Curs Genetica Sdr Microdeletie.pdf

Sindroame de microdeletie

Sindromul ANGELMAN (SA) • • • • • • • •

Incidenta: 1/10.000 - 1/20.000 nou-nascuti Dezvoltare psihomotorie întârziată pe etape de vârstă Microcefalie Întârziere severă în dezvoltarea limbajului Retard psihic sever Ataxie Epilepsie Tulburări de somn

Manifestari caracteristice • • • • • • •

Dificultati de invatare Miscari ataxice Convulsii Limbaj absent Dispozitie vesela Aspecte faciale caracteristice Par blond/ochi albastri Angelman, 1965

Perioada de sugar • Sarcina si nastere normale • Fara dismorfisme • Dificultati de invatare • Tremurator, se sperie usor • Zambeste frecvent

Perioada de copil mic • Dezvoltare psihomotorie intarziata pe etape de varsta • PC isi incetineste cresterea • Nu se dezvolta limbajul • Apar convulsiile • Tulburari de somn

Perioada de copil • Mers caracteristic • Convulsii • Dispozitie sociabila • Microcefalie • Dismorfism facial • Limbaj absent sau foarte putin dezvoltat

Aspecte dismorfice • Ochi adanciti in orbite • Hipoplazie mediofaciala • Barbie ascutita • Gura larga, zambitoare • Protruzia limbii • Dinti relativ spatiati • Brahicefalie

Comportamentul in SA • Ras usor provocat • Atractie fata de apa • Curiosi • Tulburari de somn

Tulburari de miscare in SA • Fluturarea mainilor • Postura atetoid-like a mainilor • Tremor ( se accentueaza cu varsta , datorat mioclonusului cortical) • Mers ataxic

Crizele epileptice in SA • Prezente in 85% • Debuteaza dupa varsta de 12-18 luni • Toate tipurile de crize • Dificil de controlat • EEG caracteristic • in majoritatea, dar nu in toate cazurile, se amelioreaza cu varsta, dar pot reaparea • mioclonus cortical

Comunicarea in SA • Majoritatea au <3 cuvinte • Limbajul semnelor dificil • Sistemul de schimbare a pozelor (Picture exchange system, PECS) poate fi util • Abilitatile continua sa se amelioreze si la varsta adulta

Aspect clinic al adultilor cu SA • • • • • • • •

Majoritatea au o stare de sanatate buna Obezitatea este frecventa Reflux esofagian Absenta mobilitatii si contracturile pot afecta sanatatea Scolioza 40% Reaparitia crizelor, mioclonus cortical Keratoconus Simptomele variaza de la o persoana la alta. Chiar si cu cea mai buna terapie pot aparea unele din aceste complicatii.

Aspecte faciale la adulti • Ochi adanciti in orbite • Barbie mai proeminenta • Fata mai lunga • Raman cu aspect tanar ( ? Un grad de hipogonadism)

Abilitati in viata zilnica la pacientii cu SA • Majoritatea folosesc toaleta in cursul zilei • Foarte putin au control sfincterian nocturn • Necesita supraveghere 24 h • Multi sunt capabili sa faca sarcini simple (sa puna masa, sa dea cu aspiratorul), dar necesita supervizare • Necesita incurajare pentru a continua activitatea

SCOLIOZA • Se dezvolta la 40% din adulti • Apare in special la adolescent – adult tanar • Necesita supraveghere regulata • Interventia chirurgicala poate fi necesara

GENETICA IN SA • SA este cauzat de o varietate de mecanisme genetice care interfera cu expresia genei UBE3A pe cromozomul 15q11-13

GENETICA IN SA 1. DELETIE la nivelul cromozomului 15q11-13 in 70% din cazuri

GENETICA IN SA • Deletia este pe cromozomul matern • Aproape toate deletiile apar “de novo”

GENETICA IN SA 2. disomie paterna uniparentala • Exista 2 cromozomi paterni 15 • Raspunzatoare pentru 3% SA

GENETICA IN SA 3. esec de resetare a imprintului parental • Cromozomii intacti sunt mosteniti de la ambii parinti, dar cel matern are un “imprint” patern

GENETICA IN SA • 4. mutatie a genei UBE3A

Gena UBE3A • Codifica o ubiquitin protein ligase implicata in degradarea proteinelor din creier • Exprimata in hipocamp, tracturile olfactive si celulele Purkinje ale cerebelului

UBE3A • Proteina, E6AP actioneaza ca o ligaza in calea ubiquitin proteosomica • Co-activator transcriptional • Are rol in dezvoltarea spinilor dendritici

