Ciii Envejecimiento Cutaneo.pdf

ENVEJECIMIENTO CUTANEO El envejecimiento cutáneo es un proceso complejo determinado por alteraciones genéticas individuales, y cambios moleculares y estructurales resultantes del paso del tiempo, así como por efectos producidos por factores ambientales, como la radiación solar, el calor, la polución, el tabaquismo, etc.) El aspecto de piel envejecida y sus consecuencias clínicas se conocen desde hace siglos, pero sólo en los últimos 60 años se han podido determinar algunos de los mecanismos del proceso de envejecimiento de la piel.

ENVEJECIMIENTO. CONCEPTO: Conjunto de modificaciones que aparecen en el organismo desde el momento del nacimiento como consecuencia del tiempo vivido. Existen diversos factores que pueden alterar o modificar el proceso de envejecimiento. A nivel de la piel podemos encontrar entre estos factores: el sol, principalmente; el clima, tóxicos, alimentación, forma de trabajo, patologías subyacentes, etc. Existen a nivel cutáneo dos expresiones básicas de envejecimiento: el envejecimiento intrínseco y el extrínseco. El primero está dado por las condiciones biológicas, genéticas y orgánicas determinadas por la acción del reloj cronológico. Por su parte, el envejecimiento extrínseco, se refiere fundamentalmente a los cambios que ocurren debido a actividad del sol y los factores externos.

ASPECTOS IMPORTANTES A TOMAR EN CUENTA EN LA GÉNESIS Y FISIOPATOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO CUTÁNEO. GENÉTICA 1.- GENES

Con el advenimiento de la tecnología del ADN recombinante, ha habido una explosión de datos con relación a las transcripciones de ARNm cuya expresión cambia con la edad. La expresión de proteínas de la matriz extracelular y de las enzimas involucradas en su degradación, parecen afectarse con el paso de los años. La expresión de fibronectina, colagenasa y estromelisina aumentan con la edad mientras que los niveles de metaloproteinasas inhibidoras de tejidos (TIMP-1) disminuyen.

Con relación a los genes que participan en la progresión del ciclo celular, durante la fase G1 del ciclo, se lleva a cabo la expresión de genes que codifican factores de la transcripción nuclear, ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (Cdk). La regulación de este programa se altera durante la senescencia fallando en la inducción de algunos genes de la fase G1 temprana como c-fos que codifica un componente del factor de transcripción de la proteína activadora -1 (AP-1). Las células senescentes también fallan en la expresión de muchos genes que se expresan en la fase G1 tardía como ciclina A, quinasa p34 y la familia de factores de transcripción E2F que induce la expresión de genes requeridos para la proliferación celular. Las células senescentes también fallan en la expresión de varios genes cuyos productos proteicos son requeridos para la síntesis del ADN incluyendo la dihidrofolato reductasa, PCNA e histonas. En un estudio en el que se compararon pieles de mujeres entre los 19 y 20 años con pieles de mujeres entre los 63 y 65 años en áreas expuestas y no expuestas a la luz solar, se pudo determinar la disminución de expresión de muchos de los genes involucrados en la síntesis de colesterol y de ácidos grasos. También se observó una disminución en la expresión de genes asociados con diferenciación epidérmica (filamentos de queratina y envoltura cornificada) que es más pronunciada en el envejecimiento cronológico. Se identificó además un aumento en la expresión del gen de elastina en la piel envejecida expuesta a la radiación solar y ningún cambio en la piel cubierta. Todos estos hallazgos llevan a la conclusión que la expresión disminuida de genes involucrados en la biosíntesis lipídica y en la diferenciación epidérmica pueden contribuir a la disminución de respuesta de la piel envejecida a insultos de la barrera cutánea, produciendo lentificación en la reparación del daño con la consecuente xerosis presente en personas con la piel envejecida. Después de analizar todos estos estudios se llega a la conclusión que es muy difícil identificar “genes de longevidad” en humanos con los estudios clásicos de asociación, porque los humanos, a diferencia de las levaduras, nematodos y otros organismos, están dotados de una complejidad genética intrínseca y de condiciones ambientales que varían en las diferentes regiones, lo que daría múltiples combinaciones de “genes de longevidad” peculiares y exclusivos de cada población específica. Esto indica que se requieren estudios en grandes poblaciones con personas de diferente origen étnico o en familias que se conoce tienen una expectativa de vida mayor. 2.- TELÓMEROS Es la hipótesis que explica mejor el proceso de envejecimiento celular. Propone que el continuo acortamiento de los telómeros, dependiente de la proliferación celular, juega un papel importante en el proceso de envejecimiento. Los telómeros, localizados a los extremos de los cromosomas, se acortan cada vez que una célula se divide y este proceso de acortamiento depende del número de divisiones que ha experimentado una población celular. Los telómeros protegen a los cromosomas, favorecen la trascripción exacta del material nuclear (ADN) y se acortan durante la división celular. Eventualmente pueden resultar demasiado cortos para permitir una nueva mitosis, lo que podría

determinar el fin de la capacidad mitótica. La longitud de los telómeros, determinada directamente a partir de tejidos in vivo, se encontró inversamente relacionada a la edad fisiológica de los individuos; más cortos en los individuos de mayor edad y viceversa. Este acortamiento se ha observado también en pacientes con síndromes de envejecimiento prematuro como el síndrome de Werner y la progeria. También se ha observado que mujeres con niveles altos de estrés tienen los telómeros más cortos que aquellas con un nivel bajo. Este acortamiento sería equivalente a adicionar 10 años más a su edad cronológica. Por el contrario, también existen poblaciones celulares que previenen el acortamiento de dichos telómeros mediante la actividad enzimática de la telomerasa dando lugar a las células cancerosas. La telomerasa es capaz de sintetizar nuevas secuencias teloméricas y de esta forma contrarrestar el acortamiento de los telómeros. La telomerasa está constituida por un componente de ARN (hTR) que actúa como ancla y plantilla para el ADN telomérico, una subunidad catalítica o transcriptasa de telomerasa humana de reversa (hTERT) que cataliza la adición de nucleótidos al final del telómero y proteínas asociadas, cuya función no se conoce muy bien. Se ha demostrado que la introducción de hTERT exógena causa la elongación de telómeros y extiende la expectativa de vida.

TEORÍA DE LOS RADICALES LIBRES Propuesta inicialmente por Harman en 1951, la teoría de los radicales libres, sugirió en su momento, que la mayoría de los cambios asociados al envejecimiento se debían a cambios moleculares causados por radicales libres. La oxidación es una resultante de numerosos procesos que se desarrollan en el organismo y la producción de radicales libres de oxigeno constituye uno de los factores citotóxicos que más influyen en el proceso de envejecimiento de muchos tejidos entre ellos de la piel. En los mamíferos el O2 es la principal fuente de reacciones dañinas de radicales libres. El oxígeno, necesario para la supervivencia de los organismos aeróbicos, fácilmente acepta la transferencia de un solo electrón, generando especies reactivas de oxígeno (ERO o ROS) como O-2, H2O2 y -OH que pueden dañar moléculas biológicas. Este daño continuo se produce durante toda la vida del organismo y contribuye a la peroxidación de membrana, a las alteraciones de bases del ADN, a rupturas de una sola cadena de ADN, al intercambio de cromatina, a los enlaces cruzados proteína-ADN, a modificaciones carbonílicas y a pérdida de grupos sulfidrilo en las proteínas. La cadena oxidativa implica diversos componentes y funciones. En definitiva, la acción de los radicales libres termina produciendo un daño celular que acelera el envejecimiento mientras que todo lo que signifique una interrupción de la cadena oxidativa, contribuye a retrasarlo. En este sentido las defensas antioxidantes de que disponemos son sistemas enzimáticos (CAT, SOD, GPs) o no enzimáticos (Glutation, Vitaminas: A, C, E).

Aunque los mecanismos de defensa celulares y mitocondriales, como las enzimas antioxidantes glutatión peroxidasa, glutatión reductasa y superóxido dismutasa han evolucionado para destruir ERO, este sistema de defensa antioxidante no es totalmente eficiente y a través de la vida se va acumulando el daño molecular oxidativo. También se acumulan mutaciones del ADN mitocondrial y como las mitocondrias no tiene mecanismos para remover el ADN lesionado, la frecuencia de ADN mitocondrial (ADNmt) es 50 veces mayor que el ADN nuclear. La enzima arNOX (NADH oxidasa relacionada con la edad) es una de la familia de proteínas recientemente identificada, localizadas en la porción externa de las membranas celulares y conocidas como ECTO-NOX. Estas son capaces de oxidar quininas reducidas y están involucradas en reacciones de oxidaciónreducción en la membrana plasmática. En la piel, arNOX se encuentra en la superficie externa de queratinocitos y fibroblastos y produce radicales libres contribuyendo al proceso de envejecimiento. Se ha observado que individuos que lucen más jóvenes que su edad cronológica tienen menor actividad y viceversa.

La exposición de la piel al sol es uno de los factores que más significativamente da lugar a la producción de radicales libres de oxigeno, y se ha demostrado ampliamente que existe una relación directa entre los procesos de oxidación de las proteínas dérmicas por los rayos UV y el envejecimiento de la pie. La enzima superoxidodismutasa (SOD) es una enzima plasmática y mitocondrial que acelera considerablemente la dismutación del anión O2- en H2O2. La SOD requiere de cobre, zinc y magnesio en su sitio activo.

La enzima catalasa-peroxidasa es otra enzima de acción similar a la acción de la SOD y cataliza la dismutación del H2O2 en H2O y O2 molecular. Su sitio de acción está limitado a los peroxisomas.

La glutation peroxidasa es otra enzima de acción parecida a la catalasaperoxidasa, pero que además impide la propagación de los RL al reducir los peróxidos inestables, que se forman cuando los RL atacan a los ácidos grasos poliinsaturados de las membranas celulares. Los ácidos grasos poliinsaturados son muy susceptibles a la peroxidación, a nivel de sus dobles ligaduras (sus zonas más débiles). En la lipoperoxidación, además de los hidroperóxidos, se forman dos especies excitadas, el carbonilo excitado y el O2 singlete, que cuando van perdiendo su excitación producen luminiscencia (quimioluminiscencia) que se puede cuantificar y se usa para medir el estado del balance oxidación/antioxidación.

TEORÍA DE LA RESTRICCIÓN CALÓRICA Sostiene que la restricción de alimentos calóricos retarda y enlentece la progresión de una variedad de enfermedades asociadas al envejecimiento, incluyendo las neoplasias y mantiene varios procesos fisiológicos en un estado más joven, extendiendo así la expectativa de vida. Aunque el mecanismo de este efecto no está bien entendido, se ha especulado que la RC disminuiría la tasa metabólica del organismo y reduciría el estrés oxidativo secundario a la generación de ERO. Otros hallazgos sugieren que la extensión en la expectativa de vida por la RC no sería el resultado de la reducción de ERO, sino la consecuencia de la habilidad mejorada de detoxificar estos radicales libres. Un estudio reciente realizado en ratones G93A, un modelo animal de esclerosis lateral amiotrófica, demostró que la RC aumenta la peroxidación lipídica, la inflamación y la apoptosis, mientras que reduce la eficiencia bioenergética mitocondrial, la oxidación de proteínas y la respuesta al estrés. Sin embargo, hoy se reconoce que la RC aumenta las funciones mitocondriales a través de varias proteínas reguladoras incluyendo las sirtuinas, tres de las cuales se localizan en la mitocondria. Las sirtuinas, reguladas por la RC y resveratrol, también regulan la biogénesis mitocondrial vía PGC 1 alfa (PPAR gamma

cofactor 1 alfa) un coactivador transcripcional de genes nucleares que codifica proteínas mitocondriales.

ACCIÓN DE LAS METALOPROTEINASAS. Si bien los procesos de envejecimiento afectan las diferentes capas que componen la piel, generalmente, se acepta que las afectaciones de la dermis son determinantes en los cambios tróficos que se producen tanto en el envejecimiento cronológico como en el fotoenvejecimiento.

