Curs 6 - Hormoni Si Markeri Tumorali 2.ppt

HORMONI Prof. CSI Dr. Habil. Cristiana TANASE

HORMONI Consideratii generale •

Compusi organici biologic activi produsi de celule specializate din glandele endocrine si eliberati in circulatia sangvina care determina modificari functionale la nivelul celulelor tinta → participa la comunicarea intercelulara la distanta

•

Influenteaza activitatea celulelor specifici pentru un anumit hormon

•

Secretia hormonilor este controlata si influentata de sistemul nervos central

•

Concentratia hormonilor in sange este reglata printr-un mecanism de feedback negativ: reducerea concentratiei unui hormon stimuleaza secretia lui, iar o crestere a concentratiei inhiba secretia

care

prezinta

receptori

HORMONI Consideratii generale FUNCTIILE HORMONILOR •

Contribuie la mentinerea homeostaziei

•

Intervin in reglarea umorala a organismului

•

Participa la procesele metabolice

•

Stimuleaza cresterea si dezvoltarea

•

Asigura functia de reproducere prin intermediul hormonilor sexuali

SISTEMUL ENDOCRIN

tiroida

epifiza hipotalamus hipofiza glande paratiroide

timus

glanda suprarenala

rinichi

pancreas

ovar

testicul

HORMONII HIPOFIZARI Consideratii generale •

HORMONII ADENOHIPOFIZARI

Din punct de vedere biochimic pot fi:

- Peptide: Corticotropina (ACTH, hormonul adrenocorticotrop) Somatotropina (GH, hormonul de crestere) şi Prolactina (PRL); - Glicoproteine: Tireotropina, (TSH, hormon tireostimulant), Gonadotropine (LH, hormon luteinizant; FSH hormon foliculo-

stimulant) •

HORMONII NEUROHIPOFIZARI – hormon antidiuretic (ADH, vasopresina), oxitocina

ACTH •

Controleaza dezvoltarea si secretia hormonala a corticosuprarenalei. Prin stimularea zonei fasciculate a corticosuprarenalelor activeaza sinteza si secretia de glucocorticoizi (cortizol si corticosteron).

•

Recomandari pentru determinarea ACTH - diagnosticul diferential al sindromului Cushing, secretia ectopica de ACTH (carcinom pulmonar cu celule mici, insule celulare tumorale de pancreas, tumori carcinoide, carcinom medular al tiroidei), boala Addison,

hipopituitarismul si tumorile pituitare producatoare de ACTH (sindromul Nelson)

HORMONUL DE CRESTERE •

hGH (somatotropin) este esential in procesul de crestere, secretia sa este reglata de hormonii hipotalamici GHRH (growth hormonereleasing hormone) si SRIF (somatotropin release-inhibiting factor);

•

hGH stimuleaza productia de ARN, sinteza proteica, mobilizeaza acizii grasi din depozite si are efecte tranzitorii antagonice insulinei; niveluri crescute timp indelungat pot induce alterarea tolerantei la glucoza

•

Daca hipofiza secreta deficitar sau excesiv hGH in diferite etape ale cresterii, va determina aparitia nanismului si respectiv a gigantismului. Un exces de hormon de crestere la adult va genera acromegalie

PROLACTINA •

Organul tinta pentru prolactina este glanda mamara

•

Functie lactogenica si galactopoietica

•

In sarcina nivelul prolactinei creste sub influenta valorilor crescute de estrogeni si a productiei de progesteron

•

Concentratiile mari de prolactina inhiba steroidogeneza ovariana precum si productia si secretia gonadotropilor hipofizari.

•

Hiperprolactinemia (la femei si la barbati) este cea mai frecventa cauza a tulburarilor de fertilitate

•

Valori scazute de prolactina se intalnesc in sindromul Sheehan (apoplexia hipofizara) si in hipogonadismul hipogonadotropic idiopatic.

