Clase Retrovirus I

RETROVIRUS I Virus Linfotrópico Humano Tipo I y II HTLV-I/II

PREMIOS NÓBEL • 1966 : P. Rous descubre que un tumor maligno, sarcoma de pollos es transmisible por un filtrado libre de células. • 1975 : H. Temin y D.Baltimore descubren independientemente la transcriptasa reversa. • 1989 : M. Bishop y H. Varmus por los oncogenes y su papel en los virus oncogénicos

Esperando PREMIOS NÓBEL…

• 1980: R. Gallo y colegas describen el primer retrovirus humano, HTLV-I.

• 1984: R. Gallo o L. Montagnier? descubren el agente causal de una nueva enfermedad : HIV.

Lo que define a los retrovirus es… • El flujo reverso de información genética de ARN a ADN, y • el establecimiento del ADN en una forma integrada en el genoma del hospedero.

El ADN proviral le da a los virus la posibilidad de: a) mantener una infección persistente a pesar de la respuesta inmune del hospedero, y b) entrar dentro de la composición genómica, permitiendo la transmisión vertical del virus.

El genoma de los retrovirus es único : • es el único genoma diploide • es el único ARN viral que es sintetizado y procesado por la maquinaria celular procesadora de ARN mensajeros. • Es el único ARN asociado con un ARN de transferencia cuya única función es comenzar la replicación, y • Es el único ARN positivo de cadena simple que no sirve como mensajero inmediatamente luego de la infección.

El genoma contiene tres genes principales, desde el extremo 5’: • gag (gen de antígenos de grupo) codifica las proteínas de la cápside viral • pol codifica para las enzimas virales • env codifica para las proteínas de envoltura.

• Alfaretrovirus • Betaretrovirus

“simples”

gag, pro, pol y env

• gammaretrovirus

•Deltaretrovirus •Epsilonretrovirus • lentivirus • spumavirus

“complejos”

gag, pro, pol y env y además proteínas reguladoras

• HTLV-II

RELACIONES FILOGENÉTICA

HTLV-I Env gp46 gp21

Pol p62 p32 T Reversa

Gag p19 p24 p15

RNA

Virus Linfotrópicos T de Primates PTLVs STLV-3

PTLV-3 PTLV-1

PTLV-2 HTLV-1

STLV-2

STLV-1 HTLV-2

Receptor: ap.GLUT-1

VIAS DE TRANSMISION HTLV-I/ II PARENTERAL Por sangre o productos contaminados Trasplante de órganos o tejidos SEXUAL Hombre a hombre Hombre a mujer Mujer a hombre VERTICAL Por lactancia: 25% lactancia materna; 2% alimentación artificial Transplacentaria

Areás endémicas de infección por HTLV-I

AREAS ENDÉMICAS DE HTLV-I • 25-30 millones en todo el mundo • (≥ 15%) en Japón • Africa • Islas de Melanesia y Seychelles

Enfermedades Asociadas a la Infección por HTLV-I Enfermedades en el Adulto - ATL - TSP/HAM - Uveítis - Dermatitis infecciosa - Poliomiositis - Neumonitis infiltrativa

Demostrada Demostrada Muy Probable Muy Probable Probable Probable

Enfermedades en la Infancia - Dermatitis infecciosa - TSP/HAM - ATL - Linfadenopatía persistente

Demostrada Demostrada Muy Probable Probable

Leucemia a Células T del Adulto ATL Características - Leucemia Linfocitaria T CD4+. - Endémica en el sur de Japón - Latencia de 20 a 30 años. - Edad media de presentación: 50 años - Adultos entre 30 y 80 años sin predominio de sexo - Integración monoclonal del provirus - No se describió en infección postransfusional

Leucemia a Células T del Adulto ATL Clínica Adenopatía, fiebre Infiltación en piel Afección ósea y pulmonar Síntomas gastrointestinales

Laboratorio Hipercalcemia /hipercalciuria Eosinofilia Leucocitosis (10.000 a 500.000/mm3) Células atípicas en sangre periférica

MECANISMOS DE TRANSFORMACIÓN DE HTLV-I • In vitro, transformación policlonal de T-CD4+ y CD8+ • Genoma de HTLV no contiene oncogen. • Aparentemente acción de proteína Tax y acción transformante de gp46

Leucemia a Células T del Adulto ATL Diagnóstico 1. Clínico: característica de las leucemias linfocitarias T 2. Serológico: seropositividad para HTLV-I 3. Inmunológico: CD4+, CD25+; HLA DR, IL2R 4. Molecular: integración monoclonal de provirus en células tumorales

Paraparesia Espástica Tropical o Mielopatía Asociada al HTLV TSP/HAM Características - Síndrome neurológico desmielinizante con perdida progresiva de las funciones piramidales asociado al HTLV-I. - Adultos con predominio de sexo femenino. - Latencia de 30 años en TV y de 6 meses a 3 años en infección postransfusional.

