Ciii Envejecimiento Cutaneo

ABORDAJE TERAPEUTICO DE LAS HIPERPIGMENTACIONES ALTERACIONES DE LA PIGMENTACIÓN El color normal de la piel está basado en una mezcla de diferentes cromóforos, entre los que encontramos: rojo (dado por la oxihemoglobina), azul (hemoglobina desoxigenada), amarillo naranja (dada por los carotenos) y por último el color pardo, del cual es responsable la melanina, siendo esta última sustancia el principal componente del color cutáneo. En el color normal de la piel observamos fundamentalmente dos tipos de pigmentación melánica: el color constitutivo, representado por el color genético sin incidencia de exposición solar; y el color facultativo, que es producto de la acción de agentes externos o alteraciones patológicas. La melanina, como todos sabemos, cumple un rol fundamental en la protección de la piel. Esta actividad fisiológica está dada por la capacidad de absorción de radiaciones UV y rayos visibles, así como en la supresión de actividad de radicales libres. Podemos encontrar tres categorías en los trastornos de la pigmentación: 1) las hipomelanosis o leucodermias, 2) las hipermelanosis o melanodermias, y 3) las hipermelanosis gris o azules o cerulodermias. Las leucodermias pueden ser de dos tipos: a) Melanocitopénica: ausencia de melanocitos, en estos casos podemos encontrar la insuficiencia de migración de melanoblastos o la insuficiencia de diferenciación de los melanoblastos en melanocitos, como en los casos de piebaldismo o síndrome de Waardenburg. b) Melanopénicas: estas pueden ser por defecto de la síntesis de tirosinasa (albinismo), por insuficiente formación de melanosomas (esclerosis tuberosa, síndrome de Chédiak-Higashi), por insuficiente melanización de los melanosomas (hipomelanosis de Ito, hipomelanosis guttata idiopática, tiña versicolor entre otras), por deficiente transmisión de los melanosomas (nevo despigmentado, pitiriasis alba, hipomelanosis post inflamatoria), por defecto en el trasporte de tirosinasa o por alteración de la degradación de los melanosomas. Por su parte las hipermelanosis pueden ser: a) Melanocitótica: cuando el número de melanocitos pigmentados está aumentado (nevo de Ota, lentigines, lentigo simple, lentiginosis) b) Melanótica: cuando El número de melanocitos está conservado y lo que aumenta es la melanina (manchas café com leche, nevo de Becker, efélides, melasma entre otras).

LEUCODERMIAS La causa más frecuente de leucodermia es la post inflamatoria y diferentes enfermedades cutáneas en su evolución producen una disminución de la pigmentación, como psoriasis, liquen plano, eczema, etc.

Principales Causas de Hipocromías

Genéticas

Químico Medicamentosas

Por disminución celular Vitiligo S. Waardenburg Piebaldismo Nevus acrómico Monobenciléter hidroquinona Fenol

Endocrino Metabólicas

Deficiencia de B12

Físicas Inflamación - Infección

Quemaduras Vitiligo Liquen escleroso atrófico

Por disminución pigmentaria Albinismo Homocistinuria Fenilcetonuria Esclerosis tuberosa Hidroquinona Cloroquina Arsénico Corticoides tópicos Mercaptoetilaminas Kwashiorkor Enfermedad de Addison Hipertiroidismo Malabsorción Intestinal Traumatismos Lepra Pitiriasis versicolor Pitiriasis alba Eczema Psoriasis

Pitiriasis alba: La pitiriasis alba es conocida también como pitiriasis simple, dartros volante, impétigo seco o furfuráceo. Se trata de una enfermedad crónica, benigna y de origen desconocido, que afecta casi exclusivamente a niños y personas jóvenes. Produce inicialmente unas placas ligeramente eritemato-descamativas que conducen a la despigmentación. Frecuentemente la acromia es el motivo de consulta, pasando desapercibida la fase inflamatoria. Aunque algunos autores relacionan estas lesiones con la dermatitis atópica, no encontrándose ninguna relación con ella en muchos casos. Las lesiones se localizan en áreas expuestas al sol, predominantemente en cara y en regiones externas de extremidades superiores. Se caracterizan por manchas con falta de pigmentación. Habitualmente son múltiples y miden de 0.5 a 2 cms. siendo irregulares o redondeadas, de bordes difusos, con descamación fina superficial. Las lesiones son asintomáticas y persisten meses o años.

Hipomelanosis Guttata Idiopática: Es un trastorno muy común, idiopático que aparece en la mitad de las personas mayores de 40 años. Las lesiones son máculas redondeadas de 2 a 6 mm, muy bien delimitadas, de color porcelana, que aparecen en superficie extensora de extremidades; son asintomáticas y progresan con la edad. Histológicamente hay una clara demarcación entre la piel sana y afecta que muestra: aplanamiento de la unión dermo epidérmica con atrofia epidérmica y disminución de melanocitos con melanosomas poco melanizados, la mayoría en estadios I y II.