Aunque ninguno de los componentes de los tejidos de la piel escapan a las modificaciones que se producen en el envejecimiento, se ha venido atendiendo, en particular, a los cambios que ocurren en el colágeno, puesto que muchas de las manifestaciones clínicas del envejecimiento cutáneo, tales como arrugas, laxitud, formación de grietas y otras, pudieran tener su explicación en las alteraciones que sufre este componente estructural principal de los tegumentos. Balance Metabólico del Colágeno: La proporción de colágeno presente en la dermis refleja un equilibrio metabólico entre los procesos de síntesis y degradación de éste. El colágeno es sintetizado por los fibroblastos a partir de la información codificada en distintos genes, ubicados en diferentes cromosomas. Después de la transcripción y traducción correspondientes, se produce un proceso de maduración liberándose hacia el medio intercelular el denominado protocolágeno, el que posteriormente se organiza en fibras y origina los haces característicos de las fibras colágenas. El catabolismo del colágeno se realiza por un conjunto de enzimas proteolíticas del grupo de las metaloproteinasas, las cuales son producidas por los fibroblastos y otros tipos celulares y liberadas al medio intercelular, donde actúan sobre las fibras colágenas y producen su degradación. Estas enzimas se denominan en conjunto metaloproteinasas de la matriz (MMPs). Hasta el momento se han identificado y clasificado cerca de veinte. Se denominan por numeración arábiga y por sus nombres triviales. Por ejemplo, la metaloproteinasa, conocida como colagenasa (MPP1), actúa degradando al colágeno tipo I, II y VII; la estromelisina (MMP3) y la gelatinasa (MMP9) lo hacen sobre la elastina y la fibronectina. La MMP3 también actúa degradando proteoglicanos, laminina y colágeno tipo IV. Estas enzimas, actuando concertadamente, pueden producir la degradación total del colágeno. Obviamente, ellas son codificadas por genes nucleares, los que deben ser transcritos a ARN y traducidos para su adecuada expresión. Un factor adicional que influye en la intensidad del catabolismo del colágeno es la presencia de inhibidores fisiológicos de las MMPs, denominados genéricamente inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs), de los

cuales se han descrito también varias especies. Su presencia en el medio intercelular se contrapone al efecto catabólico de las MMPs y también son producidos por los fibroblastos mediante la expresión de genes nucleares que los codifican. Se están realizando numerosos estudios científicos al nivel de la piel con inhibidores de metaloproteinasas y ya se están aplicando en cosmética como forma de evitar el fotoenvejecimiento cutáneo. Los TIMPs se unen a las MMPs y forman complejos que impiden a éstas degradar las fibras de la matriz. En un momento determinado el balance del metabolismo del colágeno reflejará el equilibrio entre la intensidad de síntesis por expresión de los genes correspondientes y la acción catabólica de las MMPs moduladas por los TIMPs. El metabolismo del colágeno ha sido objeto de estudio en diferentes modelos, tanto in vivo como in vitro, de envejecimiento cronológico y de fotoenvejecimiento. Alteraciones del Metabolismo del Colágeno en el Envejecimiento Cronológico. En el envejecimiento cronológico, los principales hallazgos indican un aumento de los niveles de MMPs con la edad, derivados de una mayor expresión de los genes correspondientes, como lo señala el incremento de los ARNm. También se ha reportado una menor velocidad de síntesis de colágeno y disminución de los TIMPs. Estos hallazgos en su conjunto indican que durante el envejecimiento cronológico existe un catabolismo acelerado con síntesis disminuida, lo cual conduciría eventualmente a una pérdida neta de este componente con la consiguiente atrofia del tejido, explicando así, en gran medida, la apariencia fláccida y adelgazada de la piel envejecida. Alteraciones del Metabolismo del Colágeno en el Fotoenvejecimiento. Similares estudios se han realizado en diferentes modelos fotoenvejecimiento. En este sentido, señalan también un incremento en niveles de diferentes MMPs, así como en su velocidad de transcripción. embargo, en este caso, no parecen producirse cambios apreciables en concentraciones de TIMPs, ni en la velocidad de producción de colágeno los fibroblastos.

de los Sin las por

Esta situación conduciría a un catabolismo acelerado del colágeno con relativa conservación de su producción. De ahí que los cambios que se originan por el fotoenvejecimiento respondan a un proceso de daño seguido de reparación por la proliferación de fibroblastos que restituirían el material degradado, pero con las imperfecciones de los procesos reparadores, lo cual conduciría, por repeticiones sucesivas, a los cambios cutáneos del fotoenvejecimiento con engrosamiento de la piel y un aspecto áspero y reticulado. Las alteraciones en las MMPs y sus consecuencias sobre el metabolismo del colágeno pudieran constituir puntos comunes de los mecanismos de producción tanto en el envejecimiento cronológico como en el fotoenvejecimiento, pero manteniendo algunas características diferenciales. Se

ha tratado de profundizar en los mecanismos moleculares que pudieran intervenir en el incremento de las MMPs que se produce durante ambos tipos de envejecimiento de la piel. Regulación

de

la

Síntesis

de

Metaloproteinasas.

Los genes que codifican para las MMPs se encuentran bajo regulación transcripcional. En particular, la transcripción de estos genes se acelera por los factores de transcripción AP1 y NF-KB. El primero de ellos es un heterodímero constituido por las subunidades Fos y Jun. Su activación y dimerización depende de la acción fosforilante de las quinasas activadas por mitógenos (MAPk), las cuales se encuentran en la vía de activación secuencial de diferentes efectores de la comunicación intercelular. Un papel central en esta vía lo tiene el factor Raf, el que puede ser activado por fosforilación directamente por la proteína quinasa C (PK C), que a su vez se encuentra bajo el control de otros entes reguladores, entre ellos, la Fosfolipasa C (PL C). Por otra ruta Raf puede ser activado alostéricamente por el factor Ras (producto del oncogén ras) a través de una cadena de activación que se inicia con la estimulación de diferentes receptores celulares, entre ellos distintos receptores de factores de crecimiento y de interleucinas. De lo anterior, puede concluirse que cualquier evento que conduzca al incremento de los factores de transcripción AP1 y NF-KB provocaría una síntesis acelerada de MMPs con el consecuente desbalance en el metabolismo del colágeno. Envejecimiento Cronológico. Mecanismos de Regulación. Ricciarelli ha encontrado que los niveles de quinasas de proteínas C celulares de los fibroblastos cutáneos se incrementan con la edad. Este sería un proceso genéticamente programado y, de acuerdo con la secuencia previamente expuesta, conducirían a un aumento sostenido en la producción de MMPs. Otros autores han reportado que con la edad se origina una producción incrementada de forma constitutiva de interleucinas y un aumento de la sensibilidad a estos mediadores.

Leyenda GF-R = Receptor de factor de crecimiento. IL-R = Receptor de interleucina. PKc a = Proteína quinasa c. PL-C = Fosfolipasa C. DG = Diglicéridos. IL = Interleucinas. MAPk = Quinasa de proteínas activada por mitógenos. AP1 y NF-KB = Factores de transcripción. Fotoenvejecimiento. Mecanismos de Regulación. En relación con el fotoenvejecimiento, Fisher reporta que las radiaciones UV son capaces de producir activación de los receptores de factores de crecimiento y de interleucinas con una mayor activación de Ras y elevación de la síntesis de MMPs. Se han propuesto también otros mecanismos más directos señalando Brenneisen que los Radicales Libres generados por las radiaciones UV producirían una activación inmediata de las MAP quinasas, mientras que Fisher plantea que estas radiaciones producen incrementos en los niveles de AP1 y NF-KB.

Efecto de sustancias mataloproteinasas.

antioxidantes

en

el

metabolismo

de

Coincidentemente, existen reportes de que algunas sustancias que tienen efecto protector contra el stress oxidativo también pudieran tener un efecto beneficioso actuando por los mecanismos antes expuestos. Tal es el caso del tocoferol que tiene un efecto inhibitorio sobre la quinasa de proteína C y del ácido retinoico que tendría un efecto doble, pues por una parte favorecería el catabolismo de Jun por la vía de la ubiquitina- proteosomas y, por otra, actuaría como un represor de AP1.

Como puede deducirse, estos efectos traerían como consecuencia una disminución en la síntesis de MMPs, especialmente, si ésta se encontraba con anterioridad estimulada por alguno de los mecanismos considerados previamente.

Existen otros puntos de contacto general entre los procesos que intervienen en el equilibrio metabólico del colágeno y el stress oxidativo, pues se considera que los radicales libres, ya sean generados por las radiaciones UV o de otras fuentes, producen activación directa de las MAP quinasas y de Jun. El daño oxidativo sobre las fibras colágenas al igual que otras alteraciones estructurales como la glicosilación, pudieran tornar a esta molécula más sensible a la acción proteolítica de las MMPs. Este sería un ejemplo adicional de la interrelación de los diferentes procesos que en su conjunto conducen al envejecimiento.

ACCIÓN DE LA GLICACIÓN. La glicación consiste en una reacción lenta, no enzimática, de azúcares reductores como glucosa y ribosa con grupos aminoácidos de una proteína. En términos dermatológicos la glicación se entiende como una reacción espontánea de la glucosa sanguínea con las fibras dérmicas de colágeno y elastina. Los productos resultantes de la glicación se acumulan tanto dentro como fuera de las células y se unen a proteínas de la membrana plasmática, a proteínas circulantes y a proteínas estructurales, siendo este último aspecto el que más influye en el proceso de envejecimiento de la piel. Los productos resultantes de la glicación se conocen con el nombre colectivo de productos finales de la glicación avanzada o AGE por su nomenclatura en

inglés (Advance Glication End Products) y se acumulan en la matriz extracelular de la piel. Las proteínas estructurales como es el caso del colágeno y elastina, que constituyen el verdadero armazón de la piel, tienen un tiempo de recambio lento y por eso acumulan muchos AGE que producen en ellas una especie de caramelización. El paso siguiente consiste en la formación de puentes moleculares entre las fibras proteicas lo que comporta una desorganización del andamiaje que forman y un notable incremento de su fragilidad. La formación de complejos AGE-proteínas se asocia con estrés oxidativo, aumento en la expresión de proteínas de la matriz extracelular, citocinas, factores de crecimiento, quimiotaxis y proliferación celular o apoptosis, que son todos ellos factores implicados en el envejecimiento de la piel. En cultivos experimentales se ha podido comprobar que los AGE ejercen una citotoxicidad directa sobre los fibroblastos de piel humana. En definitiva, lo que sucede en la piel es una reacción en cadena de los AGEs que da lugar a la formación de puentes moleculares entrecruzado y rígido entre las fibras proteicas con una reorganización de la red tisular que conduce a un estado de rigidez y fragilidad de la piel. Todo ello constituye un proceso irreversible de envejecimiento si no se realiza una intervención terapéutica. Por otra parte, la exposición de los AGE a rayos ultravioleta genera radicales libres de oxigeno que por su acción lesiva sobre las células son un factor más de envejecimiento. La glicación aumenta exponencialmente con la edad a partir de los 35 años y se incrementa con la exposición al sol.

FACTORES ÉTNICOS. Los mayores efectos de la raza en el envejecimiento tienen que ver con la pigmentación. Aunque todos los tipos raciales sufrirán el envejecimiento de la piel, los signos de este envejecimiento se presentan a una edad más avanzada en individuos de la raza negra si los comparamos con los de la raza blanca, probablemente porque la melanina desempeña un papel muy importante como fotoprotector natural. Las arrugas y la flacidez son predominantes en pieles claras mientras que la hiperpigmentación moteada y en tono desigual está asociado con pieles oscuras. La activación del receptor-2 de proteasa (PAR-2) está involucrada en la hiperpigmentación cutánea y su actividad se correlaciona con el fototipo de piel. Este aumento de pigmentación en las pieles afro-americanas indica que la pigmentación proporciona un nivel de protección a la radiación ultravioleta 500 veces mayor que en caucásicos. Otras diferencias raciales se relacionan con la biología del estrato córneo. Los individuos de origen asiático en general, tienen niveles bajos de pérdida transepidérmica de agua, un mayor contenido hídrico y aumento de lípidos en el estrato córneo. En la piel de los negros ocurre todo lo contrario; en ellos hay

una disminución de los lípidos del estrato córneo, especialmente las ceramidas. Sin embargo, se ha demostrado, a través de pruebas con cinta adhesiva, que poseen una fuerte función de barrera, probablemente debido a su cohesividad aumentada, que también podría explicar el potencial reducido de la piel negra a sufrir irritaciones por estímulos químicos. Puede ser que por tener una fuerte función de barrera y por el aumento en la producción sebácea, las pieles negras presenten más tardíamente arrugas que las pieles caucásicas.