TSH •

Secretia TSH este controlata de hormonul eliberator de TSH (TRH) produs de hipotalamus.

•

TSH are o actiune stimulatorie asupra formarii si secretiei hormonilor tiroidieni.

•

Determinarea TSH reprezinta testul initial in diagnosticul afectiunilor

tiroidiene. •

Nivelul de TSH este crescut in hipotiroidismul primar (tiroidian) fiind cel mai sensibil test in aceasta afectiune. Daca exista semne clare de

hipotiroidism, dar nivelul de TSH nu este crescut se suspecteaza un hipotiroidism secundar in cadrul unui hipopituitarism. Valori scazute se intalnesc in hipertiroidism.

FSH SI LH •

sunt secretati pulsatil de hipofiza anterioara, ca raspuns la eliberarea

intermitenta de gonadotropin releasing hormone (GnRH) de la nivelul hipotalamusului •

regleaza si stimuleaza cresterea si functionarea gonadelor (ovare si testicule).

•

la nivelul ovarelor FSH si LH stimuleaza cresterea si maturarea foliculilor, formarea si evolutia corpului galben, respectiv sinteza si secretia estrogenilor si a progesteronului;

peak-ul de LH de la

jumatatea ciclului menstrual induce ovulatia •

la barbati FSH stimuleaza spermatogeneza iar LH stimuleaza activitatea celulelor testiculare Leydig (productia de testosteron)

•

determinarile de FSH si LH sunt utile pentru investigarea disfunctiilor

axului hipotalamo-hipofizo-gonadal

ADENOAMELE HIPOFIZARE – tumori benigne functionale – insotite de secretie in exces a hormonilor hipofizari nefunctionale

HORMONII TIROIDIENI •

participă la numeroase evenimente fiziologice si biochimice la nivel

celular, de la reglarea creşterii şi diferenţierii la reglarea metabolismului •

sunt principalii reglatori ai ratei metabolismului

•

sunt activi în special în ficat, cord si rinichi

•

tiroxina T4 - principalul hormon secretat de glanda tiroida; detine un rol important in sistemul hipotalamo-hipofizar de reglare a tiroidei si are

influenta asupra metabolismului general •

triiodotironina T3 - se formeaza extratiroidian, in special in ficat; din acest motiv concentratia serica de T3 reflecta mai mult starea functionala a tesuturilor periferice, decat performanta secretorie a glandei tiroide.

HORMONII TIROIDIENI •

majoritatea T3 si T4 (99%) circula in sange legati de proteine

•

restul circula sub forma libera biologic activa (free-T4 si free-T3)

•

FT4 se determina impreuna cu TSH atunci cand se suspecteaza

afectiuni tiroidiene Valori de referinta TSH: 0,25-5 microUI/mL Hipertiroidie: TSH < 0,15 microUI/mL Hipotiroidie: TSH > 7 microUI/mL Valori de referinta FT4: 9-20 pmol/L •

FT3 se determina atunci cand se suspecteaza un hipertiroidism T3 (secretie izolata de T3)

MARKERI TUMORALI

CSII Dr. Cristiana TANASE

MARKERI TUMORALI Consideratii generale •

Proteine, hormoni, enzime, receptori sau alti produsi celulari sintetizati in exces de catre celulele maligne

•

Sunt de obicei constituenti normali ai celulelor, prezenti în cantitaţi reduse in serul indivizilor sanatosi; în cazul unui proces tumoral, nivelul marker-ului creste fie in ser, fie in tesutul de origine

•

Nu exista un marker tumoral ideal! (in general, markerii prezinta sensibilitate redusa pentru stadiile initiale ale tumorii, iar specificitatea pentru o anumita neoplazie sau un organ nu este suficient de mare; de asemenea pot inregistra cresteri si in afectiuni benigne) → utilitate limitata in screening-ul cancerului la persoanele asimptomatice