Vitíligo: El vitíligo es una enfermedad degenerativa de la piel en la que los melanocitos mueren, dejando así de producir melanina en la zona donde ha ocurrido la muerte celular. Vitíligo afecta igualmente a todas las razas y sexos, y aunque la incidencia máxima ocurre en la tercera década de la vida, el 50% de casos ocurren antes de los 20 años. Las lesiones son claramente blancas con bordes bien marcados y no provocan moles tias subjetivas (Fig.1). Las placas varían de un tamaño de 2-3 mm hasta cubrir amplias zonas del cuerpo, a menudo simétricamente, y esta velocidad de afectación puede ser aparatosa desarrollándose con unos bordes hiperpigmentados y raramente eritematosos. Las áreas más frecuentemente afectadas son la periorbitaria, perioral y anogenital, así como codos, rodillas, axilas, pliegues inguinales y antebrazos. Puede afectar el pelo en cualquier zona (leucotriquia) y, frecuentemente, la repigmentación terapéutica o espontánea de las placas se origina a partir de los folículos de forma muy característica.

Existen tres teorías que intentan explicar el mecanismo etiopatogénico: 1. La teoría autoinmune: Los melanocitos se destruyen por ciertos linfocitos activados. Sería similar a lo que ocurre en otros procesos autoinmunes mejor conocidos (como algunas tiroiditis), y se ve confirmada por la respuesta de algunos casos a tratamientos con fármacos inmunosupresores. 2. La teoría neurógena: Se postula una posible interacción entre los melanocitos y células nerviosas que liberarían un mediador neuroquímico tóxico. Este sería el causante de la destrucción de los melanocitos. 3. La teoría de la autodestrucción: Según esta propuesta los melanocitos serían destruidos por sustancias tóxicas formadas en los procesos metabólicos de biosíntesis de la melanina (a través de determinadas rutas metabólicas activas tan sólo en algunos sujetos). La distribución de las lesiones puede seguir varios patrones: 1. Focal: Mancha única o en unas pocas localizaciones concretas. 2. Segmentario: Las manchas se distribuyen en un solo lado del cuerpo. 3. Generalizado: Es la distribución más frecuente. Las lesiones aparecen distribuidas de manera difusa por todo el cuerpo. 4. Acrofacial: Las lesiones aparecen en la región peribucal (alrededor de la boca) y en extremidades (dedos de manos y pies). 5. Universal: Las lesiones ocupan toda o prácticamente toda la superficie del cuerpo.

Piebaldismo: El piebaldismo es un desorden autosómico dominante que produce áreas de despigmentación debida a la ausencia de melanocitos en las zonas afectadas. El defecto genético se ha encontrado en el gen kit (cromosoma 4q12), receptor de la superficie celular de la tirosina quinasa, que afecta a la diferenciación y a la migración de los melanoblastos. Este síndrome se caracteriza por producir un fenotipo de parches de piel blanca y de pelo blanco (poliosis), generalmente en regiones del tronco o de la cara, y, con más frecuencia, en la frente. Esta condición, que es producida por un defecto genético, también puede generar otro tipo de alteraciones como esterilidad, o defectos en el desarrollo de lasneuronas o el oído. Los individuos afectados presentan despigmentación persistente y estable en el pelo y en la piel ya en el momento de nacer , aunque en algunas ocasiones puede ser común la repigmentacion parcial o completa. Un mechón blanco de pelo generalmente de forma triangular puede ser la única manifestación en el 80 o 90% de los casos. Por otro lado, también pueden estar involucradas otras partes del cuerpo, como la frente o las cejas. En general, suelen encontrarse parches irregulares en la cara, el tronco o las extremidades, en distribuciones simétricas. Típicamente es común encontrar islas de hiperpigmentacion dentro y en los bordes de las áreas despigmentadas.

Albinismo: El albinismo, es una condición genética en la que hay una ausencia congénita de pigmentación de ojos, piel y pelos. Es hereditario; aparece con la combinación de los dos padres portadores del gen recesivo.

Los individuos albinos, tienen la ruta metabólica de síntesis de melanina interrumpida ya que su enzima tirosinasa no presenta actividad alguna o muy poca (tan poca que es insuficiente), de modo que no se produce la transformación y estos individuos no presentarán pigmentación. Existen diferentes tipos de albinismo y algunos pueden ser rubios o tan solo presentar ojos claros pero no tener pelo rubio. Por eso es incorrecto concluir que una persona albina tenga todas las características en una sola. Hoy en día, está muy extendida esta condición genética en el mundo.