CAMBIOS HORMONALES. Se observa disminución principalmente en hormonas como estrógenos, testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA) y su éster sulfato (DHEAs). Otras hormonas como la melatonina, insulina, cortisol, tiroxina y hormona del crecimiento también declinan con la edad. Después de la menopausia y debido a la deficiencia de estrógenos, el epitelio vaginal se atrofia y se aumenta su pH. El colágeno y el contenido de agua disminuyen, el vello púbico se torna gris y se disminuye la secreción vaginal. El efecto acumulativo de la deficiencia de estrógenos contribuye también a una pobre curación de heridas. Disminución en la hormona tiroidea, testosterona y estrógenos alteran la síntesis lipídica epidérmica, produciendo de esta manera un disturbio en la función de barrera lo que lleva a una mayor incidencia de dermatitis de contacto irritativa, en toda la piel, pero especialmente en la zona genital. También la piel está afectada por la edad, y dicho efecto es más evidente en mujeres carentes de estrógenos. Es uno de los órganos diana no reproductivos más importantes donde los estrógenos tienen efectos significativos (Phillips et al, 2001). Histológicamente, el cambio que más llama la atención es el adelgazamiento de la unión dermo-epidérmica y la pérdida de volumen dérmico. En la dermis, los niveles de colágeno y sustancia fundamental están disminuidos, conduciendo a cambios en el grosor cutáneo. Existe variabilidad en el grosor de la pared de los vasos, dilatación de los vasos linfáticos y pérdida del lecho vascular, especialmente de las asas capilares verticales que ocupan las papilas dérmicas. Dentro de estos cambios también existe una disminución de la celularidad (Yaar M and Gilchrest BA , 2001). En la epidermis existe una reducción del número de células de Langerhans y de melanocitos, así como de la síntesis de melanosomas, que lleva a una disminución de la pigmentación. El número de folículos pilosos disminuye con la edad, pero su estructura permanece inalterable (Montagna M and Carlisle K, 1990). La piel es uno de los órganos diana de la hormona del crecimiento (GH) (Thiboutot DM, 1995).y por ejemplo la administración de GH en niños con déficit de la hormona, aumenta el grosor de la dermis y disminuye la rigidez cutánea (Schulman DI, 2002). Estos efectos parecen mediados por la interacción con los receptores de GH que se expresan en la epidermis, estructuras anexas, fibroblastos dérmicos, adipocitos, células de Schwann y células musculares (Oakes SR et al 1992). Con la menopausia la piel parece adelgazar, hecho que parece estar relacionado con la disminución del contenido colágeno cutáneo (Brincat M et al 1983, Ravnikar V et al 1985, Stubbs WA et al, 1978). También disminuye la retención de agua y aumentan la sequedad y las arrugas finas (Callens A et al

1996, Dunn LB et al 1997, Pierard-Franchimont C et al 1995). El envejecimiento en mujeres sanas se asocia con una disminución de la tasa de reparación de heridas, con disminución de los niveles de colágeno tipo 1. Todos estos cambios relacionados con la edad pueden ser revertidos mediante la administración de terapia hormonal sustitutiva con estrógenos (Ashcroft GS et al, 1997).

ASOCIACIÓN DE TABAQUISMO Y ENVEVEJECIMIENTO CUTÁNEO Resulta frecuente encontrarse con personas que ciertamente lucen mayores o más jóvenes con respecto a su edad cronológica. En adultos mayores con frecuencia se considera el representar una edad mayor a la cronológica como un indicador de mala salud, y estudios recientes en gemelos han demostrado que aquellas personas que lucen más jóvenes tienen una sobrevida mayor. Así mismo, se ha descrito que hasta un 40% de los factores que contribuyen a las variaciones de la edad percibida son de origen exógeno. Dentro de los factores exógenos que contribuyen a que una persona luzca mayor que su edad cronológica se encuentran la exposición solar, el tabaquismo, el consumo de alcohol, así como el tener índices de masa corporal bajos (IMC). El tabaquismo es una de las primeras causas de morbilidad prevenible, y a nivel mundial se estima que produce aproximadamente tres millones de muertes por año y disminuye la vida libre de enfermedad en 14 años. Se ha vuelto un hábito altamente prevalente en los diversos grupos etarios, siendo en el último tiempo la población más joven el blanco de la publicidad a favor del tabaco. El conocimiento de los efectos cutáneos del tabaquismo resultan importantes, ya que otorga al médico una nueva herramienta para estimular a los pacientes fumadores a dejar el cigarrillo; de hecho, podría representar un arma mucho más efectiva que el riesgo de infarto al miocardio, especialmente en la población joven, quienes parecen preocuparse más por los efectos deletéreos sobre su apariencia física que por el daño a los órganos internos. Estudios Clínicos Sobre Tabaquismo y Piel Entre las características que influyen en que una persona se vea mayor o menor respecto a su edad cronológica están el número y la severidad de las arrugas que ésta presente. La impresión de ser mayor que la edad cronológica se relaciona clínica e histológicamente con la presencia de arrugas y elastosis solar.

Ampliamente difundida es la asociación del tabaquismo con el desarrollo de neoplasias pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema pulmonar, enfermedad vascular periférica, infarto agudo al miocardio y accidentes vasculares encefálicos. En la década de los 70 Daniell publicó una mayor incidencia de arrugas entre los fumadores y notó que estos pacientes presentaban ciertas características cutáneas específicas, como una mayor incidencia de arrugas en la zona temporal y perioral y coloración amarillogrisácea de la cara; posteriormente Model definió la "fascies del fumador" basándose en características que a continuación se señalan: arrugas y líneas faciales prominentes en la zona frontal y periorbitaria, prominencia de los contornos óseos, hundimiento de las mejillas y coloración facial que varía desde ligeramente anaranjada a rojo-violácea. Los efectos cutáneos de este hábito ciertamente son menos ominosos que sus efectos en otros órganos del cuerpo y aún no son muy conocidos. Se ha descrito asociación del hábito tabáquico con alteración del proceso de curación de heridas, arrugas, pustulosis palmoplantar, psoriasis, melanoma, carcinoma de células escamosas, cáncer de labio y cáncer de mucosa oral, entre otros. Con respecto a la asociación de tabaquismo y envejecimiento facial, Raitio y cols. han publicado recientemente que un 68% de los fumadores puede ser identificado basándose exclusivamente por sus características faciales y que éstos, en promedio, representan 2,1 años más que su edad cronológica, mientras que los no fumadores lucen 0,7 años más jóvenes con respecto a su edad, diferencia que es estadísticamente significativa. En este mismo trabajo se evaluó el daño cutáneo por un análisis clínico en directo y por un análisis computacional expresado por el área total arrugada en la piel de la zona frontal y periorbitaria a partir de una fotografía frontal y lateral de los participantes; resulta interesante que ni la evaluación clínica ni la computacional logró detectar diferencias significativas entre los grupos de fumadores y no fumadores con respecto a la severidad del envejecimiento cutáneo, pero aun así los fumadores eran catalogados como mayores que su edad cronológica y en su mayoría eran identificados sólo por sus características faciales. Ernster y cols. llevaron a cabo en 1995 un estudio transversal que reclutó un total de 551 fumadores, 286 ex fumadores y 299 participantes que nunca habían fumado, encontrando que el riesgo relativo para el desarrollo de arrugas una vez controlados los factores contundentes como la edad, fotoexposición e IMC era de 2,3% (95% CI: 1,2-4,2) para hombres fumadores vs no fumadores y de 3,1 (95% CI: 1,6-5,9) para las mujeres fumadoras vs no fumadoras. Además su estudio publicó que el aumento de la incidencia de arrugas producto del tabaco se hace evidente a partir de los 40 años y que el aumento del riesgo de desarrollar arrugas faciales era comparable con un envejecimiento de 1,4 años sobre la edad cronológica. Un estudio más reciente que reclutó a 123 no

fumadores, 160 fumadores y 67 ex fumadores entre 20 y 69 años realizó un análisis computarizado de una réplica de silicona de la piel del área periorbitaria, además de una evaluación clínica de la severidad de las arrugas de estos pacientes en la misma área. De acuerdo con este estudio, los fumadores activos tienen un riesgo relativo de 2,72 (95% CI 1,32 - 3,21, P < 0,05) de desarrollar arrugas leves a moderadas y que el riesgo relativo variaba de acuerdo con el número de cigarrillos consumidos por año, siendo de 2,93 (95% CI 1,14 - 4,1, P < 0,05) entre los fumadores de más de 19 paquetes de cigarrillos por año y de 1,75 (95% CI 1,54 - 3,67, P < 0,05) para aquellos que fumaban entre 11 y 19 paquetes de cigarrillos por año. El análisis computacional de las réplicas cutáneas detectó arrugas superficiales microscópicas en fumadores activos entre los 20 y 39 años comparados con ex fumadores y no fumadores del mismo grupo etario, contradiciendo los hallazgos de Ernster y cols., que sólo se basaron en la evaluación clínica de la severidad de las arrugas. Se ha intentado también estudiar la utilidad de los cambios cutáneos en pacientes fumadores como marcadores de daño sistémico secundarios al tabaco, como enfermedad aterotrombótica y enfermedad cerebrovascular. Con este objetivo Aizen y cols. reclutaron a 40 pacientes fumadores, 20 de los cuales tenían antecedentes de accidente vascular encefálico (AVE), y 40 no fumadores, 20 de los cuales tenían también antecedentes de AVE, asignando un puntaje de 1 a 5 a las arrugas que presentaban en la zona periorbitaria. El valor promedio del puntaje de las arrugas en los pacientes fumadores (con y sin AVE) fue significativamente mayor que el obtenido en los no fumadores, hallazgo en concordancia con lo descrito previamente en la literatura. Al subanalizar el grupo de fumadores de acuerdo con el antecedente de AVE, no lograron encontrar una diferencia significativa entre aquellos fumadores que habían presentado AVE y aquellos que no desarrollaban AVE (3,2 1,0 vs 3,1 0,91). Finalmente, un estudio reciente describió el conocimiento que tiene la población general de la asociación entre el consumo de tabaco y el envejecimiento cutáneo. En éste, los fumadores activos al momento de la encuesta tenían un menor conocimiento de tal asociación comparados con ex fumadores y personas que nunca habían fumado; sin embargo, un cuarto de la población fumadora reportó creer que la mayoría de los fumadores consideraría importante tal asociación al momento de decidir suspender el consumo de tabaco, hallazgo ligeramente mayor entre la población joven encuestada. Patogenia de la Asociación Tabaco y Envejecimiento