- identificarea unor defecte genetice si a consecintelor acestora

MARKERI TUMORALI Consideratii generale • Utilitate principala: stadializarea tumorii, monitorizarea tratamentului si a evolutiei bolii, detectarea precoce a recurentelor; • Determinarile seriate reprezinta un mijloc eficient de a monitoriza răspunsul la tratament si a depista precoce recidivele tumorale • NU înlocuiesc biopsia sau examenul histopatologic • Cercetarile actuale sunt indreptate catre depistarea unor paneluri de biomarkeri serici pentru a creste relevanta lor clinica in diverse tumori

AFP (Alfa-feto proteina ) - glicoproteina omoloaga albuminei

- sintetizata in cursul perioadei fetale in tractul gastrointestinal, ficat si sacul vitelin - dupa nastere, nivelul seric de AFP scade progresiv, dar cu fluctuatii mari, astfel ca valori similare cu ale adultului normal sunt atinse abia dupa aproximativ 10 luni SEMNIFICATIE CLINICA

• marker de primă linie (diagnostic si monitorizare) pentru carcinomul hepatocelular si tumori germinative nonseminomatoase de origine testiculara, ovariana sau extragonadala • utilitate si in monitorizarea pacientilor cu ciroza hepatica pentru depistarea precoce a cancerului hepatic Valori de referinta: <40ng/mL sau <40microg/L

CEA (Antigen carcinoembrionar) - ca si AFP, apartine grupului antigenelor oncofetale - in perioada embrionara, CEA se formeaza in pancreas si in tractul gastrointestinal ca un antigen de suprafata celulara.

- dupa nastere sinteza CEA este supresata iar valorile markerului sunt scazute la adultul sanatos (apare in cantitati foarte mici in tesutul intestinal, pancreatic si hepatic).

SEMNIFICATIE CLINICA • cresteri semnificative ale concentratiei CEA in ser sunt intalnite in diverse neoplazii (cancer colorectal, pancreatic, gastric, pulmonar, mamar, cervical, ovarian) → utilitate in monitorizarea pacientilor (raspuns la tratament, posibil indicator al recurentei tumorale si al prognosticului) • cresteri CEA nespecifice: fumatori, emfizem, ciroza hepatica Valori de referinta: <2,5-5 UI/mL

CA19-9 (Antigen carbohidrat 19-9) SEMNIFICATIE CLINICA • marker pentru tumori ale tubului digestiv - marker de elecţie (diagnostic si monitorizare) pentru adenocarcinomul pancreatic şi colangiocarcinom: 85% sensibilitate • marker de linia a doua pentru cancerul colorectal (dupa CEA) si cancerul ovarian (dupa CA125)

• cresteri CA19-9 nespecifice: colecistita, pancreatita, ciroza hepatica, insuficienta cardiaca, boli autoimune - Valori de referinta: <37 UI/mL - persoanele cu un grup sanguin relativ rar, negativ pentru antigenele Lewis (3-5% din populatie), nu sintetizeaza CA19-9 in prezenta unei neoplazii!

CA 125 (Antigen cancer 125) - glicoproteina exprimata in mod normal in tesuturile derivate din epiteliul celomic: ovarian, tubar, peritoneal, pleural, pericardic, gastric, colonic, renal

SEMNIFICATIE CLINICA • marker tumoral pentru tumori ale apartului genital - marker de prima linie (diagnostic si monitorizare) pentru cancerul ovarian: 80% sensibilitate in stadiile avansate, 50% in stadiul I de boala; cancer de col uterin • nivelul sau poate fi crescut si in alte afectiuni maligne ginecologice sau gastrointestinale • cresteri CA125 nespecifice: ciroza hepatica, endometrioza, boala inflamatorie pelvina, primul trimestru de sarcina, pancreatita, insuficienta renala, boli autoimune

Valori de referinta: <35 UI/mL

HE4 (Proteina epididimala 4) - se exprima in cantitati reduse la nivelul epiteliului normal din anumite tesuturi: tract reproductiv (inclusiv ovar), cai respiratorii superioare si pancreas