Pitiriasis versicolor: Enfermedad infecciosa, no contagiosa, crónica y muy común causada por un hongo: Malassezia furfur. La infección es cutánea, superficial, se caracteriza por manchas en la piel (máculas hipo o hiperpigmentadas) y suele ser por demás asintomática.

El hongo, filtra los rayos de sol y por acción de sus ácidos dicarboxílicos evita que se produzca un bronceado normal en la piel, de tal manera que la lesión se ve de un color más claro que el resto de piel. En pacientes se produce como respuesta hiperqueratosis, paraqueratosis y ligera acantosis. Hay dominio de células T de memoria, acumulación de macrofagos. Acumulación de células de langerhans en la epidermis y presencia de células T supresoras. Malassezia se encuentra generalmente en la parte superficial de la capa cornea. La depigmentación se produce por ácidos decarboxilicos que se forman por la oxidación de algunos ácidos grasos no saturados de los lipidos cutaneos, causado por las enzimas producidas por el hongo, que inhiben la acción de la tirosinasa y ejercen efecto citotoxico sobre los melanocitos hiperactivos.

MELANODERMIAS Lentigo: El lentigo es una hiperpigmentación que se presenta como pequeñas manchas en la piel, color marrón o negro, bien delimitadas que traduce un aumento de los melanocitos intraepidérmicos. Se deben distinguir tres formas: lentigo simple, lentigo solar y lentigo maligno. Este último se considera una forma de melanoma. El lentigo simple aparece en la infancia y no guarda relación con la exposición solar. Afecta a todas las razas y a los dos sexos por igual. Clínicamente se presentan como lesiones planas pardas, cuya tonalidad oscila entre el negro y el marrón claro, redondeadas u ovales, de bordes regulares y de coloración homogénea. Suelen medir menos de 5 mm y pueden afectar a cualquier región de la superficie cutánea y a las mucosas, sin predilección por las zonas expuestas a las radiaciones solares. El léntigo solar sí guarda relación con la fotoexposición, por lo que suele localizarse en las zonas más insoladas (cara, miembros superiores). El lentigo solar, también llamado lentigo senil, es una mancha plana, de color amarillo claro, marrón claro o marrón oscuro, uniforme, de mayor tamaño que el lentigo

simple, suele medir de 1 a 3 cm, de contornos irregulares, aunque bien delimitados. Suelen ser múltiples, crecen con lentitud y tienen tendencia a confluir. Cuando no se perciban a simple vista se pueden visualizar con luz de Wood. Tras cesar la exposición a la radiación solar, pueden aclararse ligeramente, sin embargo algunos persisten indefinidamente.

Efélides: Son las conocidas pecas, frecuentes en personas pelirrojas o de piel blanca, aunque pueden verse también en piel morena. Son manchas lenticulares de color café claro, situadas en la cara, tronco y miembros superiores, fundamentalmente en zonas expuestas a la luz solar. Hacen su aparición en la segunda infancia y se destacan más cuando la persona se asolea y habitualmente se presentan en varios miembros de la familia. En estos casos no hay aumento de melanocitos, sólo del pigmento. Persisten toda la vida, se pueden considerar como un carácter individual y no tienen tratamiento, pero nunca se comportan como precancerosas.

Melanosis de Becker: Deberíamos llamarla más bien hamartoma, pero que aunque se insinúa al fi nal de la infancia no se evidencia hasta la segunda década de la vida. Su prevalencia, principalmente en hombres, es de alrededor de 0,50%. Más frecuente mente en el tronco aparece una mancha ligeramente pigmentada de 100-500 cm2 , de bor des irregulares, que se va obscureciendo y poblando de pelo. Debemos de orientar a los pa dres de la benignidad de la condición y de que permanecerá estable para toda la vida.

Manchas Café con Leche: Estas máculas amarronadas de 2-20cm de diá metro, de coloración uniforme, márgenes lisos e irregulares y sin sintomatología subjetiva, se presentan en el momento de nacer o poco después, permaneciendo estables toda la vida. Si aparecen aisladas y en número escaso carecen de importancia y su frecuencia llega al 10% de la población, cuando su número es superior a 6 y su diámetro excede los 1,5 cm es sugestivo el diagnóstico de neurofibromatosis. En este supuesto las mancha tienen un borde liso y se pueden acompañar de pecosidades axilares e inguinales.

Hipermelanosis Dérmicas:

Cuando el pigmento melánico se acumula profundamente en la dermis origina clínicamente tonalidades grises-azuladas y es lo que observa en lesiones como la mancha mongólica o el nevus de Ota y nevus de Ito. La mancha mongólica es más frecuente en según que razas pero su incidencia no es nada desdeñable en nuestro entorno. Son máculas gris-pizarrosas de distintos tamaños, únicas o múltiples, que generalmente se observan ya en el nacimiento y desaparecen alrededor de los 5 años de edad. La localización típica es la región lumbosacra, aunque estas máculas de aspecto contusiforme en ocasiones se localizan en partes distantes y persisten indefinidamente.