Si bien la asociación entre tabaco y envejecimiento facial ya se describió en la década de los 70, hasta el día de hoy no se ha logrado explicar claramente la fisiopatología de las características cutáneas descritas en esta población de pacientes. El tabaco probablemente actuaría sobre la piel a través de múltiples mecanismos, y a diferencia de lo que sucede en el aparato respiratorio, en que sólo ejerce un efecto irritante local, sobre la piel actuaría como irritante en la epidermis y de forma indirecta en la dermis, a través de la corriente sanguínea. Es bien sabido que en el daño pulmonar por tabaco el factor genético juega un papel importante, ya que no todos los pacientes grandes fumadores desarrollan enfisema pulmonar. Algo similar sucedería a nivel cutáneo, y ello ayudaría a explicar por qué distintos pacientes no presentan el mismo grado de envejecimiento facial a pesar de un consumo similar de tabaco. Los efectos tóxicos del tabaco se asocian con daño vascular periférico, y el daño vascular podría estar relacionado con el envejecimiento facial prematuro y la coloración cutánea observada en pacientes tabáquicos. El tabaco disminuye de forma sostenida el flujo de sangre a la dermis, llegando a su punto más bajo justo después de consumir un cigarrillo; el consumo de tabaco provoca una menor concentración tisular de oxígeno, llevando a una alteración de la cicatrización de heridas y a una síntesis alterada del colágeno. Se han realizado estudios histológicos de la piel de pacientes fumadores con un grado de exposición solar comparable para evaluar el efecto del tabaco en el desarrollo de elastosis en piel con y sin fotoexposición, encontrándose un aumento a casi el doble del área ocupada por fibras elásticas, así como un mayor número y grosor de tales fibras, predominantemente a nivel dérmico, en la piel de los fumadores. Por otra parte, Knuutinen y cols. realizaron en 2002 una evaluación de las características físicas e histológicas de hombres fumadores y no fumadores, comparando la elasticidad y el grosor en áreas con y sin fotoexposición, encontrando que la piel fotoexpuesta de pacientes fumadores es más gruesa que la de las mismas áreas de pacientes no fumadores. Este hallazgo, sin embargo, no se reprodujo cuando se analizó la piel de áreas no fotoexpuestas, por lo que postularon que los cambios cutáneos generados por el tabaco no se producirían sólo por el hábito de fumar, sino que requieren de una segunda noxa concomitante como la radiación UV para producirse. Lamentablemente este estudio sólo contempló muestras histológicas de áreas no fotoexpuestas, por lo que no se pudo determinar el correlato histológico de este mayor grosor. Los radicales libres o especies reactivas del oxígeno (ROS) son compuestos altamente inestables y reactivos que interactúan con casi todos los

componentes celulares, incluyendo proteínas y lípidos, que se originan de forma natural a partir de la actividad metabólica en todos los tejidos del cuerpo. Las células se encuentran equipadas con una maquinaria enzimática y con numerosos factores antioxidantes que se encargan de mantener el daño inducido por ROS al mínimo. La alteración del balance oxidante/antioxidante se conoce como estrés oxidativo y puede ser inducido por factores externos a las células, como la exposición a luz UV, tabaquismo y contaminación ambiental. La piel se encuentra protegida de forma natural contra los agentes oxidantes, tanto por mecanismos enzimáticos: catalasa, glutatión reductasa y glutatión peroxidasa, como por mecanismos no enzimáticos: glutatión, ácido ascórbico, vitamina E y ubiquinol-10, estos últimos preferentemente en el espacio intercelular. El estrés oxidativo lleva a un daño acumulativo de varios componentes celulares y activación de vías específicas de señalización intracelular que podrían estar relacionadas con el envejecimiento cutáneo prematuro. La mayoría de los trabajos que han evaluado la asociación entre el estrés oxidativo y el envejecimiento cutáneo han sido realizados para evaluar el efecto de la luz UV. Una revisión reciente respecto al tema destaca reportes que señalan una mayor expresión de metaloproteasas (MMP-1, MMP-2, MMP3 y MMP9) como consecuencia de la exposición solar y una disminución de los niveles titulares de procolágeno, que se explicarían por inducción del factor nuclear-kB (NF-kB) y de la proteína activadora de factores de transducción (AP-1). Tanto NF-kB como AP-1 son activadas por ROS y podrían ayudar a explicar la asociación entre el estrés oxidativo inducido por luz UV y el envejecimiento cutáneo. Respecto de la asociación entre tabaquismo y estrés oxidativo, se han reportado recientemente niveles más altos de ARNm que codifica para MMP-1, cuantificados en piel no fotoexpuesta por medio de PCR en tiempo real, en muestras cutáneas de pacientes fumadores; este hallazgo apoya el papel del estrés oxidativo generado por el tabaco en el envejecimiento cutáneo. Existe además evidencia sobre el papel del estrés oxidativo en las alteraciones tabáquicas del tejido elástico dérmico, ya que el consumo de cigarrillos se asocia con una menor concentración de antioxidantes como a-tocoferol, bcaroteno y retinol a nivel sérico y cutáneo. Otro aspecto importante en la relación tabaco-estrés oxidativo es que, si bien la asociación entre tabaquismo y desarrollo de neoplasias es ampliamente difundida, la fisiopatología detrás de la aparición de cáncer en fumadores aún no está completamente dilucidada, aunque se han reconocido más de trescientos agentes cancerígenos y múltiples oxidantes y radicales libres en el humo del tabaco. Sauvaigo y cols. reportaron en un estudio de cultivos de fibroblastos humanos expuestos a un ambiente oxidativo inducido con peróxido de hidrógeno que el tabaquismo se asocia a una menor capacidad de reparar el ADN dañado por las ROS.

CARACTERISTICAS INTRINSECO:

DEL

ENVEJECIMIENTO

Caracterizado principalmente por alteraciones funcionales y no por cambios morfológicos mayores en la piel. Tiene una base genética, pero también se debe a disminución en los niveles de hormonas sexuales. Los cambios también son debidos como consecuencia del daño endógeno acumulado debido a la continua formación de ERO, que son generadas por el metabolismo celular oxidativo. El acortamiento de los telómeros juega un papel importante llevando a la senescencia celular y finalmente a la apoptosis, sirviendo como un “reloj biológico”. También se observan modificaciones en los factores de crecimiento y en otras moléculas de señalización. Las citoquinas y quimioquinas, así como sus receptores se encuentran disminuidos llevando al deterioro de varias funciones de la piel. Al mismo tiempo, algunas moléculas de señalización como el factor transformador del crecimiento beta (TGF-β) aumentan con la edad, llevando a la senescencia de fibroblastos. Se estima que el colágeno de la dermis disminuye 1% por año en toda la vida adulta. A medida que aumenta la edad, aumentan también los niveles de MPM, lo que hace que se incremente la pérdida de colágeno en forma progresiva. Por otro lado, la expresión de procolágeno ARNm en la piel envejecida es significativamente menor que en la piel joven.

Cambios a nivel de la Epidermis:  Aplanamiento de la unión dermoepidérmica.  Espesor variable.

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Forma y tamaño celular variable. Atipia nuclear ocasional. Menos cantidad de melanocitos. Menor cantidad de células de Langerhans.

Cambios a nivel de la Dermis:      

Atrofia (pérdida de volumen dérmico). Menor cantidad de fibroblastos. Menor cantidad de mastocitos. Menos vasos sanguíneos. Asas capilares acortadas. Terminaciones nerviosas anormales.

Cambios a nivel de los Apéndices cutáneos:     

Pelo despigmentado. Pérdida de pelo. Conversión de pelo terminal en vello. Anormalidades de las láminas ungueales. Menos glándulas.

Otros cambios:  Disminución de la tonicidad de los músculos cutáneos del tercio medio e inferior de la cara.  Las líneas de expresión aparecen como resultado de tracciones repetidas causadas por los músculos faciales que dan lugar a formación de arrugas profundas frontales, glabelares, periorbitarias.  Pérdida de tejido adiposo subcutáneo, con redistribución acumulada en bolsillos específicos.  Pérdida de sustancia en huesos y cartílagos faciales. La reabsorción ósea afecta la región maxilar, con retracción de la mandíbula, y la región frontal, haciendo que la piel se vea más laxa y caída, aumentando así las arrugas.  Histológicamente, debajo de las arrugas se observan hebras de tejido que contienen células musculares.  El deterioro del control neuromuscular contribuye a la formación de arrugas.  Efecto de la fuerza de gravedad. Características Clínicas:    

Piel seca y pálida. Presencia de líneas finas. Cierto grado de laxitud. Tendencia a neoplasias benignas como queratosis seborreica y los angiomas rubí.

CARACTERISTICAS EXTRINSECO:

DEL

ENVEJECIMIENTO

Este tipo de envejecimiento está dado fundamentalmente por la acción solar y ambiental. El envejecimiento extrínseco se desarrolla por diferentes factores externos entre los cuales el más importante (80%) es la exposición crónica a la radiación ultravioleta, por lo que también se le ha denominado fotoenvejecimiento. Este término fue acuñado por primera vez en 1986 por Kligman para describir los efectos crónicos de la exposición a la radiación ultravioleta (RUV) en la piel. Otros factores relacionados son: la polución, el tabaquismo, mala nutrición, alcoholismo y estrés físico y psicológico. Los rayos ultravioleta penetran en la piel y según su longitud de onda interactúan con células que se encuentran a diferentes profundidades. La radiación ultravioleta de longitud de onda más corta (UVB, 290-320 nm) es absorbida en su mayoría en la epidermis y afecta principalmente a los queratinocitos, mientras que los rayos de mayor longitud de onda (UVA 320400 nm) penetran más profundo y pueden interactuar tanto con los queratinocitos epidérmicos como con fibroblastos dérmicos. Una vez que la luz ultravioleta ha llegado a las células de la piel, las longitudes de onda diferentes ejercen sus efectos específicos. Los rayos UVA actúan sobre todo indirectamente a través de la generación de ERO, que posteriormente pueden conducir a la peroxidación lipídica, activación de factores de transcripción y a ruptura de cadenas de ADN, mientras que la luz UVB, aunque también puede generar ERO, su acción principal es la interacción directa con el ADN a través de la inducción de daño en el mismo. La exposición de la piel humana a los rayos UVA ha demostrado ser esencial en la activación de dos de las principales vías que conducen al fotoenvejecimiento: la inducción de metaloproteinasas de la matriz y las mutaciones en el ADN mitocondrial. La radiación UV produce una reacción molecular en cadena que finalmente resulta en un aumento de tres metaloproteínas (MPM) diferentes en la piel humana, colagenasa intersticial (MPM-1), estromelisina-1 (MPM-3) y gelatinasa de 92kDa (MPM-9) tanto en los fibroblastos como en los queratinocitos. Estas tres MPM están fuertemente reguladas por el factor de transcripción AP-1, que es rápidamente inducido y activado por la radiación UV en la piel humana in vivo. Las radiaciones ultravioletas también inicia el daño al material genético. La radiación UVB produce principalmente dímeros de pirimidina que eventualmente dan lugar a mutaciones por errores en la replicación del ADN, mientras que la radiación UVA inicia el daño genético a través de la generación de ERO o radicales libres. Además, la RUV interfiere con enzimas críticas en el proceso de reparación del ADN, y por interferencia con componentes del sistema inmunológico, específicamente células T y células de Langerhans que ayudan a la erradicación de células cancerígenas. Recientemente se ha demostrado que la RUV también puede prevenir la apoptosis en las células expuestas al sol, lo que potencialmente promociona el desarrollo de tumores.

Estas radiaciones también causan activación de citoquinas y receptores de factores de crecimiento en la superficie de los queratinocitos y de las células dérmicas a través de la estimulación de distintas actividades de la tirosina quinasa. Los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF), de la IL-1 y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) son activados minutos después de la exposición a la radiación, pero el mecanismo de esta activación no está bien definido. De igual manera, generan especies reactivas de nitrógeno (ERN). Se ha informado que las ERO/ERN pueden inducir varios tipos de lesiones al ADN que se piensa sean importantes para el inicio de la carcinogénesis. Estas moléculas altamente reactivas y de corta duración, producen rupturas de cadena simple, enlaces cruzados de proteínas y bases alteradas del ADN nuclear. El ADN mitocondrial también se altera y como la reparación de este es menos eficiente, las mutaciones se acumulan a un ritmo relativamente rápido. Estas mutaciones pueden alterar la capacidad de las células para llevar a cabo la fosforilación oxidativa.

Envejecimiento Solar: Cambios Histológicos en la Epidermis. • • • • •

Stratum córneo: aumento irregular del espesor. Otras capas: disminuye su espesor. Células pigmentarias se reparten irregularmente en la capa basal: manchas. Posteriormente: atipias celulares. 90% de los problemas estéticos de la piel sin motivo fisiológico se deben al sol.

Envejecimiento Solar: Cambios Histológicos en la Dermis. • • • • • • • •

Perivasculitis crónica. Se produce elastina de baja calidad. El colágeno se enrarece progresivamente. Acumulación anormal de GAG. La circulación arterial disminuye. Las venas profundas se dilatan y vuelven tortuosas. Concentración en placas de melanocitos. Elastosis Solar: acumulación de material elastótico por alteración de las fibras elásticas.

Características Clínicas:       

Líneas de expresión y arrugas. Cambios en la textura de la piel, la cual se torna más áspera y rugosa. Alteraciones de la pigmentación. Laxitud. Tonalidad amarillenta de la piel. Telangiectasias. Lesiones pre malignas y malignas.

