a seconda se vengono agglutinati o no Incompatibilità trasfusionale Anemia emolitica del neonato (eritroblastosi fetale)

SISTEMA RH • CONSISTE DI TRE ANTIGENI STRETTAMENTE ASSOCIATI Rh C, Rh D, Rh E

• D E’ FORTEMENTE ANTIGENICO E CLASSIFICA LE PERSONE IN DUE CATEGORIE: RH+ CON ANTIGENE D ED RH- SENZA ANTIGENE D • •

GLI RH- SONO OMOZIGOTI dd

(dCe, dcE, dce)

NELLA PRATICA MEDICA LA DETERMINAZIONE DELL’RH E’ EFFETTUATA CON SIERO ANTI D CONSIDERANDO LA SOLA COPPIA ALLELICA Dd

SISTEMA MN E SISTEMI PRIVATI NON GRANDE IMPORTANZA IN MEDICINA PERCHE’ NON PRESENTANO PROBLEMI DI INCOMPATIBILITA’ MN: P:

P+ P-

MM NN MN P+P+ P+P- P-P-

LUTHERAN, KELL, LEWIS, DUFFY, KIDD (PRENDONO IL NOME DALLE FAMIGLIE) Xg

GRUPPO SANGUIGNO LEGATO ALL’X

Sistema HLA (Human Leukocyte Antigens)

E’ localizzato sul braccio corto del cromosoma 6, dove occupa una regione di circa 4Mb

MHC (Major Histocompatibility Complex), come viene anche definito l’HLA, comprende un gruppo di geni altamente polimorfici ed è implicato nella compatibilità dei trapianti

Schema braccio corto del cromosoma N° 6

Locus HLA

> 20 geni

> 35

>15

Le molecole di classe I sono presenti sulla superficie di quasi tutte le cellule (tranne eritrociti e spermatozoi) Le molecole di classe II si trovano solo sui linfociti B e sui monociti-macrofagi

Locus HLA

>20 geni

> 35

>15

I geni sono altamente polimorfici ( fino a più di 100 alleli diversi per locus ) Per cui è teoricamente possibile ottenere un numero quasi infinito di combinazioni genetiche

Struttura delle proteine codificate dai geni HLA di classe I e II

Sono presenti sulla membrana cellulare in numerosissime copie 5 x 105

IL TERMINE APLOTIPO VIENE UTILIZZATO PER DEFINIRE GLI ALLELI PRESENTI SU CIASCUNO DEI DUE CROMOSOMI 6 TIPIZZAZIONE

APLOTIPIZZAZIONE II 1 e II 4 sono fratelli compatibili HLA identici II 5 è ricombinante

NELLA REGIONE HLA CERTI ALLELI TENDONO AD ESSERE EREDITATI INSIEME CON UNA FREQUENZA MAGGIORE RISPETTO A QUANTO SIA CASUALMENTE ATTESO

QUESTO FENOMENO E’ NOTO COME:

LINKAGE DISEQUILIBRIUM

LINKAGE DISEQUILIBRIUM

ASSOCIAZIONE PREFERENZIALE TRA PARTICOLARI ALLELI DI GENI IN LINKAGE TRA LORO

Es. A1 e B8 sono associati con una frequenza di 0,064, significativamente maggiore del prodotto delle loro singole frequenze (0,16 e 0,09)= 0,014

Emocromatosi (HFE) In linkage con HLA, distale al locus A di classe I presenta linkage disequilibrium (HFE-A3)

HFE

EMOCROMATOSI (HFE) IN LINKAGE CON HLA, DISTALE AL LOCUS A DI CLASSE I PRESENTA LINKAGE DISEQUILIBRIUM (HFE-A3) q2 = 1:500

2pq≅8.5%

85% degli affetti ha la stessa mutazione Possibile test di screening (analisi DNA ) VANTAGGIO SELETTIVO ETEROZIGOTE

RAPIDA ESPANSIONE DI UN SINGOLO ALLELE FONDATORE MUTATO

LINKAGE DISEQUILIBRIUM