Incontinencia Pigmentaria: La incontinencia pigmentaria (IP) es causada por una anomalía genética y, en la mayoría de los casos, hay un problema con uno de los genes localizados en el cromosoma X. La afección se observa con más frecuencia en las mujeres y puede ser mortal cuando ocurre en los hombres.

La enfermedad cursa en tres estadios. En una primera etapa, vesículoampollar, aparecen al nacer o a los pocos días, eritemas y ampo llas distribuidas linealmente por las extremidades y cara lateral del tronco. Posteriormente, dentro del primer-segundo mes, aparecen lesiones verrugosas lineales de unos dos meses de duración. A partir del tercer mes aparecen lesiones pigmentarias de color pardo-grisáceo que se distribu yen por el tronco en formas lineales, arremolinadas o espiroideas. Esta pigmentación persiste durante la infancia y acostumbra a desaparecer con la adolescencia.

Melasma: Debemos siempre recordar que el melasma es una hipermelanosis adquirida que se produce exclusivamente en áreas expuestas al sol, que se exacerba bajo su exposición, y que se presenta en formas habitualmente conocidas. Sus bordes por lo general son irregulares con algún grado de simetría. El abordaje terapéutico de las hiperpigmentaciones de la piel, y en específico las faciales, con mucha mas particularidad el melasma, ha sido durante mucho tiempo uno de los aspectos de estudio mas importantes en el área estética. Dar una respuesta inmediata a esta patología no es un trabajo fácil, ya que en su génesis es multifactorial. Todos quienes hallamos trabajado en el tratamiento de las hiperpigmentaciones faciales reconocemos la dificultad que se nos presenta a la hora de obtener resultados terapéuticos efectivos. El estar en un país donde la incidencia solar es importante, donde el mestizaje es preponderante, hace que obtener los mejores resultados en muchas ocasiones no sea posible. Debemos tener siempre en cuenta que estas máculas pigmentadas obedecen a una multiplicidad de factores que se sobreponen uno sobre otro, por lo cual

es muy importante reconocer a todos los elementos que pueden estar implicados en esta patología. Existen, en forma básica, cinco puntos claves para eliminar las hiperpigmentaciones: • • • • •

Inhibir el enzima clave en el proceso de formación de la melanina: TIROSINASA Inhibir el proceso de DOPA autooxidación Neutralizar los radicales libres, responsables de los procesos de oxidación (envejecimiento) que dan lugar, posteriormente a hiperpigmentaciones. Reducir los depósitos de melaninas oxidadas (color marrón-amarillo) a leucomelaninas (incoloras), mejorando de esta manera las hiperpigmentaciones. Exfoliar las capas superficiales de la epidermis, ayudando de este modo a dos procesos, la eliminación de células hiperpigmentadas y aumento de la regeneración celular epidérmica.

Fig 1. Reacciones Bioquímicas de síntesis de Melanina. Tirosinasa Tirosina

Tirosinasa

Glu/Cis DOPAquinona

DOPA

5-S-cisteinilDOPA

LeucoDOPAcromo

Indol-5,6 Quinona

Peroxidasa Tirosinasa

DHI

X

X Eumelaninas

DOPAcromo DOPAcromo tautomerasa DHICA DHICA oxidasa Indol-5,6 Quinona ácido carboxílico Feomelaninas

“Characterization of melanogenesis in normal human epidermal melanocytes by chemical and ultrastructural analysis.” NAKAGAWA ET AL Pigment Cell Res 1996 Aug;9(4):P 175-8 Este es un resumen de las reacciones bioquímicas conocidas que conducen a la síntesis de melaninas a partir de la tirosina. La Melanogénesis da lugar a dos tipos de pigmentos que son las feomelaninas (amarillas-rojas) y las eumelaninas ( marrones-negras), en las razas blanca y amarilla hay un equilibrio en las proporciones de estas dos, en la raza negra hay una mayor proporción de eumelanina.

