Bzd Y Ansioliticos 2007

Programa de Farmacología Molecular & Clínica, ICBM Santiago, Abril 2-9, 2007 15:30-17:45h Auditórium: Prof. Mario Andreis Clases 12-15 Anticonvulsivantes Ansiolíticos (benzodiazepinas) Antipsicóticos, Antieméticos, antiparkinsonianos Antidepresivos Mario Herrera-Marschitz, MD Sci PhD Profesor Titular Carrera de Obstetricia III-Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Semestre de Otoño 2007

Programa de Farmacología Molecular & Clínica, ICBM Santiago, Abril 2-9, 2007 15:30-17:45h Abril 2, 2007 Clase 12: Anticonvulsivantes (15:30-16:15h Clase 13: Ansiolíticos (benzodiazepinas) (16:30-17:30) Abril 9, 2007 Clase 14: Antipsicóticos, Antieméticos, Antiparkinsonianos Clase 15: Antidepresivos Carrera de Obstetricia III-Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Semestre de Otoño 2007

Clase 12:Epilepsia-convulsión: concepto •El aspecto característico de la enfermedad es una convulsión paroxística, asociada a episodios de descarga neuronal de alta frecuencia, que tiende a generalizarse. •El sitio de la descarga y su extensión determina los síntomas, que pueden corresponder a cortos lapsus de atención, alteraciones psicomotoras, endocrinas, y/o convulsiones generalizadas. •La participación de la corteza cerebral e hipocampo esta asociada a convulsiones, el hipotalamo a alteraciones autonómicas, y la formación reticular con perdida de la consciencia.

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Clase 12:Epilepsia-convulsión: concepto Afecta al 0.5-1% de la población. Sin causa evidente, pero puede desarrollarse a partir de daño cerebral (anoxia, isquemia, trauma, infecciones, intoxicaciones; tumor cerebral) o enfermedades sistémicas u condiciones ambientales extremas. La aproximación médica es controlar las convulsiones, lo que es posible en un 70% con los farmacos disponibles. El desarrollo farmacológico tiene como meta mejorar la eficacia de los medicamentos y disminuir los efectos colaterales.

Clase 12: Anticonvulsivantes (anti-epilépticos) (3) Epilepsia-convulsión: concepto (5) Tipos de epilepsia (vi)Parcial (epi-jacksoniana; epi-psicomotora) (vii)Generalizadas: (a) Tónico-clónicas (grand mal); (b) ausencias (petit mal) (viii)Lennox-Gastaut sindrome (ix)Status epiléptico (x) Otros (3) Bases neuroquímicas/neuroanatómicas

Clase 12: Bases neuroquímicas/neuroanatómicas de la accion de drogas antiepilépticas (1)Amino acídos como mensajeros químicos neuronales: (iv)Glutamato (principal neurotransmisor excitatorio) (v) GABA (γ-aminobutirato) (principal neurotransmisor inhibitorio) (2) Canales iónicos (i) Canales de Na+-dependiente de voltaje (ii) Canales de Ca2+ (L [músculo cardíaco; alto umbral]; N [terminal nerviosa; bajo umbral de activación]; T [pacemaker; CNS; bajo umbral, rapida inactivación]; P/Q [terminal nerviosa]; R [rapida inactivación]) (iii) Canales K+; Cl(3) Kinasas activadas por calmodulina, cAMP; IP3

Substrates: α-ketoglutarate Glutamine (Glut)

Glutamate

Metabolites: a-ketoglutarate Glutamine 2-oxoglutarate

Glutamate (Glu) Enzymes: Glu dehydrogenase Glut Synth Glut-ase Transporters: EAAT1 (GLAST) EAAT2 (GLT1) EAAT3 (EAAC1) EAAT4 EAAT5 Vesicular Transport: VGLUT1 VGLUT2 VGLUT3

Receptors: NMDA (ca2+/Na+) AMPA (Na+/Ca2+) Kainate (Na+/Ca2+?) mGluR1-8(IP3/AC)

Glut

Glut Glut-ase

Glu Glu

Glut Synth

Glu Glu

Glu Glu

Glu

Glu

Glia

γ-aminobutyric acid (GABA) Substrates: a-ketoglutarate Glutamine (Glut) Glutamato(G lu)

Metabolites: Succinic semialdehyde

GAD

Receptors: GABA A/= ↑ClBZD GABA B=GP/↑K+/↓Ca2+

Enzymes Glutamine Synthase (Glut Synth) Glutaminase (Glut-ase) Glutamic acid decarboxylase (GAD) GABA Transaminase (GABA T) Succinat semiadehydase (SSADH) Glut