Sindromul Prader-Willi • Prima raportare – 1956 – A. Prader, H. Willi, A. Labhart • Frecventa: 1/10.000 – 1/20.000 indivizi • Manifestari majore: • - Hipotonie centrala, dificultati de alimentare cu falimentul cresterii in perioada de sugar

Sindromul Prader-Willi • Dupa varsta de 1 an: • hiperfagie • obezitate truncala • maini si picioare mici • hipogonadism • statura mica • intelect liminar/retard usor • probleme de comportament

Sindromul Prader-Willi • Aspecte dismorfice: • frunte inalta • diametru bifrontal ingust • ochi in forma de migdala • colturile gurii coborate • buza superioara subtire • brahidactilie

Sindrom Prader-Willi • Adolescenta: • pubertate intarziata • obezitate • statura mica • flexibilitate crescuta

Sindrom Prader-Willi • Adulti: • infertilitate • hipogonadism • intelect liminar/dificultati de invatare • hipotonie • flexibilitate • risc crescut de diabet zaharat

Hipotonia in SPW • prezenta la 100% • de origine centrala • debut prenatal; severitate maxima in perioada neonatala • Ameliorare progresiva, dar niciodata normala

Hipotonia in SPW - impact • • • • • •

La adolescenti, adulti: Masa musculara scazuta Compozitie corporala anormala (raport grasime:masa musculara crescut) Coordonare slaba Activitate scazuta Scolioza/cifoza (40%-80%)

Sindrom Prader-Willi – dezvoltarea psihomotorie • Retard motor: sta in sezut la 12 luni, merge la 24 luni • Retard de limbaj: cuvinte: 2 ani, propozitii: 3-4 ani; dificultati in articularea cuvintelor (hipotonia muschilor orali, insuficienta velofaringiana, saliva groasa)

Dizabilitatea intelectuala in SPW • IQ mediu = 60 • Majoritatea prezinta retard mental usor • 40% au IQ peste 75 • Toti au dificultati scolare, adesea mai severe comparativ cu IQ • Majoritatea adultilor pot sa citeasca, sa scrie si sa faca calcule aritmetice simple • Majoritatea sunt foarte comunicativi

Dizabilitatea intelectuala in SPW • Comportament obsesive-compulsiv • Risc de boli psihiatrice • Psihoze la ~10% — debut la adultul tanar; tratabile prin medicatia standard • Problemele de comportament pot influenta incadrarea scolara, profesionala, relatiile cu familia

Hipogonadismul in SPW • Organe genitale mici: • La baieti: penis mic; criptorhidie (80%); scrot nedezvoltat • La fete: labii mici si clitoris hipoplazice • Pubertate intarziata si incompleta

Hipogonadismul in SPW • Origine hipotalamica • hipogonadotrofic, cu putine exceptii • testosteron si estradiol scazute

Obezitatea in SPW • Cauza majora de morbiditate si • mortalitate in SPW • este centrala (pe abdomen, fese si • coapse)

Obezitatea in SPW - cauze • Hiperfagia • Necesar scazut de calorii • hipotonie • statura mica • activitate scazuta • Prag crescut ptr varsaturi

Obezitatea in SPW – consecinte • Afectare cardiopulmonara (S. Pickwick) • Risc crescut de diabet zaharat tip II • Apnee obstructiva de somn • Probleme GI (dilatatie/necroza/ruptura gastrica; probleme ale vezicii biliare)

Cresterea in SPW • • • •

Normala la nastere Falimentul cresterii in perioada de sugar Rata de crestere normala sau usor scazuta in prima decada de viata; Statura mica comparativ cu ceilalti membrii ai familiei • media baieti: 155 cm • media femei: 148 cm

Hormonul de crestere (GH) in SPW • Deficit de GH • Contribuie la: • statura mica • compozitia alterata a corpului • masa musculara redusa • osteopenie • obezitate

Somnul in SPW • Apnee de somn • Arhitectura anormala a somnului (adormire dificila; treziri)

Cauze majore de deces in SPW • 1. Afectare respiratorie compromise (32% - 65%) • 2. Stop cardiac (23%) • 3. Moarte subita • 4. Inecarea cu alimente (8%) • 5. Ruptura/necroza gastrica (adulti; 4% - 8%) • 6. Accident

Corelatii genotip-fenotip in SPW • Comparativ cu pacientii cu deletie, cei cu UPD au: • fenotip facial mai putin tipic • IQ mai mare (8 puncte) – in special verbal • abilitati vizuo-spatiale mai slabe • comportament maladaptativ mai putin sever • simptome obsesive-compulsive mai putine • tulburare din spectru autist mai frecventa • rata mai mare de psihoza

