Hipnoticos-ansioliticos

  • July 2020
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  • Words: 1,262
  • Pages: 30
HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS Carlota Rangel-Yagui [email protected]

FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNC 1. Depressores gerais do SNC depressão não seletiva de estruturas sinápticas anestésicos gerais, hipnóticos e sedativos

2. Estimulantes gerais do SNC atuação não-específica por

bloqueio da inibição pós-sináptica excitação neuronal direta

3. Modificadores seletivos da função do SNC - podem ser depressores ou estimulantes - anticonvulsivantes, hipnoanalgésicos, analgésicos, antitussígenos, miorrelaxantes, antiparkinsonianos, psicotrópicos, bloqueadores intraneuronais centrais.

DEPRESSORES DO SNC - depressores gerais do SNC: interagem com as funções do sistema ativante reticular (+ centro do sono / – centro do despertar) - uso para reduzir a inquietação e tensão emocional e induzir sono

Fármacos que exercem efeito depressor geral no SNC podem ser usados para obter diferentes graus de depressão, desde leve sedação até anestesia, dependendo da dose e via de administração.

Uso prolongado → dependência física e psíquica

HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS

FISIOLOGIA DO SONO Estágios do sono: 1- estado de alerta 2- ondas lentas (NREM) (4 estágios) 3- sono paradoxal (REM) Ciclo do sono: alerta

90 min. NREM

20 min. REM

(4 - 5 vezes)

- maioria dos fármacos que atuam no CNS – diminui o sono REM - uso prolongado – tolerância – déficit crônico no sono REM

DURAÇÃO DE EFEITO

LIPOFILICIDADE

AÇÃO EM RECEPTORES ESPECÍFICOS

SONO NORMAL

EFICÁCIA EM TODAS AS IDADES

EFEITO RÁPIDO

HIPNÓTICO IDEAL SEM CAUSAR:

TOLERÂNCIA

DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA

ALTERAÇÃO NA MEMÓRIA

EFEITO RESIDUAL

DEPENDÊNCIA FÍSICA

CLASSES DE FÁRMACOS 

benzodiazepínicos



agonistas parciais de GABAA



ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas



barbitúricos



derivados de cloral



piperidinodionas



agonistas parciais do 5-HT1A



inibidores da recaptura de serotonina



inibidores da recaptura de GABA

BENZODIAZEPÍNICOS  1950s – síntese do clordiazepóxido por Sternbach.

Melhora das propriedades físico-químicas

1959 – diazepam ( Valium®) 5X mais potente

BENZODIAZEPÍNICOS







aumentam a duração do sono (estágios 3 e 4 – NREM, supressão leve do sono REM), diminuem latência do sono. em geral apresentam atividade sedativa comparável a escolha do agente está mais relacionada às propriedades farmacocinéticas e marketing.

Variáveis que determinam a eficácia do BZ como hipnótico



Rápida redistribuição do SNC para outros tecidos;



Rápida eliminação por biotransformação;



Presença de metabólitos ativos.

BZ com baixa afinidade pelo receptor e metabólitos ativos 

Efeitos mínimos de insônia e ansiedade rebote com a retirada do fármaco



Efeito residual de sedação durante o dia



Mais usados como ansiolíticos F 3C

N(C 2H 5) 2 O

S

N

N

Cl

N

Cl

N F

F

quazepam

flurazepam

oxoquazepam

desalquilflurazepam

(metabólito ativo)

(metabólito ativo)

BZ com alta afinidade pelo receptor e rápida eliminação 

Ação curta



Uso como indutores do sono (idosos)



Mais usados como hipnóticos



Perda de eficácia associada ao uso contínuo

triazolam

temazepam

BENZODIAZEPÍNICOS H 3C

N N N

N N

Cl

O

N

Cl

N

O

N

O 2N

O

alprazolam

Cl

H 3C

N

Cl

O N

Cl

N

Cl

N

F

O

demoxepam

CF 3

N

N N

Cl

clorazepato

N(C 2H 5) 2 O

N

O N

N

N

Cl

clonazepam

clobazam

clordiazepóxido

O

N

Cl

N H N

O

O

H N

COOK N

Cl

H 3C

NHCH 3

diazepam

estazolam

flurazepam

halazepam

BENZODIAZEPÍNICOS H 3C

O

H N

N N

H N

N

O

N

O

O

HC

N

N

OH

OH Cl

H 3C

N

Cl

N

Cl

N

O 2N

N

Cl

F

Cl

lorazepam

oxazepam

midazolam

pinazepam

nimetazepam

H 3C F 3C

O

H 3C

S

O

O

N N N

N

N

N

N

H 3C OH

N

Cl

Cl

N

Cl

N

Cl

N

quazepam

N Cl

F

prazepam

Cl

temazepam

tetrazepam

triazolam

BENZODIAZEPÍNICOS 

 

Sedação, hipnose, anestesia, anticonvulsivante, relaxante muscular VANTAGEM = relativamente seguros Mecanismo de ação: potencializam/prolongam ação do GABA

Receptor GABA

HIPÓTESE DO RECEPTOR receptor benzodiazepínico = sítio alostérico que afeta a ligação de gaba ao receptor.



conformação ativa – ligação de agonistas ou antagonistas.





conformação inativa – ligação de agonista inverso.