Transport proteins Glut-ase Glu GLAST1 GAD GLT1 GABA T GABA B GABA EAAT3-4 SAT1/ATA1 GABA GABA A/BDZ SN1

Glut Glut Synth

Glu Glu GABA

GABA

Glia GABA T/ SSADH

Receptor Complex Different site for drug action within a single receptor GABAA

NMDA Glu

Na+ Ca2+ Glycine GABA Polyamines

Mg2+ Channel modulators, Channel blockers

Cl-

Benzodiazepine

Clase 12: Mecanismos de acción de anticonvulsivantes •

Reducen la excitabilidad eléctrica de las membranas celulares, fundamentalmente a través de bloquear canales de Na+-dependientes de voltaje

(2) Aumentan el efecto inhibitorio de GABA (hiperpolarización) [aumentan directamente la acción postsináptica (agonísmo directo de GABAA; agonísmo benzodiasepínico, BZD); inhiben el metabolismo (GABA transaminasas) or recaptación de GABA)] (3) Inhiben canales de Ca2+ tipo T (4) Bloqueo de receptores glutamatérgicos

Clase 12: Tipos de anticonvulsivantes: caracteristicas fármacodinámicas, farmaco-cinéticas, indicaciones y efectos colaterales (2) Fenitoina (5-7 mg/kg; 300-400 mg/día) (3) Carbamazepina (tegretol) (10-20 mg/kg; 600-1200 mg/día) (derivado imipramina) (4) Lamotrigina (derivado de anti-metabolito de folato) (5) Valproato (divalproato) (derivado γ-aminbutyrato) (15/60mg/kg (1000-3600 mg/día) (6) Etosuximida (7) Fenobarbital, fenemal (bromuro; barbituratos) (8) Felbamato (9) Benzodiazepinas (Clonazepam; Clobazam; Diazepam) (10)Lidocaina (i.v.) (recien nacidos); isofluorano (status epilepticus) (11) Otros (Vigabatrina; Gabapentina; Topiramato; Levetiracetam; Zonisamida)

Clase 12: Uso clínico de drogas anticonvulsivantes (1) Convulsiones tónico/clónicas (grand mal) Carbamazepina; lamotrigina; fenitoina; valproato (2)Convulsiones focales (parciales) Carbamazepina; valproato; clonazepam; fenitoina (3) Ausencias (petit mal) Valproato; etosuximida (4) Convulsiones mioclónicas; status epilepticus Diazepam (5) Lennox-Gastaut sindrome Felbamato

Clase 12: Otros usos clínicos de drogas anticonvulsivantes (1) Aritmias Fenitoina (2) Desordenes del animo; bipolar, monopolar Valproato; carbamazepina; lamotrigina; topiramato (3) Migraneas (jaquecas) (uso profilático) Valproato; gabapentina (4) Ansiedad Gabapentina (5) Dolor neuropático Gabapentina, carbamazepina; lamotrigina

Clase 12: Anticonvulsivantes: caracteristicas farmaco-dinámicas, e indicacion clínica

Droga

Mecanismo de acción

Indicación

Fenitoina

Bloqueo canal de Na+

Todos los tipos, excepto ausencias

Carbamazepina

Bloqueo canal de Na+

Todos los tipos, excepto ausencias; Epi/lob. temporal

Valproato

Bloqueo canal de Na+ Agonísmo GABA; inhibición GABA transaminasa

Todos los tipos, incluyendo ausencias

Etosuximida

Bloqueo canal de Ca2+ (T)

Ausencias (puede aumentar crisis tónico/clónicas)

Fenobarbital

Bloqueo canal de Na+; agonismo GABAérgico

Todos los tipos, excepto ausencias

BZD (clonazepam; clobazam; diazepam)

Agonismo GABAérgico

Todos los tipos; status epilepticus

Clase 12. Anticonvulsivantes: caracteristicas farmaco-dinámicas, e indicacion clínica

Droga

Mecanismo de acción

Indicación

Vigabatrina

Inhibicion de GABA transaminasa

Todos los tipos, pacientes resistentes

Lamotrigina

Bloqueo canal de Na+/Ca2+; inhibicion glutamatergica

Todos los tipos, incluso ausencias

Gabapentina

Bloqueo canal de Ca2+ (Tα2δ?).