Característica

Envejecimiento Intrínseco

Envejecimiento Extrínseco

Procesos Metabólicos Apariencia clínica

Lentos Piel suave, pérdida de la elasticidad, arrugas finas

Color de la piel

Pigmentación disminuida, palidez, color amarillento Generalmente alrededor de los 50 años Levemente asociada al grado de pigmentación

Muy aumentados Piel áspera, rugosa con algunos nódulos, arrugas profundas Pigmentación irregular, moteada Puede comenzar desde los 20 años Fuertemente asociada al grado de pigmentación

Inicio Severidad

Epidermis Engrosamiento

Se adelgaza con los años

Células displásicas Queratinocitos

Pocas Irregularidad celular modesta

Unión dermoepidérmica

Modesta reduplicación de la lámina densa El contenido plasmático de retinol aumenta

Contenido de Vit A

Acantosis al comienzo, atrofia después Muchas Pérdida de la polaridad, numerosas disqueratosis Extensa reduplicación de la lámina densa Destruida por el sol

Dermis Elastina

Elastogénesis elastolisis

Matriz de elastina

Disminución gradual en producción de matriz dérmica, sólo aumento modesto en número y grosor de fibras elásticas en dermis reticular Colágeno maduro más estable en degradación

Producción de colágeno

seguida

por

Microvasculatura Microcirculación

Normal Disminución de microvasos, no cambios en otros vasos

Respuesta inflamatoria

No se observa inflamatoria

Folículos

Disminución en número

respuesta

Marcada elastogénesis seguida de degeneración masiva, acumulación densa en las fibras Aumento masivo de fibras elásticas remplazando la matriz dérmica de colágeno

Disminución en cantidades de colágeno maduro y procolágeno Prominente Dilatación vascular generalizada Inflamación pronunciada, perivenular consistente en infiltrado linfohistiocitario con abundantes neutrófilos Disminución en número y estructura. Pérdida de cabello

Tumores Benignos Lesiones Pre malignas Malignos

Queratoris seborreica No asociados No asociados

Queratosis seborreica Queratosis actínica Carcinoma basocelular Carcinoma escamocelular

Tomado de: Fisiopatología del Envejecimiento Cutáneo. Dra. Mercedes FloresWhite.

CLASIFICACION DE DERMATO-HELIOSIS NIVEL 1 • • •

Signos clínicos de alteración epidérmica Alteraciones de la pigmentación: efélides y léntigos Textura cutánea áspera y grosera debido al aumento de espesor del estrato córneo

NIVEL 2 • • • •

Los signos clínicos implican a la epidermis y dermis papilar Están presentes los aspectos del nivel 1 pero en forma mas acentuada Keratosis actínicas, léntigos seniles, keratosis seborreicas planas Mayor número de arrugas sobre todo infraorbitarias y región lateral del surco nasogeniano

NIVEL 3 • • • • •

Las alteraciones son debidas a alteraciones de la epidermis, dermis papilar y reticular Acentuado envejecimiento con gran presencia de arrugas Coloración amarillenta-terrácea, piel espesa Diferentes formas de lesiones pigmentarias Textura granular

CLASIFICACION DE GLOGAU Lesión

Descripción

Tipo 1 (discreta) edad de Sin arrugas 20 a 30 años

Tipo 2 (moderada) edad Arrugas de movimiento de 30 a 50 años

Características • • • • • • •

Tipo 3 (avanzada) edad Arrugas de reposo de 50 a 60 años

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Tipo 4 (grave) edad por Arrugas encima de 60 años

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Discretas alteraciones de la pigmentación Sin Keratosis Arrugas mínimas Léntigos precoses visibles Keratosis palpables mas no visibles Arrugas verticales incipientes Aspecto algo cansado Discromías y telangiectasias Keratosis visibles Arrugas presentes sin movimiento Aspecto cansado Piel amarillo grisácea Lesiones premalignas y malignas Arrugas y cutis laxo

POSIBILIDADES TERAPEUTICAS Al ocuparnos del tratamiento del envejecimiento cutáneo debemos tener en cuenta todo lo estudiado anteriormente y tener en cuenta los signos que se presentan:      

Líneas de expresión y arrugas. Pérdida de la elasticidad. Hiperpigmentaciones. Telangiectasias y alteraciones vasculares. Alteraciones de la hidratación. Alteraciones de la función celular.

De allí que al plantear tratamientos efectivos debemos actuar sobre los factores que los desencadenan y de manera curativa sobre los signos existentes. No se pretende de ninguna manera aseverar que podemos detener el proceso natural, pero exponemos a continuación toda una serie de elementos que pueden contribuir a tratarlos tomando en cuenta las limitaciones que cada uno de ellos tienen. Así mismo solo mencionaremos los tratamientos médicos mínimamente invasivos, los cuales serán motivo de estudio en clases por separado.

CUIDADOS DE LA PIEL • • • • •

LIMPIEZA TONIFICACION HIDRATACION NUTRICION PROTECCION

HIDRATACION CUTANEA •

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Avocado oil (aceite de aguacate) se compone de alrededor de un 85% de glicéridos de ácidos grasos insaturados, incluyendo glicéridos del ácido oleico (65%) y glicéridos del ácido linoleico (6-10%). Otros componentes son las vitaminas A y E, los escualenos y la lecitina. El aceite de aguacate se difunde bien y se absorbe fácilmente en la piel donde sustenta la función barrera natural. Beeswax (cera alba, cera de abeja) se compone de un 10-15% de hidratos de carbono de parafina, un 35-37% de ésteres de ácidos grasos y alrededor de un 15% de ácido cerótico, ácido melísico y sus homólogos. Butylene Glycol se utiliza como hidratante cutáneo en productos para el cuidado de la piel. Dexpanthenol (pro vitamin B5) es una sustancia dotada de un amplio espectro de actividad. El dexpantenol es un alcohol biológicamente activo que se transforma en ácido pantoténico (vitamina B5). El ácido pantoténico es un componente importante de la coenzima A; ésta convierte las conexiones de transferencia en formas activas ricas en energía y, en consecuencia, desempeña un papel primordial en el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas. Tiene una gran capacidad para fijar y almacenar agua. Mejora el prurito y actúa como anti inflamatorio. Glycerine (glycerol) es el alcohol trivalente más simple. Es un componente natural de los triglicéridos (grasas) y un líquido higroscópico. Sobre la piel, la glicerina ejerce una acción hidratante y, en consecuencia, refuerza el control de la propia piel sobre la humedad. Hyaluronic acid (ácido hialurónico) es un mucopolisacárido altamente polimerizado y un componente significativo del tejido conectivo. A través de la formación de una red viscoelástica, las soluciones de ácido hialurónico fijan el agua con extraordinaria intensidad. Por esta razón, el ácido hialurónico se utiliza en productos para el cuidado de la piel para

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proteger a la capa córnea de la piel frente a la resecación en condiciones de humedad baja. El ácido hialurónico no es tóxico, alergénico ni irrita la piel. pH5 Eucerin® Tampón Citrato Los resultados de la investigación actual revelan que los procesos fisiológicos que se desarrollan en y sobre la piel sólo funcionan óptimamente en un medio levemente ácido. En consecuencia, para que un producto protector cutáneo sustente el pH fisiológico de la piel, es importante que su pH corresponda al ácido de la piel sana, que es de 5,5 aproximadamente. El acreditado pH5-Eucerin® Tampón Citrato, compuesto de citrato diamónico y ácido cítrico, garantiza la regeneración y la estabilización del manto ácido protector natural. Urea (carbamida) El compuesto orgánico urea es sintetizado a partir de dos sales inorgánicas, el cianato potásico y el sulfato amónico. Dado que la urea carece de toxicidad, desempeña un papel creciente en el tratamiento de procesos de sequedad cutánea crónica, independientemente de que estén causados por envejecimiento o patología.

PROTECCION SOLAR •

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La inmunosupresión cutánea inducida por los UVB y en menor medida los UVA es consecuencia de la alteración morfológica y funcional de las células de Langerhans epidérmicas. Recordemos que se trata de células presentadoras de antígenos a linfocitos T colaboradores y desempeñan un papel importante en las respuestas de hipersensibilidad retardada, con lo que se dificulta ésta y el rechazo de antígenos tumorales. Se le atribuye un papel importante en el proceso de carcinogénesis cutánea. La foto dermatosis es un término que engloba a un conjunto de enfermedades cutáneas producidas o desencadenadas por la exposición solar, fundamentalmente los UVA. Incluye la foto dermatosis idiopáticas, las dermatosis agravadas por la luz, las foto dermatosis debidas a medicamentos y sustancias químicas y las foto dermatosis por metabolitos endógenos. La fotocarcinogénesis es conocida a partir de datos epidemiológicos procedentes de estudios de casos y controles y estudios de correlación geográfica que apoyan esta relación. Se sabe que las exposiciones solares acumuladas a lo largo de la vida así como las exposiciones solares cortas pero intensas, incrementan el cáncer cutáneo, particularmente si la exposición es suficiente para causar una quemadura solar y sobre todo si ocurre en la infancia. En el caso de los cánceres cutáneos no melanocíticos el riesgo se relaciona más con la exposición total acumulada mientras que en el caso de los melanomas es mayor con las exposiciones intensas e intermitentes típicas del verano. La exposición a los UVR, especialmente los UVB, induce de manera crónica alteraciones estructurales en el DNA de queratinocitos y medanocitos, que no llegan a ser reparadas de forma completa. Por otro lado, la inmunosupresión es un mecanismo coadyuvante que dificulta el reconocimiento de estas células tumorales.

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Los principales mecanismos de protección naturales o endógenos actúan de dos formas: absorbiendo la radiación o desviándola. Entre los primeros destacan a nivel epidérmico el ácido urocánico, la melanina, el ADN, el ARN y el triptofano. A nivel de dermis, la hemoglobina sanguínea, la bilirrubina tisular y los beta carotenos. Los pelos, el manto graso de la piel y los queratinocitos de la capa córnea desvían aproximadamente el 5% de la radiación UV que incide sobre la piel. La melanina constituye el factor de protección endógeno más importante que dispone nuestra piel. Actúa absorbiendo radiación con longitudes de onda entre 350-1.200 nm. Los UVB son la banda más efectiva para estimular este proceso de melanogénesis o nueva síntesis de melanina, aunque también puede conseguirse con exposiciones intensas, a dosis eritematógenas, de UVA (15-50 J/cm2)1. Este bronceado sí confiere protección frente a la quemadura solar, sin embargo no impide el cáncer cutáneo. La misma exposición necesaria para broncear la piel es un riesgo más de cáncer de piel, aunque las personas que se broncean bien tienen un riesgo personal inferior que aquéllas que no son capaces.

Los filtros actúan fundamentalmente de dos formas, desviando o reflejando la radiación o absorbiéndola; y atendiendo a su composición se les clasifica en dos grupos: filtros físicos y filtros químicos

Factores geográficos y ambientales que modifican la intensidad de la radiación ultravioleta y por tanto pueden distorsionar o modificar el FPS de un filtro: • • • • •

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Hora solar: la radiación es mayor al mediodía, entre las 12 y las 16 horas. Altitud: en la montaña la radiación es más intensa que en la playa; el aumento en quemaduras solares es un 5-10% mayor por cada kilómetro de elevación. Latitud geográfica: la radiación es mayor a medida que uno se acerca al ecuador. Ángulo de incidencia de los rayos sobre la piel: motivo por el que el rostro, especialmente nariz y labio superior son lo primero en quemarse. Estado atmosférico: la contaminación del aire protege frente a los UVR, pero a un alto precio por cuanto resulta indeseable por otros muchos problemas asociados a ella. El ozono troposférico y las partículas que sustenta el aire pueden bloquear los UVR. En cielos plenamente cubiertos de nubes hay disminución de la irradiación UV de la superficie, pero el efecto de nubes aisladas o dispersas puede incrementar los niveles de UV localizados si está presente la luz del sol por efecto de la dispersión. Superficies reflectantes: como la nieve, superficies de aguas planas, y en menor medida, la arena, la hierba y las superficies de agua onduladas pueden llevar a aumentos muy grandes de exposición.

COSMETOLOGIA: tensoras.

Tratamiento

con

mascarillas

Talassolift: • • •

Algas marinas deshidratadas, purificadas y micronizadas. Agua tratada por procesos de desmineralización, ultrasonido y corriente eléctrica. Los componentes se emulsionan y estabilizan a un pH de 4,5

Elementos del kit: • • • • •

Desmaquillante. Rocio hidratante. Máscara de algas. Gel reafirmante. Crema hidratante nutritiva.

