Febbre Di Origine Sconosciuta

Febbre di origine indeterminata Vicoforte, 1/04/2004

Dr. Livio Perotti

La temperatura normale  Temperatura rettale < 37,6°C al mattino e

< 38,1°C alle ore 16.  La temperatura orale è 0,4°C inferiore alla rettale  La temperatura timpanica è 0,8°C inferiore alla rettale  La temperatura più affidabile è l’esofagea inferiore  L’ascellare è inaffidabile

Febbre vs. Ipertermia vs. Iperpiressia 

Febbre: Aumento della temperatura corporea in concomitanza con un innalzamento del punto termostatico ipotalamico per azione di citochine e prostaglandine: i neuroni vasomotori sono attivati e si ottiene vasocostrizione (conservazione del calore interno). Inoltre aumenta la produzione di calore con brividi e aumentata attività metabolica epatica.

Febbre vs. Ipertermia vs. Iperpiressia 

  

Ipertermia: Aumento della temperatura corporea senza innalzamento del punto termoregolatore ipotalamico. Il corpo riceve più calore di quanto ne possa eliminare. Colpo di calore da sforzo, tirotossicosi, feocromocitoma Negli anziani, fattori predisponenti: antistaminici, diuretici, antiparkinson, ambienti disagiati Il paziente è caldo ma asciutto; presenta allucinazioni, delirio, è midriatico; rabdomiolisi; non risponde agli antipiretici; è a rischio di morte a breve.

Febbre vs. Ipertermia vs. Iperpiressia Iperpiressia:  Aumento della temperatura corporea oltre 41,5°C  Neuropeptidi encefalici funzionano abitualmente da antipiretici ed evitano che si superi tale limite  L’iperpiressia si ha in soggetti con gravi sepsi o lesioni del SNC (emorragia cerebrale, trauma, affezioni ipotalamiche)

Febbre Simulata (Factita)  Per lo più intermittente  Dissociazione tra polso e temperatura  Assenza di variazioni nictemerali, di brividi

e sudorazione  Febbre troppo elevata

Ipertermia abituale  Temperatura sino a 38°C con massimo

alla sera, che dura anni.  La temperatura normale si assesta a livelli superiori alla media.  Tipica di giovani donne asteniche, cefalalgiche, dispeptiche  Diagnosi possibile dopo un adeguato periodo di osservazione

Febbre / Ipertermia da farmaci Meccanismi Effetto pirogeno diretto del farmaco Perturbazione del centro termoregolatore Meccanismo immuno- allergico

Caratteristiche cliniche e biologiche Febbre intermittente o continua Brividi Mialgie Leucocitosi > 10.000 Eosinofilia (1/4 dei casi), ipotensione, cefalea, rash, dispepsia

Febbre / Ipertermia da farmaci Cause

Psicotropi: Anfetamine, triciclici, cocaina, LSD, carbamazepina Clorpromazina, Aloperidolo Cardiovascolari: Alfametildopa, Nifedipina, Diltiazem Antibiotici: Penicillina, Cotrimoxazolo, Vancomicina, INI, ASA, Ibuprofene Antineoplastici: Bleomicina, 6 MP, Clorambucil, Idrossiurea Diversi: Cimetidina, Metoclopramide, Allopurinolo, Folati Interferon

Ipertermia maligna In individui con un’anomalia congenita del reticolo sarcoplasmatico muscolo- scheletrico, alotano o altri anestetici inalati o succinilcolina causano un rapido aumento del calcio intracellulare, aumento del metabolismo muscolare, rabdomiolisi, rigidità, acidosi, insufficienza cardiorespiratoria, morte.

Sindrome neurolettica maligna Fenotiazine, butirrofenoni, aloperidolo, fluoxetina, triciclici, metoclopramide inibiscono i recettori centrali dopaminergici ipotalamici, causando un’aumentata produzione di calore, sregolazione autonomica, rigidità muscolare .

F.U.O. (Febbre di origine sconosciuta) Febbre > a 38,3 °C in più occasioni, nel corso di 3 settimane, di cui non si riconosca la causa nonostante i comuni accertamenti clinici e laboratoristici.  Si distingue in 

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FUO CLASSICA FUO NOSOCOMIALE FUO NEUTROPENICA FUO ASSOCIATA ad HIV (Petersdorf 1961, Durack, 1991)

FUO CLASSICA Situazione del P.

Non neutropenico Non HIV

Durata della febbre durante 3 giorni di osservazione in gli accertamenti Ospedale (di cui 2 durante incubazione di culture microbiche) o 7 gg a casa, in cui è stato visitato 3 volte Esempi Infezioni, tumori, infiammazioni, farmaci

FUO NOSOCOMIALE Situazione del P.