Convulsiones parciales. Epi refractarias

Felbamato

Bloqueo canal de Na+ (?); antagonismo NMDA?

Lennox-Gastaut sindrome

Tiagabina

Inhibe transporte de GABA

Convulsiones parciales. No esta bien probado

Topiramato

Bloqueo canal de Na+/Ca2+(?); GABA agonísmo?

Todos los tipos; excepto ausencias; recomendado en casos refractarios

Clase 12 Anticonvulsivantes: caracteristicas farmaco-dinámicas, e indicación clínica Droga

Farmacocinética

Efectos adversos

Fenitoina

t½ 24h; cinética de saturación; unión a albumina plasmática (competencia). Metabolismo hepático; induccion metabolismo oxidativo); ventana terapeutica estrecha (40-100 μmol/L)

Ataxia, vertigo; hipertrofia del paladar; hirsutismo; anema megaloblástica; mal formación fetal (tetarogénico); hipersensibilidad

Carbamazepina

t½ 12-18h; induccion metabolismo oxidativo

Sedación; ataxia; vision borrosa; retencion de agua; leucopenia; hipersensibilidad

Valproato

t½ 12-15h

Nausea, perdida del pelo; ganancia de peso; malformación fetales

Etosuximida

t½ larga (>60h); inductor enzimático

Nausea, anorexia, cefaléas, cambios del humor; puede precipitar crisis tónico/clónicas

Fenobarbital

t½ larga (>60h); prominente inductor enzimático (P450)

Sedacion; depresion, afecta cognicion y motricidad; anemiaosteomalacia; inhibicion respiratoria/cardiaca

BZD (clonazepam; clobazam; diazepam)

t½ larga (>20h); metabolismo oxidativo (diazepam genera metabolitos activos; nordazepam)

Sedación; sindrome de retirada

Droga

Farmacocinética

Efectos adversos

Vigabatrina

t½ corta; pero el efecto es largo porque inhibe lla enzima GABA transaminasa en forma irreversible

Sedacion; cambios conductuales y del animo; defecto visual (psicosis?)

Lamotrigina

t½ 24-36h

Sedación; confusión; alérgias cutáneas (rushes); ataxia

Gabapentina

t½ 6-9h ; Absorcion depende de transporte activo, saturable; no hay riesgo de sobre dosis

Sedación; ataxia; utilizado cuando los otros fármacos fallan

Felbamato

t½ 20h; inhibidor enzimático?

Nausea, irritabilidad, insomnio. Puede provocar anemia aplástica y/o hepatitis

Tiagabina

t½ 7h; metabolismo hepatico

Sedación; cansancio, confusión

Topiramato

t½ larga (>20h)

Sedación; mal formación fetal

Conclusiones I •Los anticonvulsivos corresponden a una serie de fármacos con diversos mecanismos de acción que intentan disminuir la emergencia, repetición y gravedad de crisis convulsivas. •También se ha descrito una acción profiláctica, luego de traumas y/o efectos metabólicos. •Por su farmacodinamia, farmacocinética y uso crónico tienen alto riesgo de efectos adversos e interacciones farmacológicos. •La mayoria de ellos tiene acciones tetarogénicas, que se producen durante las primeras semanas del embarazo. Ademas, inhiben funciones fisiológicas, requeridas durante el proceso de parto, por parte de la madre y el niño. •Por su caracter lipofílico atraviesan con facilidad las barreras fisiológicas, e.g. barrera hematoencefálica, placenta y glandula mamaria.

Conclusiones II Efectos de anticonvulsivantes en embrión, feto y recién nacido •Riesgos de malformaciones en madres epilépticas, con o sin tratamiento. Polifarmacia aumenta los riesgos. •Retardo de crecimiento intrauterino •Alteraciones placentarias •Defectos del tubo neural pueden prevenirse con administración de ácido fólico (0.3mg/dia) Defectos comunes: (i) labio leporino; (ii) defecto septal: (iii) ventricular; (iv) hipoplasia craneofacial; (v) espina bifida; hipertelorismo; (vi) hipoplasia digital distal; (vii) microcefalia. Riesgos en el momento del parto •(i) retardo/inhibición trabajo de parto; (ii) interacción con otros farmacos (inhibición respiratoria, apnea); (iii) hipotonia, letargia; (iv) hipotermia; (v) dificultades de lactación; (vi) hiperbilirrubinemia; (vii) kernicterus (ictericia).