Paraparesia Espástica Tropical o Mielopatía Asociada al HTLV-I TSP/HAM Clínica Debilidad en MI y deficiencia en la marcha Alteración en la micción Calambres y sensación de calor en MI Dolor lumbar Parálisis espástica con aumento de reflejos tendinosos

Laboratorio Aumento de proteínas en LCR Síntesis intratecal de IgG y bandas oligoclonales

Paraparesia Espástica Tropical o Mielopatía Asociada al HTLV-I TSP/HAM Diagnóstico 1.

Clínica compatible con TSP/HAM

2. Serología positiva para HTLV-I en plasma y LCR 3. Exclusión de otras patologías neurológicas.

Virus Linfotrópico Humano Tipo II HTLV-II • Alto grado de homología nucleotídica con HTLV-I (65%)

• Subtipos moleculares prototipos: HTLV-II a

Mo

(IDUs)

HTLV-II b

NRA – G12 (Aborígenes)

• Infecta preferentemente los linfocitos T CD8+

Virus Linfotrópico Humano Tipo II Características Clínico Epidemiológicas - Es naturalmente endémico en poblaciones de aborígenes del continente americano. - La seroprevalencia en IDUs en EEUU varía del 0,4 a 30% según el lugar y año de estudio. - El rol patogénico como causante de una enfermedad específica aún no está definido.

Grupos de Amerindios con Infección Endémica por HTLV-II

NAVAJO

SEMINOLE

PUEBLO PUME GUAYMI

WAYUU TUNEBO GUAHIBO

WICHIS TOBAS ALACALAFE YAGAN

ARARA LARANJAL MUNDDURUKU TYRIO

CAYAPO KRAHO

Virus Linfotrópico Humano tipo II HTLV-II Enfermedades Asociadas -

HAM/TSP-like illness occurring in a patient dually infected with HIV-I and HTLV-II. Neurology 1991.

-

HTLV-II in patients with HTLV-I-associated myelopathy. Lancet 1991.

-

Chronic neuro-degenerative disease associated with HTLV-II infection. Lancet 1992.

-

Spastic ataxia associated with HTLV-II infection. Ann Neurol 1993. Increased incidence of infectious diseases during prospective follow-up of HTLV-I y II infected blood donors. Arch Intern Med 1999.

-

A possible case of HAM/TSP in an HTLV-I negative but HTLV-II positive female in Argentina. CID 2003.

Virus Linfotrópico Humano Tipo I/II HTLV-I/II Movimientos de Poblaciones Mongoloides

HTLV-I/II EN ARGENTINA

HTLV-I/ II en Argentina

HTLV-I/ II en Argentina Prevalencia en Donantes de Sangre Francia

0.01 %

Coste T, Lancet 1990

EEUU

0.025 %

Lee H, Lancet 1991

Buenos Aires Buenos Aires

0.03% 0.07 %

Gutfraind Z, Vox Sang 1988

(9/ 12,891)

Del Pino, J Acquir Immune Defic Syn 1994

Prevalencia en Regiones No Endémicas para la Infección 0.01 / 0.007 %

Alta prevalencia de HTLV-I en Jujuy

Nativos (2/ 86) 2.32 %

Donantes de Sangre (129/ 14228) 0.9 %

PREVALENCIA DE INFECCIÓN Población

No.

HTLV-I

HTLV-II

IDUs

173

4.62

15.61

TS

613

1.47

0.16

ITS

400

1.00

-

HSH

682

0.44

-

Diagnóstico

ALGORITMO DIAGNOSTICO PARA HTLV-I/II SCREENING ELISA y/o AGLUTINACION

NR

(NR)

+

(R)

o

(NR)

(R)

R

WESTERN BLOT (-)

INDETERMINADO WB 1 AÑO

PCR

HTLV

HTLV- I o II

WESTERN BLOT Criterio de Interpretación gp46-I gp46-I gp46-II

gp46II

Positivo: HTLV-I gp 46 I

HTLV-II

gp 46 II

p53p53

+ p24 o p19 GD 21

p32p32

HTLV

p28p28 p26p26

p24p24 p19p19 GD21 GD21

Indeterminado: Bandas específicas que no cumple criterio de positividad

Negativo: Ausencia de bandas específicas

DIAGNOSTICO PARA HTLV-I/II

Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)

Estudios moleculares de HTLV-I/II

Beta actina pol tax

Nested- PC

RESTRICCIÓN GEOGRÁFICA DEL HTLV-I Y II EN AMÉRICA

Japón Mongolia HTLV- I

HTLV- II Guaycuru Mataco-mataguaya

Aymara Quechua

África

HTLV-I en Corrientes ?

Factores de Riesgo para Infección por HTLV-I/II Áreas Endémicas

Edad adulta y sexo femenino Hijo de madre HTLV-I/II seropositiva Compañero sexual de persona infectada Transfusión sanguínea Uso de drogas inyectables

Áreas No Endémicas

Nacido en área endémica Hijo de generaciones de área endémica Contacto sexual con persona proveniente de un área endémica Transfusión sanguínea Uso de drogas inyectables Adaptado de Kaplan y Khabbaz.