Protocolo: •

Se realiza una sesión cada cinco días por un total de 10 sesiones como mínimo.

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Se recomienda una terapia de mantenimiento ulterior cuyo ajuste en número y frecuencia se realizará atendiendo a la evolución individual.

Indicaciones post tratamiento: • • • •

Utilizar rocío hidratante y gel reafirmante a diario. Se limitará: la gestualización, el fumar y el comer por espacio de tres horas. Se evitarán las exposiciones directas al sol durante 24 horas. Se recomienda el uso de protector solar y dormir en decúbito supino.

Máscara Modelante Reafirmante con Espirulina: • • •

Se trata de un tratamiento tensor con efecto criogénico. Remineraliza y activa el metabolismo celular por su alto contenido en oligoelementos. Produce un efecto lifting e iluminador.

Protocolo: • • • • •

Desmaquillar y limpiar cuidadosamente el rostro y cuello. Realizar una exfoliación (Peeling de algas calcáreas). Con la piel seca realizar un masaje con Retinol Plus hasta que penetre. Aplicar la máscara y dejar actuar durante 15 minutos. Para finalizar aplicar CONCENTRADO REVITALIZANTE.

Matrigel: •

Polisacáridos naturales derivados de algas marinas 100% diluyen en una mezcla de agua con principios activos marinos. Oligocean: • • • • •

que se

Aonori: regenerante, reafirmante. Ascophylum: purificante y antiinflamatoria. Criste Marine: Tonificante, antiséptica. Laminaria digitata: descongestiva. Nori: regenerante y descongestiva.

Protocolo: • • •

Limpiar la piel y tonificar usando el Oligocean. Extraer las láminas y aplicarlas sobre la piel previamente humedecida. Vaporizar nuevamente con el Oligocean.

• • • • •

Esperar 2 minutos hasta que las láminas estén transparentes. Extender y masajear durante 5 minutos. Dejar actuar otros cinco minutos sin que el gel se seque. Retirar. Aplicar Retinol Plus si lo desea.

TRATAMIENTO CUTÁNEO Y COSMIATRICOS MÉDICOS Carnosina: La carnosina es un dipéptido natural que tiene propiedades antienvejecimiento de la piel a través de su actividad antioxidante, antiglicación y otros mecanismos. Se ha demostrado que la carnosina inhibe las modificaciones proteicas producidas por estrés oxidativo y por glicación. La carnosina tiene un efecto bloqueante de las moléculas de glucosa formando con ellas carnosina glicada que posteriormente es eliminada. Como consecuencia de ello impide la fijación de la glucosa a las fibras de elastina y colágeno y por lo tanto reduce la incidencia de rigidez y arrugas en la piel. Interacciona con aldehidos y cetonas impidiendo la acumulación de grupos carbonilo y promoviendo la desnaturalización de proteínas glicadas produciendo un estimulo de la actividad de los fibroblastos. La carnosina tiene también un potente efecto antioxidante frente a los aniones superóxido y radicales hidroxilo. Las propiedades de la carnosina como protectora tisular frente al estrés oxidativo se han demostrado en modelos experimentales in vivo en condiciones de hipoxia e isquemia. Carnosina actúa como protector de la estructura del ADN frente a los radicales libres y reduce la

peroxidación lipídica disminuyendo la acumulación de MDA (dialdehido malónico), uno de sus principales productos.

Picnogenol: Picnogenol es un extracto de corteza de pino marítimo (Pinus pinaster), en el que se encuentran procianidinas y ácidos fenólicos y que además de otros efectos biológicos, tiene un potente efecto antioxidante, 20 veces superior a la vitamina C y 50 al de la vitamina E, y actúa frente a cualquier tipo de radicales libres. Bloquea la producción de los radicales libres responsables de la degradación de las células dérmicas e impide así su acción lesiva sobre la piel y el envejecimiento cutáneo. En cultivos de queratinocitos cuando se añade picnogenol al medio, se produce una inhibición de la inducción por radiación ultravioleta de NF-KB, uno de los factores proinflamatorios más potentes cuya presencia es inducida directamente por la presencia de radicales libres. En modelos experimentales se ha demostrado que produce una protección dosis-dependiente frente a la inflamación e inducción de tumores producidos por rayos ultravioleta. En voluntarios sanos el picnogenol produce una protección frente a los rayos UV que se manifiesta por un incremento de la dosis eritematosa mínima directamente relacionada con la dosis de picnogenol que reciben los voluntarios. Existen otros muchos estudios que en definitiva demuestran que picnogenol es un potente agente antioxidante y que por lo tanto puede antagonizar el efecto que los radicales libres ejercen sobre distintos aspectos implicados en el envejecimiento de la piel.

Coenzyme Q10: Ubiquinone, está presente en todas las células. De esta manera, actúa como portador de electrones en la tercera etapa de la cadena respiratoria. Todas las etapas enzimáticas de la degradación oxidativa, aerobia, de nutrientes (hidratos de carbono, grasas y aminoácidos) acaban en esta fase, en la que la energía suministrada por la cadena de transferencia de electrones se utiliza para formar adenosina trifosfato (ATP) a partir de adenosina difosfato (ADP) y fosfato.

Ácidos Grasos: Desempeñan un papel significativo en los mecanismos protectores naturales de la piel, la película hidrolipídica y los lípidos epidérmicos. Los ácidos grasos son sustancias que, además de una función carboxilo, presentan largos restos alifáticos (entre 12 y 26 átomos de carbono). En combinación con alcoholes, como la glicerina trivalente, forman lípidos ácidos de cadena larga o, en otras palabras, grasas.

Existen

dos

grupos

diferentes

de

Grupo Omega-(n)-6 (ácido linoleico, Grupo Omega-(n)-3 (ácido alfa-linolénico).

ácidos ácido

grasos

esenciales:

gamma-linolénico)

Como constituyentes de los fosfolípidos, los ácidos grasos esenciales son componentes importantes de todas las membranas celulares, a las que confieren permeabilidad y elasticidad. Los ácidos grasos esenciales desempeñan un papel primordial en la formación de ceramidas, los más importantes lípidos formadores de barrera de la epidermis, y, en consecuencia, son esenciales para la estabilidad y la función de la barrera de permeabilidad. Además, los ácidos grasos son precursores de una amplia gama de mediadores que controlan diversos aspectos de la función celular. Entre los mediadores destacan los prostanoides (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos).

Alpha-Glycosylrutin: La glicosilrutina pertenece, conjuntamente con la vitamina E, a un complejo depurador de radicales libres aplicable por vía tópica, que puede reducir significativamente el estrés oxidativo inducido por UV. En consecuencia, su aplicación tópica puede aliviar significativamente los síntomas de la foto dermatosis polimorfa.

Péptidos:

Interacción del Péptido:

SNAP25 Péptido VAMP R30 =E145

R31 =E206 E38 -H213 I209

S28 -E206 V153

I157 L160

F216

L205

Sintaxina

L212 E206 -R210

Mecanismo neural de liberación de acetilcolina:

Mecanismo de Acción: Antagonista competitivo de la proteína SNAP25. Desestabiliza el complejo SNARE causando una relajación del músculo.

Producen una relajación del músculo causando una:  Prevención de la formación de arrugas y líneas de expresión (arrugas dinámicas).  Reducción de la profundidad de las arrugas dinámicas causadas por la contracción muscular de la expresión facial, especialmente en la frente y alrededor de los ojos.

Dimetilaminoethanol:

Como consecuencia:

Resultados de Test Clínicos: • • • • • •

Aumento de la densidad de la piel Minimización de las arrugas Mejoría del aspecto general de la piel Aplanamiento del relieve de la piel Efecto lifting en el área peri orbital, palpebral, piel de la cara y el cuello Reducción de los procesos inflamatorios

TRATAMIENTOS COSMECEUTICOS Alfa Hidroxiácidos: • • •

Grupo de ácidos carboxílicos (orgánicos) Ejercen sus efectos terapéuticos sobre la epidermis y la dermis Su mecanismo de acción a nivel dérmico aún no esta bien esclarecido

Tipos

Se extraen de:

Ácido Glicólico

Caña de azúcar

Ácido Láctico

Leche cortada, yogurt

Ácido Málico

Manzana

Ácido Cítrico

Frutas cítricas

Ácido Tartárico

Uvas

Ácidos Benzílico

Glicónico,

Mandélico, Son derivados del ácido glicólico

Efectos sobre la epidermis: • • • •

Tienen efecto sobre el estrato granuloso. Promueven la separación de los queratinocitos. Corrigen el estrato córneo espesado. Aumentan el espesor de la epidermis.

Efectos sobre la dermis: • • •

Se han comprobado histológicamente. Aumenta el depósito de colágeno. Aumenta el depósito de GAG.

• •

Propicia un aumento de espesor de la dermis. In vitro: fibroblastos cultivados en ac. Glicólico producen 10 veces más de hidroxiprolina.

Ácido Glicólico: Producto

pH

Glyderm

0,5

Delasco

0,5

NeoStrata

0,6

Dermatopics

1,2

Humitech

1,3

M.D.Formulations

2,75

Jan Marini

2,75

Exfolderm

3,4

Quisiéramos realizar un comentario sobre el cuadro, tal como se ve, los pH de los diferentes productos del mercado son distintos. Si a esto le agregamos el valor de las concentraciones y el hecho de que tales productos puedan estar parcialmente tamponados o no, nos debe llevar a pensar que los resultados obtenidos dependerán del elemento utilizado, por lo cual no son reproducibles, aspecto que se debe tener muy en cuenta.

Retinoides: • • •

1931- se purifica la VITAMINA A. Se determina su fórmula estructural (Karrer y col. ganan el Premio Nobel). 1935- Wald demuestra que otro derivado RETINAL es importante para la visión. 1946- Se sintetiza el ACIDO RETINOICO (promotor del crecimiento).

Derivan de la escisión de una molécula de beta caroteno por una oxigenasa. Se diferencian por sus acciones: Alcohol primario: RETINOL Aldehído: RETINAL Ácido: ACIDO RETINOICO

Mecanismo de Acción: 1- Regulación del crecimiento y diferenciación celular. 2- Inhibición de la promoción de tumores en la carcinogénesis experimental. 3- Efectos sobre el crecimiento de células malignas. 4- Efectos sobre el sistema inmune y la inflamación. 5- Alteración de la cohesión y la interacción celular. Efectos sobre la QUERATINIZACIÓN Proceso de diferenciación terminal: Transglutaminasas epid. Involucrinas

Enlaces Cubierta cruzados cornificada

Los RETINOIDES SUPRIMEN la expresión de las Transglutaminasas alterando la CORNIFICACION En la dermis: •

Inhiben la formación del complejo activador AP-1

•

Inhiben la síntesis de metaloproteinasas.

•

Inhiben el daño del colágeno.

Diversidad Biológica.

Diversidad Terapéutica:

Furfuriladenina: • • •

Cuida y mantiene las características fisiológicas celulares. Factor de crecimiento celular. Efecto Antioxidante.

La furfuriladenina es un factor de crecimiento vegetal natural que retarda el proceso de envejecimiento de las plantas. Estudios in vitro han demostrado que cuenta con un efecto similar en células humanas, ayudando a disminuir y revertir las alteraciones que ocurren durante el envejecimiento celular.