Pausa

Programa de Farmacología Molecular & Clínica, ICBM Santiago, Abril 2, 2007 16:30-17:45h Auditórium Clases 13 Ansiolíticos (benzodiazepinas) Carrera de Obstetricia III-Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Semestre de Otoño 2007

Clasificación según efectos Clasificación del WHO I • Ansiolíticos y sedativos (drogas que reducen la ansiedad, e inducen sedación). • Hipnóticos (drogas que inducen sueño). Se les denomina tranquilizantes menores • (barbituratos, benzodiazepinas, etanol).[GABAA; NMDA]

Ansiedad La distinción entre temor y ansiedad/angustia patológica es compleja. Sus concomitantes fisiológicos son similares. Constituye objeto de atención clínica cuando los síntomas interfieren con la productividad diaria, y/o cuando alteran en forma extrema y/o permanente el funcionamiento del Sistema Nervioso Autónomo (ANS) (Simpático) (cardiovascular; digestivo; endocrino).

Ansiedad: miedo anticipatorio exagerado, aparentemente, independiente de causas externas aparentes • • • •

Ansiedad generalizada. Pánico. Fobias. Stress post traumático.

Ansiolíticos e hipnóticos La mayoría, pero no todas, las drogas con efecto ansiolítico son sedativas y tiene también un efecto hipnótico Las drogas con efecto anxiolítico constituyen un grupo de gran prescripción que puede alcanzar a más del 10% de las recetas medicas. A menudo son utilizadas sin prescripción y son fácilmente objeto de abuso.

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Clasificación de drogas ansiolíticas e hipnóticas Agonistas GABAA; Benzodiazepinas (BZD) (diazepam; alprazolam, lorazepam; nitrazepam; flurazepam) : Tienen efecto: (i) Ansiolítico [reducción de ansiedad y agresión]; (ii) Sedativo; (iii) hipnótico; (iv) reducción de tono muscular y coordinación; (v) Anticonvulsivante; (vi) Amnesia anterógrada. Agonistas 5-HT1A; Buspirona; ipsapirona, gepirona (efecto ansiolítico pero no sedativo) Antagonistas β-adrenérgicos; Propranolol (bloqueo de la rama Simpática del ANS; síntomas físicos de la ansiedad). Antagonistas Histamina H1; Difehidramina, Clorfeniramina, Prometazina (sedativos). Barbituratos; fenobarbital; amytal Misceláneos; Meprobamato.

Agonismo Inverso

α/γ

Flórez J., Farmacología humana, 1992,Cap.27:383-397.

Principales efectos de las benzodiazepinas 2. Reducción de ansiedad y agresión 3. Sedación 4. Reducción de tono muscular y coordinación 5. inducción de sueño 6. Anticonvulsivante 7. Amnesia anterógrada 9. Bloqueo neuromuscular 10. Dilatación de coronarias

Benzodiazepinas Compuestos con una estructura química que se caracteriza por anillo bencénico acoplado a un anillo diazepínico con siete sitios de unión, cuatro grupos de sustitución que pueden modificarse sin perder actividad. •Todas las benzodiazepinas presentan la misma eficacia. •Su perfil depende de diferencias fisicoquímicas y farmacinéticas, más que farmacodinámicas •Actúan aleostéricamente en el receptor GABAA, aumentando la afinidad de GABA por el receptor GABAA •Facilitando la transducción de Cl- a través del receptor GABAA

Características farmacocinéticas Sustancias lipofílicas con buena biodisponibilidad via administración p.o. Metabolizadas por enzimas de la familia citocromo P450 (CYP3A4; CYP2C19; CYP2D6) Acción ultra corta (t½ 2-4h; e.g. Midazolam • Acción corta (t½ ~6h; Lorazepam; Oxazepam) • Acción intermedia (t½ 6-24h; Alprazolam; Nitrazepam) • Acción prolongada (t½ >24h; e.g. Diazepam; Flurazepam; Clonazepam)

Rang HP et al, Pharmacology (2003)515-524

Rang HP et al, Pharmacology (2003)515-524

Efectos adversos de las benzodiazepinas (BZD) I Las concentraciones plasmáticas de la mayoría de las BZD exhiben un patrón de distribución de 2-3 compartimientos (acumulación en órganos con baja perfusión) • Efectos tóxicos por sobredosis • Efectos adversos en el rango terapéutico • Tolerancia y dependencia

