HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS Carlota Rangel-Yagui
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FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNC 1. Depressores gerais do SNC depressão não seletiva de estruturas sinápticas anestésicos gerais, hipnóticos e sedativos
2. Estimulantes gerais do SNC atuação não-específica por
bloqueio da inibição pós-sináptica excitação neuronal direta
3. Modificadores seletivos da função do SNC - podem ser depressores ou estimulantes - anticonvulsivantes, hipnoanalgésicos, analgésicos, antitussígenos, miorrelaxantes, antiparkinsonianos, psicotrópicos, bloqueadores intraneuronais centrais.
DEPRESSORES DO SNC - depressores gerais do SNC: interagem com as funções do sistema ativante reticular (+ centro do sono / – centro do despertar) - uso para reduzir a inquietação e tensão emocional e induzir sono
Fármacos que exercem efeito depressor geral no SNC podem ser usados para obter diferentes graus de depressão, desde leve sedação até anestesia, dependendo da dose e via de administração.
Uso prolongado → dependência física e psíquica
HIPNÓTICOS E ANSIOLÍTICOS
FISIOLOGIA DO SONO Estágios do sono: 1- estado de alerta 2- ondas lentas (NREM) (4 estágios) 3- sono paradoxal (REM) Ciclo do sono: alerta
90 min. NREM
20 min. REM
(4 - 5 vezes)
- maioria dos fármacos que atuam no CNS – diminui o sono REM - uso prolongado – tolerância – déficit crônico no sono REM
DURAÇÃO DE EFEITO
LIPOFILICIDADE
AÇÃO EM RECEPTORES ESPECÍFICOS
SONO NORMAL
EFICÁCIA EM TODAS AS IDADES
EFEITO RÁPIDO
HIPNÓTICO IDEAL SEM CAUSAR:
TOLERÂNCIA
DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA
ALTERAÇÃO NA MEMÓRIA
EFEITO RESIDUAL
DEPENDÊNCIA FÍSICA
CLASSES DE FÁRMACOS
benzodiazepínicos
agonistas parciais de GABAA
ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas
barbitúricos
derivados de cloral
piperidinodionas
agonistas parciais do 5-HT1A
inibidores da recaptura de serotonina
inibidores da recaptura de GABA
BENZODIAZEPÍNICOS 1950s – síntese do clordiazepóxido por Sternbach.
Melhora das propriedades físico-químicas
1959 – diazepam ( Valium®) 5X mais potente
BENZODIAZEPÍNICOS
aumentam a duração do sono (estágios 3 e 4 – NREM, supressão leve do sono REM), diminuem latência do sono. em geral apresentam atividade sedativa comparável a escolha do agente está mais relacionada às propriedades farmacocinéticas e marketing.
Variáveis que determinam a eficácia do BZ como hipnótico
Rápida redistribuição do SNC para outros tecidos;
Rápida eliminação por biotransformação;
Presença de metabólitos ativos.
BZ com baixa afinidade pelo receptor e metabólitos ativos
Efeitos mínimos de insônia e ansiedade rebote com a retirada do fármaco
Efeito residual de sedação durante o dia
Mais usados como ansiolíticos F 3C
N(C 2H 5) 2 O
S
N
N
Cl
N
Cl
N F
F
quazepam
flurazepam
oxoquazepam
desalquilflurazepam
(metabólito ativo)
(metabólito ativo)
BZ com alta afinidade pelo receptor e rápida eliminação
Ação curta
Uso como indutores do sono (idosos)
Mais usados como hipnóticos
Perda de eficácia associada ao uso contínuo
triazolam
temazepam
BENZODIAZEPÍNICOS H 3C
N N N
N N
Cl
O
N
Cl
N
O
N
O 2N
O
alprazolam
Cl
H 3C
N
Cl
O N
Cl
N
Cl
N
F
O
demoxepam
CF 3
N
N N
Cl
clorazepato
N(C 2H 5) 2 O
N
O N
N
N
Cl
clonazepam
clobazam
clordiazepóxido
O
N
Cl
N H N
O
O
H N
COOK N
Cl
H 3C
NHCH 3
diazepam
estazolam
flurazepam
halazepam
BENZODIAZEPÍNICOS H 3C
O
H N
N N
H N
N
O
N
O
O
HC
N
N
OH
OH Cl
H 3C
N
Cl
N
Cl
N
O 2N
N
Cl
F
Cl
lorazepam
oxazepam
midazolam
pinazepam
nimetazepam
H 3C F 3C
O
H 3C
S
O
O
N N N
N
N
N
N
H 3C OH
N
Cl
Cl
N
Cl
N
Cl
N
quazepam
N Cl
F
prazepam
Cl
temazepam
tetrazepam
triazolam
BENZODIAZEPÍNICOS
Sedação, hipnose, anestesia, anticonvulsivante, relaxante muscular VANTAGEM = relativamente seguros Mecanismo de ação: potencializam/prolongam ação do GABA
Receptor GABA
HIPÓTESE DO RECEPTOR receptor benzodiazepínico = sítio alostérico que afeta a ligação de gaba ao receptor.