REA Interação com resíduo de His no receptor

Anel aromático ou heteroaromático essencial para atividade (interação π−π)

9 8

Grupo eletronegativo em C7 → ↑ atividade Substituintes em 6,8,9 → ↓ atividade

H N1 B

A

O 2 3

N4

7 6 6' 5'

1'

C

triazol e imidazolbenzodiazepina N

N

N

N

N

5

↑ afinidade

im id a z o l- b e n z o d ia z e p in a

2'

3-OH – excreção facilitada

3'

4'

5-fenil-1,4-benzo diazep in-2-ona Grupo acessório relação com Planaridade do anel A

AGONISTAS PARCIAIS DE GABAA  menos efeitos colaterais como sedação, ataxia, potenciação com álcool. Uso como ansiolíticos.  Menor tendência ao abuso

O

N N F

NH2 N Br

imidazenil

bretazenil

abecarnil

CICLOPIRROLONAS

R2

O

N

N N

IMIDAZOPIRIDINAS N

Cl N

O

N

O N

zopiclona zopiclona

R1

O N(R 3 ) 2

® R1, R2, R3= CH 3 zolpidem zolpidem(Ambien )

N

R1=Cl; R2=Cl; R3=C 3 H 7

alpidem alpidem

PIRAZOLOPIRIMIDINAS

zaleplon (Sonata®)

• Ligam no receptor benzodiazepínico, porém são estruturalmente diferentes • Mais utilizados como hipnóticos

BARBITÚRICOS Alta toxicidade: maior depressão do SNC e habilidade em indução de diversas enzimas hepáticas.

Principal uso = anestésicos e anticonvulsivantes potencializam e/ou prolongam a ação do GABA Tolerância cruzada com benzodiazepínicos ácidos livres = pouco solúveis → sais sódicos

BARBITÚRICOS

R

R

R

O

O

HN

NH O

NaOH pKa 7,1-8,1

O

R

R O

N

NH

NaOH pKa 11,7-12,7

R O - Na+

O N

O - Na+

Tautomerização pH-dependente de barbitúricos

N O - Na+

RELAÇÃO ESTUTURA-ATIVIDADE R 33

O ↑

no

de C - ↑ lipofilicidade

Ramificação, insaturação, substituição de aromáticos e ciclos por alifáticos  aumenta atividade e encurta ação Halogênio em R1 e R2 = alquila aumenta potência

6

R1 5

4

R2 O

N

1 12 3

N

OX X

Alquilas em R3 encurtam ação alquilas nos 2 N – inativa molécula (não ácido)

R 44 S - encurta ação

Ação longa – grupos fenila/saturados em 5 Ação curta – cadeia longa em 5 Ação intermediária – cadeias menores e menos ramificadas em 5 Ação ultra-curta – S em 2 e cadeia longa em 5

BARBITÚRICOS

amobarbital

butabarbital

pentobarbital

fenilbarbital

INÍCIO DE AÇÃO (min.)

DURAÇÃO DA AÇÃO (h)

amobarbital

45-65

6-8

butabarbital

45-65

6-8

pentobarbital

10-15

3-4

fenobarbital

30-60

10-6

secobarbital

10-15

3-4

BARBITÚRICO

secobarbital

PIPERIDINODIONAS  desenvolvidade a partir da estrutura de barbitúricos – lactama cíclica pouco utilizados

 ação semelhante aos barbitúricos  Induzem enzimas microssomais e tolerância/dependência

glutetimida

talidomida

DERIVADOS DE CLORAL  Não suprime estágio REM  Não tem efeitos analgésico, não deprime sist. respiratório

USO PEDIÁTRICO (procedimentos não-operatórios)

 Decréscimo no efeito após 2 semanas de administração  Efeito hipnótico inicial do cloral, seguido de efeito prolongado do metabólito tricloroetanol (efeitos no receptor GABAA)

DERIVADOS DE CLORAL

(óleo) (sólido)

AGONISTAS PARCIAIS DO 5-HT1A N R-(CH2)4

 receptores de serotonina em alta densidade no septohipocampal, envolvido na modulação da ansiedade.

N

N

R O

buspirona

N

 pirimidinilbutilpiperazinas.

N

O O N

 efeito ansiolítico aparece após

O

alguns dias de tratamento.

O N O

CH3

gempirona gepirona

CH3

ipsapirona

INIBIDORES DA RECAPTURA DE SEROTONINA O

 mec. de ação

O

como ansiolítico difere do uso em depressão

O

N H F3 C

O

F

NH

fluoxetina

Depende da função dos receptores de serotonina em diferentes áreas do cérebro.

paroxetina

NH2 N O F3 C

Cl

fluvoxamina

N H Cl

O

sertralina

INIBIDOR DA RECAPTURA DE GABA 

Ansiolítico (síndrome do pânico), anticonvulsivante



Desenvolvimento racional : o ác. nipecótico inibe captação de GABA pelas células gliais

tiagabina