Vitamina C: El término vitamina C debe considerarse una descripción genérica de todos los compuestos que muestran cualitativamente la actividad biológica de ácido ascórbico, este último nombre debe restringirse a dicha sustancia específica. Se oxida reversiblemente en el organismo a ácido dehidroascórbico, el cual tiene actividad de vitamina C. Fuentes El Acido ascórbico se encuentra particularmente en las frutas cítricas, fresas, tomates, vegetales verdes (col, repollo) y papas. Hay otras fuentes naturales que pueden ser más ricas en esta vitamina, pero no se consumen en cantidades considerables, tal como el perejil, el cual tiene un contenido aproximado de 189 mg de vitamina C por cada 100 g. En general casi todas las frutas y verduras frescas son ricas en vitamina C cuando se consumen crudas, la cocción provoca algo de pérdida de la vitamina. En el caso de alimentos de origen animal, el hígado, la leche y los huevos son bastante ricos en esta vitamina. Actividad biológica Su papel básico es como antiescorbútico, adicionalmente, el ácido ascórbico tiene efectos profilácticos y terapéuticos en condiciones patológicas, tales como enfermedades infecciosas, deficiencias inmunológicas, aterosclerosis, enfermedades malignas, etc. El ácido ascórbico es un cofactor de diversas reacciones de hidroxilación y amidación al transferir electrones a enzimas que proporcionan equivalentes reductores. Debido a sus propiedades reductoras y a sus reacciones con radicales libres juega un papel importante en muchas reacciones bioquímicas, aunque los mecanismos de acción no están completamente descritos a nivel molecular. Hay evidencia que el ácido ascórbico puede ser crucial en la síntesis de colágeno y carnitina, conversión del ácido fólico en ácido folínico, metabolismo microsomal de fármacos, hidroxilación de dopamina para formar noradrenalina. El ácido ascórbico, también favorece la acción de una enzima amidante, que se cree participa en el metabolismo de algunas hormonas tales como oxitoxina, vasopresina y colecistocinina.

Junto con la vitamina E y los beta-carotenos cumplen la función de antioxidantes tanto de una manera individual como también cooperativamente, e incluso en algunos casos en forma sinérgica. El ácido ascórbico actúa como elemento terminal en la protección contra el daño tisular mediado por radicales, libres, así, cuando la Vitamina C se asocia con el tocoferol, este ultimo atrapa al radical y el ácido ascórbico restaura al tocoferol. La vitamina C es considerada un antioxidante poderoso protector de la fase acuosa de la piel. Su absorción sistémica asegura niveles muy bajos en la piel, por lo que su uso por vía tópica representa una vía de llegada más directa y eficaz para ejercer su acción. La vitamina C tópica (L-ácido ascórbico) tiene los siguientes efectos a nivel de la piel: estimulación de la síntesis de colágeno, prevención de inmunosupresión por radiación UV, prevención del fotodaño y del fotoenvejecimiento, actuando como coadyuvante de los filtros solares. Ejerce su acción principalmente como captador de especies reactivas de oxígenos producidas por la luz ultravioleta y contaminantes ambientales. Se la considera útil en el tratamiento de quemaduras solares y otras condiciones inflamatorias, como acné, rosácea, psoriasis, pos cirugía por láser. Se la ha utilizado en el manejo de estrías de distensión y en el borramiento de arrugas de la piel. Sin embargo, para que el preparado de vitamina C tópica sea activo debe cumplir algunos requisitos. Debe ser un preparado de derivado levógiro, ser estable, a pH bajo (< 3,5), a concentración alta (10 por ciento - 20 por ciento) y no ser removida de la piel por frote, lavado o perspiración (AU). El ácido ascórbico tiene una estructura similar a la de los azúcares de seis átomos de carbono. Es sintetizada a partir de la glucosa. Es un polvo cristalino, blanco y soluble en agua. El ácido ascórbico reacciona muy rápidamente con el oxígeno del aire y las soluciones acuosas. Esta oxidación se acelera con el calor, por lo que es una vitamina muy frágil.

El ascorbato es un potente agente reductor, capaz de captar un gran número de ROS, incluyendo el O2. También es capaz de reducir la vitamina E oxidada, regenerándola y prolongando la vida de estos potentes antioxidantes de las membranas lipídicas. Numerosos estudios han demostrado que la actividad anti radicales libres de la vitamina C le proporciona una capacidad protectora de las moléculas biológicas, así como una capacidad foto protectora (diferente de la de los filtros solares). La aplicación tópica de vitamina C produce una acumulación de esta sustancia en la piel (la concentración de ácido ascórbico en la piel se reduce fuertemente debido a las radiaciones UV) y la protege del daño generado por los UV. En combinación con la vitamina E, la vitamina C tópica puede reducir la inmunosupresión generada por los UV. Ha sido propuesto que el ácido ascórbico puede ser un marcador plasmático del estrés oxidativo. La vitamina C tiene una importante acción sobre la síntesis de colágeno, sobre la que trabaja a dos niveles:  Es el cofactor de las hidroxilasas, enzimas involucradas en la hidroxilación del la prolina y la lisina. Este paso es esencial para el ensamblaje de las moléculas de procolágeno.  Estimula la biosíntesis de colágeno en cultivos de fibroblastos, aumentando el ARNm que codifica los procolágenos I y III. Esta estimulación es independiente de la edad de los donantes. Los trabajos de Nusgens y Humbert han demostrado también que la vitamina C aplicada tópicamente en humanos, induce e incrementa el ARNm que codifica los colágenos I y III y la decorina, una molécula que forma parte de la organización dérmica. Se ha demostrado un incremento de los proteoglicanos, en cultivos de fibroblastos tratados con vitamina C y recientemente en piel reconstituida. En su forma estabilizada, el ácido L-ascórbico incrementa el número de fibroblastos, mejora la organización de los queratinocitos basales y estimula los procolágenos I y III, así como los colágenos IV y VII.

VITAMINA K: Las propiedades de la Vitamina K, también llamada fitonadiona sobre la coagulación, han sido ensayadas y probadas durante varias generaciones médicas. La vitamina K se absorbe vía oral o vía parenteral y se elimina sobre todo por los riñones. Durante los últimos diez años, cada vez más autores han publicado los resultados de sus trabajos acerca de la importancia de la utilización y aplicación de la vitamina K para prevenir y tratar diversos procesos, distintos de las indicaciones habituales conocidas desde hace tiempo, tales como las deficiencias de vitamina K y la hipoprotrombinemia.

Estudio del Dr. Baundelot: Este estudio se centra en la utilización de una crema con un contenido de 5% de vitamina K (Auriderm) en pre y post-cirugía estética de la cara. Objetivo del estudio Demostrar que la utilización del Auriderm en pre y post-operatorio previenen de manera significativa la aparición de equímosis post-quirúrgicas, así como acelera su reabsorción. Metodología El estudio se realizó doble ciego sobre 71 pacientes que habían sido sometidos a un lifting cérvico-facial. Se dividieron los pacientes en dos grupos. Los del primero de ellos (36 pacientes) utilizaron la crema Auriderm, y el segundo (35 pacientes) utilizaron placebo. La crema se comenzó a aplicar 10 días antes de la intervención. La aplicación se continuó durante las dos semanas siguientes a la misma, a razón de dos veces al día. Método de aplicación Se observó la intensidad de las equímosis los días D+1, D+6, D+14, utilizando una escala del 0 a 5 según su intensidad. Resultados Durante la visita del día D+6, el autor pudo observar equímosis en todos los pacientes tratados con placebo, mientras que el 45,7% de los pacientes tratados con Auriderm no las mostraban. El autor también observó en el control del día D+14, una presencia más importante de hematomas en los sujetos tratados con placebo, que aquellos tratados con Auriderm. Estudio del Dr. Lou y cols. Objetivo del estudio Los autores desean estudiar la eficacia de una crema que contiene una combinación de vitamina K tópica sobre la velocidad de reabsorción de púrpura causada por un láser de colorante pulsado sobre la piel sana. Material y Métodos El estudio se realizó sobre 20 voluntarios, cada uno de los cuáles se trató mediante un láser de coloración pulsada (585 nm, 450 nsec, 7 mm de diámetro). El autor provocó 5 manchas purpúreas de 1,5 cm de diámetro en la parte inferior de la espalda. Una de las manchas sirvió de testigo, y las otras 4 se trataron con cremas conteniendo diferentes concentraciones de vitamina K que variaban entre el 1% al 3% y un placebo. Las cremas se aplicaron durante las dos semanas precedentes y las dos siguientes al tratamiento con láser. La

intensidad de la púrpura en cada una de las zonas tratadas se evaluó los días 0, 1, 3, 7, 10 y 14, tras el tratamiento láser. Para cada sujeto la intensidad el día del tratamiento láser fue del 100% . Resultados La reabsorción más rápida fue la obtenida con las cremas que contenían vitamina K. La diferencia fue significativa desde el tercer día del tratamiento. Conclusión El autor concluye que la púrpura provocada por láser de colorantes pulsado se reabsorbe mucho más rápidamente en los sitios tratados localmente con vitamina K en una forma galénica adecuada. La literatura mundial es cada vez más favorable al empleo de la vitamina K tópica en numerosas indicaciones. Las principales son:  Prevención y tratamiento de hematomas post-operatorios, en cirugía estética y dermatológica.  Púrpura provocada por láser de colorantes pulsado.  Otras formas de púrpura (actínica, medicamentosa, espontánea o traumática).  Pre y post escleroterapia.  Pre y post liposucciones.  Antes y después de infiltraciones de relleno de arrugas.  Eritema provocado por láser C02 resurfacing.  Cuperosis.  Tratamiento de ojeras.

ELECTROTERAPIA Estudiados estos procedimientos con anterioridad, solo mencionaremos los dispositivos que representan alternativas interesantes en el tratamiento del envejecimiento cutáneo:       

Iontoforesis. Galvanización. Alta frecuencia cosmetológica. Electrolifting. Ultrasonido terapéutico. Peeling ultrasónico. Radiofrecuencia no ablativa.

TERAPÉUTICAS MÉDICAS MÍNIMAMENTE INVASIVAS:

Desde aquí se desprende entonces todas las técnicas que de acción únicamente realizada por profesionales de la medicina pueden ser útiles para el tratamiento del envejecimiento cutáneo:  Intradermoterapia.  Peelings químicos.  Peelings mecánicos.  Peelings físicos.  Materiales de relleno facial.  Toxina botulínica.  Hilos tensores.

BIBLIOGRAFIA 1. ® 2000 Biocosmética Exel Argentina S.R.L. / disponible en www.exelinfo.com 6-Ashcroft, GS., Herrick, SE., Tarnuzzer, RW., Horan, MA., Schultz, GS. Fegurson, MW. Human ageing impair injury-induced in vivo expression of tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMP)-1 and –2 proteins and mRNA.J Pathol 1997; 183(2):169-76. 2. Aizen E, Gilhar A. Smoking effect on skin wrinkling in the aged population. Int J Dermatol 2001 (Jul); 40(7):431-3. 3. Allsop RC, Vaziri H, Patterson C Goldstein S, Younglai EV, et al. Telomere lenght predicts replicative capacity of human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:10114-10118 4. Bernhard D, Moser C, Backovic A, Wick G. Cigarette smoke an aging accelerator? Exp Gerontol 2007 (Mar); 42(3):160-5. 5. Bernstein, EF., Chen, YQ., Kopp, JB., Fisher, L., Brown, DB., Hahn, PJ. et al. Long-term sun exposure alters the collagen of the papillary dermis.Comparison of sun-protected and photoaged skin by northern analysis, inmunohistochemical staining, and confocal laser scanning microscopy. J Am Acad Dermatol 1996; 34 (2 pt 1):209-18. 6. Boldyrev A, Gallant SCh, Sukhich T. Carnosine, the protective, anti-aging peptide. Bioscience Reports 1999; 19: 581-7. 7. Brenneisen, P., Wenk, J., Klotz, LO., Wlaschek, M., Briviba, K., Krieg, T. et al . Central role of Ferrous/Ferric iron in the ultraviolet B irradiationmediated signaling pathway leading to increased interstitial collagenase (matrix-degrading metalloprotease (MMP)-1) and stromelysin-1 (MMP-3) m RNA levels in cultured human dermal fibroblast. J Biol Chem 1998; 273(9):5279-87. 8. Brenneisen, P., Wlaschek, M., Schwamborn, E., Schneider, LA., Ma W, et al. Activation of protein Kinase CK2 is an early step in the ultraviolet Bmediated increase in interstitial collagenase (matrix metalloproteinase-1; MMP-1) and stromelysin-1(MMP-3) protein levels in human dermal fibroblasts.Biochem J 2002;365(1):31-40.