Ospedalizzato Non febbre al momento del ricovero Durata della febbre durante 3 giorni (di cui 2 durante gli accertamenti incubazione di culture microbiche) Esempi Tromboflebite, sinusite, colite da Ch. Difficile, farmaci

FUO NEUTROPENICA Situazione del P.

Neutrofili < 500/ μL o che scenderanno a tale livello entro 2 giorni Durata della febbre durante 3 giorni (di cui 2 durante gli accertamenti incubazione di culture microbiche) Esempi Candidosi, Aspergillosi, Ascesso perianale

FUO ASSOCIATA AD HIV Situazione del P.

HIV confermato

Durata della febbre durante 3 giorni se in Ospedale (di gli accertamenti cui 2 durante incubazione di culture microbiche) oppure 4 settimane se ambulatoriale Esempi Infezioni da TBC o Myc. Atipici (avium…) LNH, farmaci

Cause di FUO (Petersdorf,91)

26%

30%

8%

12%

Infezioni

Infiammazioni

Miscellanea

Ignote

24% Tumori

FUO in pazienti ospedalizzati: 2,9% (anni ’66- 2000)

Infezioni 28% Infiammazioni 21% Nessuna diagnosi 19% (1/2 recupera spontaneam) Tumori 17% Arterite temporale Horton 16% TVP 3% Esami culturali microbiologici indispensabili TAC e scintigrafia molto utili Biopsia epatica utile Aspirato midollare inutile A comprehensive evidence- based approach to FUO (Mourad O, Arch Intern Med 2003, Sept. Oct; 139(2):49

INFEZIONI  TBC  EBV  Ascessi intra-addominali (retroperit., paraspin.)  

Osteomieliti Endocarditi (HACEK: Hemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kinghella), Legionella, Coxiella, Chlamydia, Funghi.

   

Istoplasmosi Malaria Lyme Leishmaniosi

Lyme  





 

Malattia da spirocheta, trasmessa da zecche Stadio I: Inizia con un eritema migrante sulla zona morsicata dopo 3- 30 giorni, che si espande scolorandosi al centro Stadio II: Giorni o settimane dopo segni variabili di infezione diffusa: febbre, cefalea, arto- mialgie, astenia, linfoadeno-splenomegalia, meningite, segni neurologici. Stadio III: Dopo mesi: poliartrite cronica erosiva, blocco A-V, encefalite, demenza Diagnosi sierologica dopo 15 gg. Terapia antibiotica (Doxiciclina, Amoxicillina)

Two-year life cycle of Ixodes dammini in the northeastern U.S.

Erythema (chronicum) migrans

Ricketziosi       

Coccobacilli Gram- intracellulari trasmessi da pidocchi o zecche Dopo 10 giorni: Febbre, cefalea, mialgie, nausea, petecchie Interessa il microcircolo sistemico e polmonare Edema, trombosi, SNC, reni Morte entro 8- 15 gg. dai sintomi Serologia IFI positiva 7- 10 dai sintomi Terapia: Doxiciclina

Chest radiograph of 39-year-old man with acute upper lobe tuberculosis

Tuberculosis of the spine

Epithelioid cell granuloma containing Langhans' giant cells

Tumori associati a FUO  Hodgkin  LNH  Leucemia (preleucemia, fasi aleucemiche)  Carcinoma renale  Epatoma  Ca. colon

FUO DA CAUSE INFIAMMATORIE (Connettiviti, vasculiti, mal. Ipersensibilità, malattie granulomatose)           

Still dell’adulto Horton Wegener Poliarterite nodosa Artrite reumatoide LES Takayasu Crohn Sarcoidosi Epatite granulomatosa Alveolite allergica

Malattia di Still dell’adulto Criteri maggiori • • • •

Febbre > 39 intermittente per almeno una settimana Artralgie da almeno 2 settimane, fugace, non erosiva Eruzione maculopapulosa rosea sincrona con la febbre Leucocitosi (>10.000) con neutrofilia

Criteri minori 1. Faringodinia 2. Linfoadenopatia e/o splenomegalia 3. Aumento transaminasi e LDH 4. ANA e FR negativi Necessari almeno 5 criteri, di cui almeno 2 maggiori

Criteri diagnostici Arterite di Horton  Età > 50 anni  Cefalea di recente insorgenza  Dolorabilità alla

palpazione, o ingrossamento o ridotta pulsatilità dell’arteria temporale  VES alta  Biopsia arteria temporale positiva (Necessari 3 criteri su 5)

Temporal artery

Temporal artery biopsy (A)

Temporal artery biopsy (B)

Nodules (B)

Nodules (A)

Computed tomographic scan of a spleen with sarcoidosis

FUO nell’anziano

 Arterite

gigantocellulare (Horton/ polimialgia

 TBC  Ca. colon

Cause miscellanee di FUO        

Dissezione aortica Farmaci Gotta Cirrosi epatica Embolia polmonare ricorrente Infarto o necrosi tessutale Tumori cerebrali Encefaliti

EBV  Sindrome d’infezione grave di

Purtilo,malattia linfoproliferativa infamtile, che può essere fulminante o cronica.  Poliadenopatia, epatosplenomegalia.  Linfo- monocitosi, iper-gamma  Citopenia di una linea  Tassi elevati di Ac anti- VCA e anti EA, senza anti- EBNA  Necessaria biopsia per DD neoplasia linfat.