El enzima esencial en esta ruta biosintética es la tirosinasa, este es el único enzima que es absolutamente necesario para la producción de la melanina. Estudios recientes han demostrado que la melanogénesis de los mamíferos no se regula solamente por medio de la tirosinasa a nivel enzimático sino que se han identificado otros factores melanogénicos que pueden modular la pigmentación tanto en sentido positivo como negativo. La tirosinasa es el LIMITADOR DE PROPORCIÓN. Cataliza tres reacciones diferentes: - hidroxilación de tirosina a 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) - oxidación de DOPA a DOPA -quinona - oxidación de 5,5-dihidroxiindol(DHI) a indolquinona Los pasos limitantes en la melanogénesis son las oxidaciones de tirosina y DOPA. La cantidad de melanina sintetizada es así proporcional a la cantidad de tirosinasa activa presente en la célula. La dopaquinona se convierte en eumelanina a través de complejas reacciones que incluyen ciclación y polimerización oxidativa, estas reacciones se producen bajo control. Otros enzimas que participan en la melanogénesis son la Dopacrome tautomerasa (TRP-2) y las peroxidasas que utilizan DHI como sustrato y pueden jugar un papel potencial en la melanogénesis. La Tirosinasa: cataliza tres reacciones diferentes: • Orto-hidroxidación de un monofenol (act. Hidroxilasa/Cresolasa) • Conversión de un orto-difenol en una orto-quinona (act. Oxidasa/Catecolasa) • Conversión de un dihidroxi-indol (DHI) en indol-5,6-quinona (en esta última acción la tirosinasa se une a una peroxidasa) El Monofenol (Tirosina) y o-difenoles (DOPA) son los sustratos naturales de la Tirosinasa, el 5,6-dihidroxiindol (precursor de la melanina) también es considerado como un sustrato con alta afinidad por la Tirosinasa. Los parámetros cinéticos de la reacción enzimática son difíciles de determinar, ya que pueden suceder muchas reacciones de autooxidación en presencia de iones metálicos. (lo que da importancia de la presencia de quelantes). La primera reacción presenta un periodo de retraso (tº inducción) que precede al comienzo de la reacción, este tiempo de inducción de retraso está influenciado por distintos factores (pH, concentración de sustrato y enzima, presencia de donantes de H (DOPA)), así pues, la presencia de DOPA en el medio es factor determinante para el desarrollo de la ruta biosintética. La segunda reacción se produce rápidamente, y el sustrato (DOPA) actúa a modo de feed-back positivo, en ausencia de DOPA el anión ferroso puede actuar como donante de H. Para ver la importancia de los radicales libres, solo decir que en presencia de anión superóxido la oxidación enzimática de la Tirosina (primer paso de la Melanogénesis) se incrementa 40 veces.

Los radicales libres son productos que se obtienen de las múltiples reacciones de oxidación que se producen en el proceso de envejecimiento. El resultado del envejecimiento intrínseco de la piel, que se ve potenciado por una agresión actínica crónica en las zonas descubiertas, da como resultado, a través de los conocidos procesos de oxidación, a la formación de RADICALES LIBRES , entre ellos los FRAGMENTOS IONIZADOS DE OXÍGENO ( por ejemplo, en presencia de anión superóxido, que es un tipo de ROS, la oxidación enzimática de la tirosinasa se incrementa 40 veces), que con su facilidad para reaccionar con los elementos biológicos de la piel ( membranas, ácidos grasos…. ) y para liberar sustancias constituyen en esencia el proceso de ENVEJECIMIENTO. La aparición de fragmentos ionizados del oxígeno (ROS) es otra faceta ligada al envejecimiento intrínseco, y agravada por la radiación. Estos fragmentos son capaces de: - peroxidar ciertas cadenas de grasas hábiles - éstas después reaccionan con moléculas biológicas nitrogenadas lo cual provoca la aparición de unos productos llamados lipofucsinas que son coloreadas y que en realidad no constituyen más que las ya conocidas MANCHAS SENILES. Las manchas seniles de las áreas cutáneas descubiertas son en buena parte consecuencia de la formación de estas moléculas que no encontramos en la piel protegida de la radiación solar. Con la actividad de reducción de la melanina oxidada presente en los melanocitos (hiperpigmentaciones), se obtiene una sustancia denominada Leucomelanina que es incolora y gracias a ello mejora el estado coloreado de las hiperpigmentaciones. Una de las sustancias que mejor consigue esta acción es el Jugo de Limón gracias a su contenido en A. Ascórbico. En la aparición de hiperpigmentaciones influyen diferentes factores: - La presencia de fármacos o sustancias químicas en la piel puede dar lugar a una pigmentación cutánea difusa al encontrarse presentes en la piel al exponerse a la luz, estos fármacos ya puede ser que se hayan administrado vía sistémica (tetraciclinas, hormonas, fenotiacidas, antipalúdicos de síntesis...) o bien que se hayan aplicado de forma tópica o local (colorantes, perfumes…). - La radiación solar contribuye de manera importante al envejecimiento cutáneo que da lugar a hiperqueratosis, elastosis y aparición de radicales libres que dan lugar a una pigmentación no uniforme de la piel. La radiación solar es además uno de los principales estímulos de la formación de melanina. -Los traumatismos o tratamientos externos de la piel ( peelings químicos o físicos , fracturas óseas ) pueden dar lugar a reacciones inflamatorias que dejen hiperpigmentaciones residuales.