- apare in cantitati crescute in serul pacientelor cu cancer ovarian SEMNIFICATIE CLINICA • sensibilitate mai mare decat CA 125, in special in cazul cancerului ovarian stadiul I • utilizarea combinata HE4 si CA125 creste sensibilitatea de detectare a cancerului ovarian epitelial Valori de referinta: <140 pmol/L

CA15-3 (Antigen cancer 15-3) - glicoproteina transmembranara a carei sinteza este codificata de gena MUC-1 (mucin 1)

SEMNIFICATIE CLINICA • marker de prima linie (monitorizarea tratamentului si a evolutiei bolii) pentru cancerul mamar • sensibilitate redusa pentru tumorile localizate • determinarea combinata de CA 15-3 si CEA poate creste sensibilitatea detectiei recurentei tumorale; determinarile seriate pot fi utile in detectarea precoce a metastazelor osoase si hepatice • cresteri CA15-3 mai pot fi inregistrate in adenocarcinoame pancreatice, pulmonare, ovariene, hepatice, dar si in afectiuni benigne : mamare (mastopatie, fibroadenom) sau hepatice (hepatita, ciroza)

Valori de referinta: <25-35 UI/mL

Cyfra 21-1 - fragment de citokeratina 19

SEMNIFICATIE CLINICA • marker de prima linie (diagnosticul diferential al formatiunilor pulmonare, controlul terapeutic si monitorizarea evolutiei bolii) pentru cancerul pulmonar, altul decat cel cu celule mici, (non-small cell lung cancer-NSCLC) • util si pentru monitorizarea evolutiei bolii la pacientii cu cancer de vezica urinara • valori crescute pot fi intalnite si in alte tumori solide Valori de referinta: <3,3 ng/mL

NSE (enolaza neuron-specifica) - enzima glicolitica care catalizeaza fosfogliceratului in fosfoenol piruvat

transformarea

2-

SEMNIFICATIE CLINICA • marker de prima linie (diagnosticul diferential al formatiunilor pulmonare, controlul terapeutic si monitorizarea evolutiei bolii) pentru cancerul pulmonar cu celule mici, (small cell lung cancerSCLC) • marker de electie (diagnostic si monitorizare) pentru tumori cerebrale, in principal neuroblastom (cea mai frecventa tumora la copii) • cresteri NSE nespecifice pot fi intalnite si in afectiuni benigne cerebrale sau pulmonare Valori de referinta: <13 microg/L

S100 - proteinele S100 fac parte din familia proteinelor care leaga Ca2+ - regleaza procese intracelulare cum ar fi cresterea si motilitatea celulara, ciclul celular, transcriptia si diferentierea SEMNIFICATIE CLINICA • utilitate principala in monitorizarea pacientilor cu melanom malign (evaluarea tratamentului si detectarea recaderilor tumorale) • se coreleza cu volumul tumoral

• marker de boala metastatica Valori de referinta: <150-250 ng/L

REZULTATE ORIGINALE

CEA, CA 125 - paciente cu tumori ale aparatului genital CEA 4

CA 125 100

2

80

1

60

U/mL

ng/mL

3

40 20

ca n fa ra Pa ci en ti

cu Pa ci en ti

ce r

ca nc er

0

en ti Pa ci

Pa ci

en ti

cu

fa ra

ca n

ca nc er

ce r

0

S100 si NSE in tumori cerebrale

 Media nivelului seric pentru S100 in grupul pacientilor cu glioblastoame a fost de 220,72 ng/L in comparatie cu 67,63 ng/L media grupului control.

 Media nivelului seric pentru NSE in grupul pacientilor cu glioblastoame a fost de 8,81 ng/mL in comparatie cu 4,25 ng/mL media grupului control.

S100

MIA (melanoma inhibitory activity)

- MIA se determina in asociere cu S100 si LDH in diagnosticul si monitorizarea melanomului