9. Chackiel J. El envejecimiento de la población latinoamericana: ¿hacia una relación de dependencia favorable? CEPAL - SERIE Población y desarrollo, Publicación de las Naciones Unidas, Agosto de 2000 10. Christensen K, Iachina M, Rexbye H, Tomassini C, Frederiksen H, McGue M, Vaupel JW. "Looking old for your age": genetics and mortality. Epidemiology 2004 (Mar); 15(2):251-2. 11. Chung A, Soyun C, Kang S. Why does the skin age? Intrinsic Aging, Photoaging and their Pathophysiology in Rigel DS, Weiss RA, Lim HW, Dover JS Photoaging 2004: 1-13. New York, Marcel Decker 12. Daniell HW. Smoker s wrinkles. A study in the epidemiology of "crow s feet". Ann Intern Med 1971 (Dec); 75(6):873-80. 13. Demierre MF, Brooks D, Koh HK, Geller AC. Public knowledge, awareness, and perceptions of the association between skin aging and smoking. J Am Acad Dermatol 1999 (Jul); 41(1):27-30. 14. Donofrio LM. Fat distribution: a morphologic study of the aging face. Dermatol Surg. 2000;26:1107–12. 15. Epel ES, Blackburn EH, Lin J, et al. Accelerated telomere shortening in response to life stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101,17312-5. 16. Ernster VL, Grady D, Miike R, Black D, Selby J, Kerlikowske K. Facial wrinkling in men and women, by smoking status. Am J Public Health 1995 (Jan); 85(1):78-82. 17. Fisher GJ, Kang S, Varani J, Bata-Csorgo Z, Wan Y, Datta S, Voorhees JJ. Mechanisms of photoaging and chronological skin aging. Arch Dermatol. 2002;138,1462-1470 18. Fisher, GJ., Datta, SC., Talwar, HS., Wang, ZQ., Varani, J., Kang, S. et al. Molecular basis of sun-induced premature skin agein and retinoid antagonism. Nature 1996; 379(6563):335-9. 19. Fisher, GJ., Talwar, HS., Lin, J., Voorhees, JJ. Molecular mechanisms of photoaging in human sking in vivo and their prevention by all-trans retinoic acid. Photochem Photobiol 1999;69(2):154-7. 20. Fisher, GJ., Voorhees, JJ. Molecular mechanisms of photoaging and its prevention by retinoic acid: ultraviolet irradiation induces MAP kinase signal transduction cascades that induce Ap-1 regulated matrix metalloproteinases that degrade human skin in vivo. J Investig Dermatol Symp Proc 1998; 3(1):61-8. 21. Guinot C, Malvy DJ, Ambroisine L, Latreille J, Mauger E, Tenenhaus M, et al. Relative contribution of intrinsic vs extrinsic factors to skin aging as determined by a validated skin age score. Arch Dermatol 2002 (Nov); 138(11):1454-60. 22. Harley B, Futcher AB, Greider CW. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. Nature 1990;345:458-460

23. Harman D. Aging: A theory based on free radical and radiation chemistry. J. Gerontol 24. Hase, T., Shinta, K., Murase, T. Histological increase in inflamatory infiltrate in sun-exposed skin of female subjects: the possible involvement of matrix meta-lloproteinase-1 produced by inflamatory infiltrate on collagen degradation . Br J Dermatol 2000; 142(2):267-73. 25. Helfrich YR, Sachs DL, Voorhees JJ Overview of Skin Aging and Photoaging Dermatology Nursing 2008;20: 177-183 26. Herouy, Y. Matrix metalloproteinases in skin pathology. Int J Mol Med 2001; 7(1):3-12. 27. Hipkiss AR. On the enigma of carnosine‟s antiageing actions. Exp Gerontol 2009; 44: 237-42. 28. Hunt TK, Pai MP. The effect of varying ambient oxygen tensions on wound metabolism and collagen synthesis. Surg Gynecol Obstet 1972 (Oct); 135(4):561-7. 29. Jarisch, A., Krieg, T., Hunzelmann, N. Regulation of collagen expression by interleukin-1 beta is dependent on donor age. Acta Derm Venereol 1996; 76(4):287-90. 30. Jazwinski SM Aging and longevity genes Acta Biochim Pol. 2000;47:26979. 31. Jeanmaire C, Danoux L, Pauly G. Glycation during human dermal intrinsic and actinic ageing: an in vivo and in vitro model study. Br J Dermatol 2001; 145: 10-8. 32. Jensen JA, Goodson WH, Hopf HW, Hunt TK. Cigarette smoking decreases tissue oxygen. Arch Surg 1991 (Sep); 126(9):1131-4. 33. Just M, Ribera M, Monso E, Lorenzo JC, Ferrándiz C. Effect of smoking on skin elastic fibres: morphometric and immunohistochemical analysis. Br J Dermatol 2007 (Jan); 156(1):85-91. 34. Kadunce DP, Burr R, Gress R, Kanner R, Lyon JL, Zone JJ. Cigarette smoking: risk factor for premature facial wrinkling. Ann Intern Med 1991 (May 15); 114(10):840-4. 35. Kennedy BK The genetics of ageing: insight from genome-wide approaches in invertebrate model organisms (Review). J Intern Med 2008; 263: 142–152. 36. Khorramizadeh, MR,Tredget, EE., Telasky, C., Shen, Q., Ghahary, A. Aging differentially modulates the expression of collagen and collagenase in dermal fibroblasts. Mol Cell Biochem 1999; 194(1-2):99108. 37. Knuutinen A, Kallioinen M, V h kangas K, Oikarinen A. Smoking and skin: a study of the physical qualities and histology of skin in smokers and non-smokers. Acta Derm Venereol 2002; 82(1):36-40.

38. Koh JS, Kang H, Choi SW, Kim HO. Cigarette smoking associated with premature facial wrinkling: image analysis of facial skin replicas. Int J Dermatol 2002 (Jan); 41(1):21-7. 39. Lahmann C, Bergemann J, Harrison G, Young AR. Matrix metalloproteinase-1 and skin ageing in smokers. Lancet 2001 (Mar 24); 357(9260):935-6. 40. Lapiere, CM. The ageing dermis: the main cause for the appearance of „old ‟skin. Br J Dermatol. 1990; 122 (35): 5-11. 41. Makrantonaki E, Zouboulis CC; German National Genome Research Network 2. The skin as a mirror of the aging process in the human organism-state of the art and results of the aging research in the German National Genome Research Network 2 (NGFN-2). Exp Gerontol. 2007;42:879-86. 42. Menon GK, Dal Farra C, Botto JM, Domloge N. Mitochondria: a new focus as an anti-aging target in skin care. J Cosmet Dermatol. 2010 Jun;9:122-31. 43. Model D. Smoker s face: an underrated clinical sign? Br Med J (Clin Res Ed) 1985 (Dec 21-28); 291(6511):1760-2. 44. Mori, Y., Hatamochi, A., Arakawa, M., Ueki, H. Reduced expresión of mRNA for transforming growth factor beta (TGF beta) and TGF receptors I and II and decreased TGF beta binding to the receptors in vitro aged fibroblasts.Arch Dermatol Res 1998;290(3):158-62. 45. Nachbar, F., Korting, HC. The rol of vitamin E in normal and damaged skin.J Mol Med 1995;73(1):7-17. 46. Nelson BR, Majmudar G, Griffiths CE, Gillard MO, Dixon AE, Tavakkol A, et al. Clinical improvement following dermabrasion of photoaged skin correlates with synthesis of collagen I. Arch Dermatol 1994; 130(9):11361142. 47. Ohnishi, Y., Tajima, S., Akiyama, M., Ishibashi, A., Kobayashi, R. Expression of elastin –related proteins and matrix metalloproteinases in actinic elastosis of sun-damage skin. Arch Dermatol Res 2000; 292 (1):27-31. 48. Palka, JA., Miltyk, W., Karna, E., Wolczynski, S. Modulation of prolidase activity during in vitro aging of human skin fibroblasts.The role of extracellular matrix collagen. Tokai J Exp Clin Med 1996; 21(4-6): 20713. 49. Peng YM, Peng YS, Lin Y, Moon T, Roe DJ, Ritenbaugh C. Concentrations and plasma-tissue-diet relationships of carotenoids, retinoids, and tocopherols in humans. Nutr Cancer 1995; 23(3):233-46. 50. Peterszegi G, Molinari J, Ravelojaona V et al. Effect of advanced glycation end-products on cell proliferation and cell death. Pathol Biol 2006; 54: 396-404. 51. Peto R, Lopez AD, Boreham J, Thun M, Heath C Jr. Mortality from tobacco in developed countries: indirect estimation from national vital statistics. Lancet 1992 (May 23); 339(8804):1268-78.

52. Piérard GE, Uhoda I, Piérard-Franchimont C. Update on the histological presentation of facial wrinkles. Eur J Dermatol;12:XIII-XIV. 53. Pinnell SR. Cutaneous photodamage, oxidative stress, and topical antioxidant protection. J Am Acad Dermatol 2003 (Jan); 48(1):1-19. 54. Raitio A, Kontinen J, Rasi M, Bloigu R, R ning J, Oikarinen A. Comparison of clinical and computerized image analyses in the assessment of skin ageing in smokers and non-smokers. Acta Derm Venereol 2004; 84(6):422-7. 55. Ricciarelli, R., Maroni, P., Ozer, N., Zingg, JM., Azzi, A. Age-dependent increa-se of collagenase expression can be reducesd by alpha –tocoferol via protein kinase C inhibition. Free Radis Biol med 1999; 27(7-8):72937. 56. Robinson MK, Binder RL, Griffiths CE. Genomic-Driven Insights Into Changes in Aging SkinJ Drugs Dermatol. 2009;8(7 Suppl):s8-11 57. Saliou C, Rimbach G, Moini H et al. Solar ultraviolet-induced erythema in human skin and nuclear factor-kappa-B-dependent gene expression in keratinocytes are modulated by a french maritime pine bark extract. Free Radical Biology & Medicine 2001; 30:154-60. 58. Salvioli. S, Olivieri F, Marchegiani F, Cardelli M, Santoro A, et al. Genes, ageing and longevity in humans: Problems, advantages and Perspectives. Free Radical Research, December 2006; 40:1303–1323 59. Sander ChS, Chang H, Salzmann S et al. Photoaging is associated with protein oxidation in human skin in vivo. J Invest Dermatol 2002; 118: 618-25. 60. Sauvaigo S, Bonnet-Duquennoy M, Odin F, Hazane-Puch F, Lachmann N, Bonte F, et al. DNA repair capacities of cutaneous fibroblasts: effect of sun exposure, age and smoking on response to an acute oxidative stress. Br J Dermatol 2007 (Jul); 157(1):26-32. 61. Sherertz EF, Hess SP. Stated age. N Engl J Med 1993 (Jul 22); 329(4):281-2. 62. Sime S, Reeve V. Protection from inflammation, immu nosuppression and carcinogenesis indu ced by UV radiation in mice by topical pycnogenol. Photochemistry Photobiology 2004; 79: 193-8. 63. Smith JB, Fenske NA. Cutaneous manifestations and consequences of smoking. J Am Acad Dermatol 1996 (May); 34(5 Pt 1):717-32. 64. Tobin DJ, Paus R. Graying: gerontobiology of the hair follicle pigmentary unit. Exp Gerontol. 2001;36:29–54. 65. Tur E, Yosipovitch G, Oren-Vulfs S. Chronic and acute effects of cigarette smoking on skin blood flow. Angiology 1992 (Apr); 43(4):32835.

66. Warren R, Gartstein V, Kligman AM, Montagna W, Allendorf RA, Ridder GM. Age, sunlight, and facial skin: a histologic and quantitative study. J Am Acad Dermatol 1991 (Nov); 25(5 Pt 1):751-60. 67. Wondrak GT, Roberts MJ, Jakobson MK et al. Photosensitized growth inhibition of cultured human skin cells: mechanism and suppression of oxidative stress from solar irradiation of glycated proteins. J Invest Dermatol 2002; 119: 489-98. 68. Yaar M, Eller MS, Gilchrest BA, Fifty Years of Skin Aging. J Invest Dermatol Symposium Proceedings. 2002;7:51-58 69. Yaar, M. y Gilchrest. Skin aging: postulated mechanisms and consequent changes in structure and function. Clin Geriatr Med 2001;17(4):617-30. 70. Zeng, G., McCue, HM., Mastrangelo, L., Millis, AJ. Endogenous TGFbeta activity is modified during cellular aging:effects on metalloproteinase and TIMP-1 expression.Exp Cell Res 1996; 228(2):271-6.