- El envejecimiento cutáneo intrínseco de la propia piel es otro de lo factores influyentes ya que se va perdiendo capacidad de regeneración celular, se producen reacciones de oxidación que dan lugar a radicales libres que reaccionan con los elementos de la piel dando lugar a sustancias coloreadas. - El factor hormonal se encuentra gobernado por la hormona melanoestimulante (MSH), además otras hormonas como los estrógenos o bien hormonas androgénicas también influyen en la aparición de hiperpigmentaciones ( melasma gravídico…). Las feomelaninas tienen la capacidad de formar radicales libres como respuesta a la radiación UVB. Si estudiamos el espectro de la radiación solar, aspecto muy importante en la aparición de hiperpigmentaciones. La radiación UV-B y IR son las más nocivas y las que con mayor frecuencia generan quemaduras o lesiones en la piel que acabarán desencadenando después de una reacción inflamatoria en la aparición de hiperpigmentaciones. Todos los agentes despigmentantes que se han encontrado hasta el momento llevan a cabo su efecto mediante una inhibición de la actividad del principal enzima de la melanogénesis, la Tirosinasa. Cada una de estas sustancias blanqueantes presenta sus particularidades: - en algunos casos también son capaces de reducir la melanina ya oxidada. - en otros casos presentan una inhibición de la actividad DOPA autooxidación - también algunos presentan la capacidad de neutralizar los radicales libres En un primer grupo mas efectivo incluimos: Morus Alba sp., Acido Kojico, y NAP-TEA. Tienen actividades de inhibición de tirosinasa y autooxidación de DOPA, también neutralizan los radicales libres. Más concretamente NAP-TEA se encuentra en una fase más prematura de ensayos pero con un perfil como despigmentante muy prometedor. En este segundo grupo encontramos agentes despigmentantes con potencia poco probada: 4-Hidroxianisole (tóxico para los melanocitos), Ac. Gentisico y Ac. Thiotico. En un tercer grupo encontramos despigmentantes más clásicos y que han demostrado ser citotóxicos e irritantes, o bien más desconocidos y de los que no disponemos de estudios científicos desde la vertiente dermatológica, como lo es la hidroquinona. Hablando de algunos principios activos en particular tenemos varios detalles que comentar, abordando de forma efectiva los cinco pasos para poder tratar adecuadamente las hiperpigmentaciones. En primer lugar comentemos sobre algunos principios activos que inhiben la enzima fundamental, la tirosinasa:

MORUS ALBA es una familia de plantas, que contienen distintas sustancias activas (Oxyresveratrol, Kazinol F). La acción despigmentante se realiza a través de: una inhibición de la tirosinasa. ACIDO AZELAICO: Los ácidos carboxílicos tienen un efecto inhibitorio sobre la actividad tirosinasa, el A. Azelaico se ha empleado con éxito en hiperpigmentaciones. Una explicación lógica sería la destrucción del centro activo por los radicales hidroxilo. ACIDO KOJICO: La acción despigmentante a través de inhibición de tirosinasa en el 2º paso (actividad catecolasa, paso limitante), más concretamente mediante el efecto quelante de ácido Kojico sobre el ión cobre presente en el sitio activo del enzima. ARBUTINA (UVA URSI): ß-D glucopiranosido de la Hidroquinona. Ha demostrado un efecto inhibitorio de la tirosinasa, tiene un efecto inhibidor de manera competitiva sobre el sitio activo del enzima. HIDROQUINONA: presenta un punto negro en su perfil farmacológico: su seguridad. Produce una reducción del proceso de la melanogénesis inhibiendo la acción del enzima Tirosinasa responsable de la conversión de de tirosina a DOPA y disminuyendo el metabolismo celular de los melanocitos. ACIDO THIOTICO: produce una aceleración de la degradación proteolítica de la Tirosina (primer sustrato de la tirosinasa), también inhibe la tirosinasa (propiedades quelantes). Comparado vs Ac. Kójico, A. Kójico es más potente. También está comparado vs Hidroquinona, la Hidroquinona inhibe en un mayor grado la Melanogénesis. 4-HYDROXIANISOLE: Su eficacia clínica se ha manifestado cuando es aplicada en combinación con A. Retinoico, sino no presenta esta eficacia clínica, solo existen estudios clínicos vs placebo, 4-Hydroxianisole (no despigmentante) solo y combinado con A. Retinóico. Citotóxico Otro aspecto importante que mencionamos inicialmente es: Inhibir la autooxidación de la DOPA en la Melanogénesis ya que la DOPA realiza un feed-back positivo sobre las dos primeras reacciones de la ruta biosintética, si la DOPA se autooxida, desaparece y no puede actuar como donante de H, el A.Kójico y Morus Alba realizan una inhibición de esta actividad autocatalítica. Así mismo cuando deseamos abordar en forma adecuada el tratamiento debemos tener en cuenta: las hiperpigmentaciones corresponden a nivel celular a melanocitos con depósitos de melanina oxidada, la acción de reductores sobre el contenido de estas células hará desaparecer esta melanina oxidada (color marrón) que da lugar a las hiperpigmentaciones, el más importante es el A. Ascórbico, capaz de reducir la melanina dando origen a un pigmento mucho mas claro, y con ello contribuyendo a la mejoría clínica. Estos cinco principios activos: Morus alba sp., oxyresveratrol, ácido ascórbico, kazinol F y ácido thiótico, han demostrado tener actividad de neutralización de