Efectos adversos de las benzodiazepinas II La mayoría se debe a discordancia dosis/efecto deseado (sedación; somnolencia; ataxia; disartria; incoordinación motora): • Conducta agresiva u hostil (por desinhibición; o por rebote; preparados de acción corta) • Hipotensión y depresión respiratoria (i.v.) • Interacción con otros depresores del CNS (e.g. alcohol; anestésicos) • Interacción con metabolismo oxidativo • Degradación de lorazepam, nitrazepam y clonazepam no depende de metabolismo oxidativo

Efectos adversos de las benzodiazepinas III Quejas frecuentes: •Lasitud; astenia •Aumento de tiempo de reacción •Visión borrosa •Cefalea •Vértigo; nausea Dependencia/abuso Por tolerancia, o por búsqueda y/o exacerbación de efectos socialmente atractivos (e.g. flunitrazepam)

Efectos adversos de benzodiazepinas IV • Tolerancia y dependencia • Se produce tolerancia a los efectos sedantes y anticonvulsivantes • La tolerancia es cruzada con la del alcohol y otros sedantes • Pueden provocar dependencia psicológica y física • Síndrome de abstinencia • Las benzodiazepinas que tienen mayor potencia y menor t½ son las más proclives a desarrollar dependencia y síntomas de abstinencia • Pacientes con baja eficiencia funcional del sistema microsomal hepático (ancianos)

Efectos adversos de las benzodiazepinas V Interacción con drogas que afectan metabolismo oxidativocitocromo P450 (CYP3A4; CYP2C19) Drogas que inhiben metabolismo: Cimetidina. Contraceptivos. Fluoxetina. Disulfiram. Alcohol. Eritromicina; claritromicina. Ritonavir. Ketokonazole. Drogas que estimulan metabolismo: Fenitoina, fenobarbital, carbamazepina.

Antagonista competitivo de las benzodiazepinas • Flumazenil (i.v.; t½ 1h; efecto clínico ~3060m) • Indicado en casos de sospecha de sobre dosis de benzodiazepina • Restringido al escenario quirúrgico

Otros ansiolíticos •Antidepresivos tricíclicos e inhibidores de MAO pueden tener eficacia ansiolítica. Utiles en crisis de pánico y trastornos fóbicos (imipramina) •Anti histaminérgicos (hidroxicina; Clorfeniramina; Prometazina ) poseen acción ansiolítica, aunque a dosis que producen sedación. •Neurolépticos a dosis bajas tienen propiedades ansiolíticas. Se les prefiere en pacientes agitados y ancianos •Bloqueadores β-adrenérgicos; útiles para controlar las manifestaciones somáticas de carácter adrenérgico de la ansiedad (palpitaciones, sudoración, temblor)

Conclusión: Benzodiazepinas (BZD) Las BZD son relativamente seguras, incluso en condiciones de sobredosis. Sus desventajas se deben a: •Interacción con otros fármacos (alcohol). •Por su efecto “hangover” (resaca) prolongado. •Síntomas “withdrawal” (retirada). •Desarrollo de dependencia.

Pausa

Clasificación según efectos Clasificación del WHO I Hipnóticos (drogas que inducen sueño) (barbituratos, benzodiazepinas, etanol).[GABAA; NMDA]

Fármacos en la terapéutica del insomnio I El hipnótico ideal es el fármaco que: •Induce el sueño en forma rápida y predecible; •Mantiene el sueño por 7-8h, evitando el despertar frecuente; •Preserva la arquitectura del sueño normal

Fármacos en la terapéutica del insomnio II El grado de absorción y liposolubilidad determina la acción del fármaco Especificidad por sub unidad α1A?

Fármacos en la terapéutica del insomnio III

Clasificación de fármacos hipnóticos por estructura química: • Benzodiazepinas (t½ ultra corta, midazolam; triazolam. t½ intermedia, temazepam; flunitrazepam. t½ prolongada, flurazepam) • Ciclopirrolonas (zopiclona; t½ corta) • Imidazopiridinas (zolpidem; t½ corta) • Pyrazolopyrimidinas (zaleplon [Sonata]; t½ ultra corta)

Fármacos en la terapéutica del insomnio IV Contraindicación o cautela en el uso de hipnóticos (3) Apneas del sueño, ronquido, asma (4) Alcoholismo (5) Embarazo (6) Senectud (7) Depresión (8) Conductores y otras profesiones afines (9) No reemplaza tratamiento profiláctico (10) Administracion debe considerar rutinas/demandas ambientales

Fin