Chest radiograph of right lower lobe abscess in 60-year-old alcoholic (A)

Chest radiograph of right lower lobe abscess in 60-year-old alcoholic (B)

Hepatic abscess

Endoscopic features of active ulcerative colitis

Le febbri intermittenti  Sottogruppo di FUO classica, con un intervallo

libero tra 2 accessi febbrili di 2 giorni (De Kleijn) oppure 15 giorni o più (Knockaert).  I pazienti sono più giovani che nella FUO tipica.  L’affezione dura da maggior tempo.  Le forme infettive sono rare.  La causa rimane indeterminata dopo le varie indagini nel 22- 50% dei casi.  La prognosi sembra buona.

FUO Intermittenti neoplastiche      

Data da pirogeni sintetizzati dal tumore, o da prodotti di necrosi tumorale I tumori danno più spesso febbre continua Febbre di media entità, senza brividi, con sudori Assenza di infezione all’esame clinico e laboratoristico Assenza di meccanismo allergico (farmaci, trasfusioni, radio- chemioterapia) Assenza di risposta a terapia antibiotica a largo spettro per 7 gg; rapida risposta al Naprossene.

Febbri Intermittenti Infettive 

 

Da foci infettivi: urinari, biliari, diverticolite, infezione di protesi, endocardite infettiva, endocardite su valvola protesica o P.M., TBC, Yersinia su cirrosi, malaria, Lyme, E.B.V. Diagnosi: culture, eco, TAC, punture mirate, ERCP, scintigrafia con GB, PPD In caso di febbre, presentarsi immediatamente al DEA per emocromo, PCR, emocultura con richiesta del Curante.

Febbri intermittenti infiammatorie  Febbre mediterranea famigliare  Malattia di Still dell’adulto  Horton, vasculiti, connettiviti, AR  Crohn, colite ulcerosa, sarcoidosi  Febbri da farmaci  Polmoniti da ipersensibilità, alveolite

allergica

Febbre Mediterranea Familiare 

  

Malattia ereditaria autosomica recessiva, che interessa particolarmente ebrei, arabi, armeni, turchi, greci. E’ dovuta a mutazioni del gene MEFV (cromosoma 16) che codifica una proteina anti- infiammatoria (marenostrina o pirina). Febbre accessuale (39- 40) con brividi, a recessione spontanea in 1- 3 giorni. Ricorre dopo un intervallo di 7gg/ 1 anno Diagnosi dopo almeno 3 episodi

Febbre Mediterranea Familiare       



Peritonite parossistica benigna Pleurite con scarso essudato Poliartrite prevalente agli arti inferiori Eritema erisipelatoide degli arti inferiori Mialgie, splenomegalia. Esordio prevalente in infanzia Sindrome infiammatoria cronica latente che può esacerbare malattia infiammatoria intestinale cronica, A.R., vasculiti. Evoluzione verso l’amiloidosi, soprattutto renale, a meno che si instauri un trattamento con colchicina 1 mg/die

Esami nelle Febbri Intermittenti in assenza di indizi clinici  VES, emocromo, PCR, quadro proteico,

transaminasi, ALP, gGT, creatinina, glicemia, Ca, Na, K, LDH, Quick, PTT, esame urina, urocultura, emoculture, HIV, PPD, Vidal Wright, Lue, (Yersinia, Borrelia, ANA, FR, crioglobuline, TSH, markers tumorali)  RX torace  Eco addome

Rousset H, La Revue du Praticien, 2002; 52: 176

Terapia ex juvantibus Sospetto di:

 TBC: triplice AB senza rifampicina  Horton, sarcoidosi: cortisonici  Febbre med. familiare: colchicina  Malaria: clorochina per 7 giorni  Probabile infezione non determinata:

tetracicline per 3 settimane (?)

FUO in adults: 40 years on   

Extensive history, meticolous physical examination, standard set of laboratory tests. P.E.T is a new valuable total body scintigraphy in the search for the site of origin of fever. In view of the rather good long- term prognosis, a wait-and-see strategy may be more appropriate than a systematic stage approach.

Knockaert DC; J Intern Med 2003; 253:263