radicales libres, o lo que es lo mismo antioxidantes gracias a los grupos -OH presentes en sus moléculas que captan dicho elemento (radicales libres). Recordemos que este es un factor importante de tomar en cuenta para evitar la conformación de pigmento propio del envejecimiento, así como disminuir la actividad enzimática catalizadora para la síntesis de melanina. Todo lo comentado anteriormente nos hace tener una panorámica mas clara sobre como poder dar respuesta adecuada cuando un paciente nos consulta por hiperpigmentaciones faciales. Así mismo podemos denotar la actividad que tiene el uso de los principios activos y de esta manera precisar las combinaciones apropiadas o no de estos elementos cuando conforman parte de una crema Despigmentante. Tabla 1.

INHIBICION TIROSINASA COMPUESTO

IC 50 (mcg/mL)

MORUS ALBA sp.

0. 396

HIDROQUINONA

5.5

Ac.KOJICO

10

Ac.ASCORBICO

70

“ Melanogenesis inhibitor from Morus Alba”. Cosmetics and Toiletries.Vol. 112,March1997.

DONG

IL

ET

AL.

Esta tabla nos muestra en forma comparativa a cuatro inhibidores de la tirosinasa, en ella podemos observar que el más potente es Mulberry y el menos potente es el ácido ascórbico. IC 50: es la concentración de principio activo que causa un 50% de inhibición de la actividad de la tirosinasa. Además dejando aparte la potencia inhibitoria se deben tener en cuenta los distintos aspectos que configuran el perfil farmacológico de cada principio activo ( absorción, estabilidad, sensibilización, seguridad…). Gráfico 1

Ac. Ascórbico: poco estable Hidroquinona: poco seguro, sensibilizante

INHIBICION TIROSINASA % Inhibicion Tirosinasa

120 100

Arbutina A.Kojico Morus Alba

80 60 40 20 0 0

50

100

150

200

250

300

Concentracion P.A. (mcg/mL)

” Biological screening of 100 plant extracts for cosmetic use (I): inhibitory activities of tyrosinase and DOPA-autooxidation”.LEE ET AL. Int J Cosm Sci. 1997. En este gráfico podemos ver una comparativa de un estudio clínico donde se comparan las potencias inhibitorias del Acido Kojico, Morus Alba y Arbutina. Se puede observar la mayor eficacia de Morus Alba y Acido Kojico, la Arbutina tiene una potencia menor como se observa en el gráfico.

AUTOOXIDACION

DOPA

90 80 70 A.Kojico Morus Alba

60 % Inhibición 50 DOPA autooxidación 40 30 20 10 0 200

400

600

800

Concentración P.A. (mcg/mL)

Tanto el ácido Kojico como los extractos de Morus Alba han demostrado tener un efecto de inhibitorio sobre la actividad DOPA auto oxidación. En este gráfico se muestra este efecto en función de la concentración de principio activo. *” Biological screening of 100 plant extracts for cosmetic use (I): inhibitory activities of tyrosinase and DOPA-auto oxidation”. International Journal of cosmetic science,1997. Tabla 2.

NEUTRALIZACION R.L. COMPUESTO

SC 50 (mcg/mL)

Ac.ASCORBICO

3.3

MORUS ALBA sp.

6.7

Alfa-TOCOFEROL

9.5

“ Melanogenesis inhibitor from Morus Alba”. Cosmetics and Toiletries.Vol. 112,March1997.

DONG

IL

ET

AL.