Criterii de diagnostic in SPW • <2 ani:

• Hipotonie cu supt slab in perioad neonatala • 2 - 6 ani: • Hipotonie cu istoric de supt slab in perioad neonatala • si tulburare globala de dezvoltare

• 6 - 12 ani: • istoric de hipotonie cu supt slab in perioad neonatala • si tulburare globala de dezvoltare • si hiperfagie cu obezitate centrala • >13 ani: • afectare cognitiva, de obicei retard mental usor • • si hiperfagie cu obezitate centrala • • si hipogonadis hipotalamic si/sau probleme tipice de comportament

Bazele genetice in SPW • • • • • •

Absenta expresiei genelor specifice din banda q11-13 a cromosomului 15 mostenit de la tata Exista trei mecanisme: 1. Deletia interstitiala a 15q11-13 in 75% din cazuri 2. Disomie uniparentala 15 in ~25% din cazuri 3. Defect de imprinting in <5% din cazuri

Sindromul Williams-Beuren • Descris de J.C.P.Williams in 1961 • Incidenta 1/7500 – 20.000 nasteri

Aspecte clinice distinctive • • • • •

Dismorfismul craniofacial Stenoza aortica supravalvulara (SASV) Hipercalcemia Hiperacuzia Profilul cognitiv

• Plus multe aspecte mai putin distinctive

Dismorfismul craniofacial • Obraji plini • Edem periorbital • Nas cu varf rotunjit • Gura larga • Buze groase • Barbie mica

Crestere si sistem endocrin • Deficit de crestere prenatal • Falimentul cresterii in perioada de sugar • Crestere ponderala si staturala slaba in copilarie • Pubertate precoce • Inaltimea adultului
Stenoze vasculare • SASV 45% • Alte stenoze vasculare • Stenoza pulmonara periferica • Stenoza arterei renale • Hipertensiune 40%

Hipercalcemia • • • • • • •

41% In perioada de sugar, f. rar persista Poate duce la falimentul cresterii sever Poate produce afectare renala Absorbtie crescuta Ca++ Exacerbata de anumite alimente ? Raspuns alterat la calcitonina

• Hiperacuzie - 91% • Afecteaza viata sociala • Duce la probleme de comportament • Cauzeaza anxietate • Persista la varsta adulta la 46% • Otitia medie 50% • Hipoacuzie senzorineurala • Voce groasa

Dezvoltarea in SW • Dezvoltare motorie intarziata • Hipotonie si articulatii hiperextensibile • Retard mental usor – moderat - IQ 45-70 • Retard de limbaj in primii ani – se amelioreaza rapid • Abilitati vizuospatiale foarte proaste • Probleme motorii fine la toate varstele • Abilitati de citire relativ bune

Comportament • Foarte prietenosi • Sociabili • Anxietate, adesea legata de boala • Perseverare • Obsesii si fobii • Deficit de atentie

Genetica • Deletie pe bratul lung al cromozomuliui 7 – del7q11.2

Sindromul DiGeorge • descris in 1968 de medicul endocrinolog Angelo DiGeorge • incidenta 1/2000 - 4000 nou-nascuti

Tablou clinic SDG • CATCH – 22 • C = cardiac abnormality • A = abnormal facies • T = thymic aplasia • C = cleft palate • H = hypocalcemia

Malformatii cardiace congenitale in SDG • 40% din cazuri • tetralogie Fallot • arc aortic intrerupt • defect septal ventricular • truncus arteriosus persistent

Dismorfism facial in SDG • hipertelorism, fante palpebrale inguste, strabism • urechi jos inserate, malformate • filtru nazal scurt • micrognatie

Alte aspecte clinice in SDG • • • • • • • • •

dificultati de invatare (90%) hipocalcemie (50%) (datorata hipoparatiroidismului) probleme de alimentare (30%) anomalii renale (37%) hipoacuzie (28%) convulsii (40%) afectiuni psihiatrice (30%) boli autoimune anomalii scheletice

Dizabilitatea intelectuala in SDG • variaza de la intelect liminar la RM sever • tulburare de dezvoltare a limbajului • abilitati deficitare in domeniul matematicii si in prelucrarea informatiilor legate de timp si spatiu • risc foarte crescut de schizofrenie (30%)

Genetica SDG • deletie la nivelul cromozomului 22q11.2 • sindrom de gene contigui • gena TBX1 (T-BOX 1) – rol in formarea organelor vestibular si auditiv • gena TUPLE1 (TUP-like enhancer of split 1 ) – codifica un reglator al transcriptiei, rol in dezvoltarea structurilor afectate in SDG