En esta tabla se compara la capacidad de neutralizar los radicales libres por parte de Mulberry sp. comparado a dos alfa-hidoxiácidos . Se ha medido la concentración necesaria de principio activo para conseguir una neutralización de la mitad de los radicales libres (SC 50). Se observa que Morus Alba. Tiene en este sentido una capacidad equiparable a la de los alfa-hidroxiacidos para neutralizar los radicales libres tan nocivos para la piel; este aspecto se suma a las capacidades de inhibición de DOPA y efecto bloqueante de la actividad DOPA AUTO-OXIDACION y obtenemos un producto con un perfil despigmentante y regenerador muy potente y con vertientes de acción distintas. SC 50: concentración necesaria de principio activo para conseguir una neutralización de la mitad de los radicales libres. Finalmente es importante resaltar que la constitución del último paso para el abordaje de las hiperpigmentaciones estaría representado por la exfoliación, que llevaría a la eliminación de las células que contienen el pigmento en su interior, y de esta manera poder ir permitiendo el aclaración de la mancha a ser tratada. Las quimioexfoliaciones deben ser escogidas en relación a lo que deseamos obtener. Para ello es importante tomar en cuenta el fototipo y biotipo cutáneo, y determinar a que profundidad deseamos llegar en el tratamiento, para de esta forma no tener la posibilidad de tener un rebote pigmentario inadecuado. La escogencia del método mediante el cual conseguiremos la peladura cutánea dependerá de la preferencia particular de cada médico, ya que en realidad no pudiésemos decir que existe solo un procedimiento único e ideal. Lo que si impera, es poder evaluar las posibilidades terapéuticas que no traigan consigo una alteración que cause un retroceso de el avance terapéutico conseguido.

Aspectos Importantes a tomar en cuenta al realizar la Historia Clínica en el diagnóstico de las Alteraciones Pigmentarias: Aspectos Clínicos: 1. Antecedentes: se deben obtener datos en relación a cuando apareció la lesión, relación con la exposición a la luz, ocupación o ingesta de medicamentos. De igual manera se debe investigar sobre otros síntomas constitucionales y antecedentes familiares relacionados. 2. Examen Físico: debemos describir el tipo de lesión en relación a su color, forma, bordes, si son simples o múltiples y su patrón de distribución. 3. Ayudas Clínicas Especiales: a) Examen bajo lupa. b) Variaciones con la iluminación. c) Luz de Wood: La luz de Wood tiene una longitud de onda 465 nm que la convierte en la herramienta apropiada para la evaluación de la pérdida o aumento de la pigmentación cutánea modificando el contraste de la piel afectada comparada con la piel normal; es útil para diferenciar la piel despigmentada mostrando una coloración azulada intensa en la zona afectada, mientras que la piel hipopigmentada sólo produce leves cambios similares o ninguna alteración. Por el contrario, la pigmentación epidérmica, de hecho muy superficial, origina una coloración más oscura comparada con la piel normal, en tanto que la pigmentación dérmica, más profunda, sólo presenta leves cambios pigmentarios. d) Microscopio epiluminiscente o dermatoscopio: utiliza lentes de gran campo, Para las observaciones de rutina es suficiente un aumento de x10 a x40. Aspectos histológicos: 1. Hematoxilina y eosina: es simple aunque no muy específico para diagnóstico de alteraciones pigmentarias. 2. Reacción con DOPA: requiere de tejidos frescos. Los melanocitos se tiñen de color oscuro y se observan como células dendríticas. 3. Coloración con sales de plata: demuestran la presencia de melanina. Métodos especializados de laboratorio:

a. Técnica histoquímica. b. Microscopia electrónica. c. Cultivos celulares.

ANTES Y DESPUES

BIBLIOGRAFÍA 1. Sampaio S, Rivitti E. Dematología. 1ª Edition. 1998:517-34. 2. Andrews D.Diseases of the skin. Clinical dermatology. 9ª edition. 2000:258. 3. Mohsin A, Bassam Z. Pityriasis Alba. In: www.E_medicine.com/ derm/topic333.htm. Consultado en Noviembre 30 de 2001. 4. Urano S, Tagami H. Functional and morphological analysis of the hony layer of pityriasis alba. Acta Dermat Venereol 1985; 65:164-7. 5. Blessman M, Sponchiado L. Pitiriase alba. Anais Brasil Dermatol 2000;75:359-67. 6. Arenas R. Dermatología. Atlas , diagnóstico y tratamiento. Mc Graw Hill Interamericana. México, 1996. 7. Barone EJ, Jones JC, Schefer JE. Skin Disorders. Lippincot Williams & Wilkins. Filadelfi a, 2000. 8. Fitzpatrick JE, Aeling JL. Dermatology secrets in color. 2 Edicion. Hanley & Belfus, INC. Filadelfi a, 2001. 9. Mosher DB, Fitzpatrick TB, Ortonne JP, Hori Y. Disorders of pigmentation. En Fitzpatrick TB, Eisen AZ , Wolff K , Freedberg MI, Austen KF. Dermatology in General Medicine. 3ª Edicion McGraw Hill. Nueva York,1993. 10. Peyrí J, Bordas X, Vives P. Licenciatura Dermatología. Salvat Editores SA. Barcelona,1988. 11. Rycroft RJG, Robertson SJ. Manual en color Dermatología. Masson. Barcelona 2001.