conformação ativa – ligação de agonistas ou antagonistas.
conformação inativa – ligação de agonista inverso.
REA Interação com resíduo de His no receptor
Anel aromático ou heteroaromático essencial para atividade (interação π−π)
9 8
Grupo eletronegativo em C7 → ↑ atividade Substituintes em 6,8,9 → ↓ atividade
H N1 B
A
O 2 3
N4
7 6 6' 5'
1'
C
triazol e imidazolbenzodiazepina N
N
N
N
N
5
↑ afinidade
im id a z o l- b e n z o d ia z e p in a
2'
3-OH – excreção facilitada
3'
4'
5-fenil-1,4-benzo diazep in-2-ona Grupo acessório relação com Planaridade do anel A
AGONISTAS PARCIAIS DE GABAA menos efeitos colaterais como sedação, ataxia, potenciação com álcool. Uso como ansiolíticos. Menor tendência ao abuso
O
N N F
NH2 N Br
imidazenil
bretazenil
abecarnil
CICLOPIRROLONAS
R2
O
N
N N
IMIDAZOPIRIDINAS N
Cl N
O
N
O N
zopiclona zopiclona
R1
O N(R 3 ) 2
® R1, R2, R3= CH 3 zolpidem zolpidem(Ambien )
N
R1=Cl; R2=Cl; R3=C 3 H 7
alpidem alpidem
PIRAZOLOPIRIMIDINAS
zaleplon (Sonata®)
• Ligam no receptor benzodiazepínico, porém são estruturalmente diferentes • Mais utilizados como hipnóticos
BARBITÚRICOS Alta toxicidade: maior depressão do SNC e habilidade em indução de diversas enzimas hepáticas.
Principal uso = anestésicos e anticonvulsivantes potencializam e/ou prolongam a ação do GABA Tolerância cruzada com benzodiazepínicos ácidos livres = pouco solúveis → sais sódicos
BARBITÚRICOS
R
R
R
O
O
HN
NH O
NaOH pKa 7,1-8,1
O
R
R O
N
NH
NaOH pKa 11,7-12,7
R O - Na+
O N
O - Na+
Tautomerização pH-dependente de barbitúricos
N O - Na+
RELAÇÃO ESTUTURA-ATIVIDADE R 33
O ↑
no
de C - ↑ lipofilicidade
Ramificação, insaturação, substituição de aromáticos e ciclos por alifáticos aumenta atividade e encurta ação Halogênio em R1 e R2 = alquila aumenta potência
6
R1 5
4
R2 O
N
1 12 3
N
OX X
Alquilas em R3 encurtam ação alquilas nos 2 N – inativa molécula (não ácido)
R 44 S - encurta ação
Ação longa – grupos fenila/saturados em 5 Ação curta – cadeia longa em 5 Ação intermediária – cadeias menores e menos ramificadas em 5 Ação ultra-curta – S em 2 e cadeia longa em 5
BARBITÚRICOS
amobarbital
butabarbital
pentobarbital
fenilbarbital
INÍCIO DE AÇÃO (min.)
DURAÇÃO DA AÇÃO (h)
amobarbital
45-65
6-8
butabarbital
45-65
6-8
pentobarbital
10-15
3-4
fenobarbital
30-60
10-6
secobarbital
10-15
3-4
BARBITÚRICO
secobarbital
PIPERIDINODIONAS desenvolvidade a partir da estrutura de barbitúricos – lactama cíclica pouco utilizados
ação semelhante aos barbitúricos Induzem enzimas microssomais e tolerância/dependência
glutetimida
talidomida
DERIVADOS DE CLORAL Não suprime estágio REM Não tem efeitos analgésico, não deprime sist. respiratório
USO PEDIÁTRICO (procedimentos não-operatórios)
Decréscimo no efeito após 2 semanas de administração Efeito hipnótico inicial do cloral, seguido de efeito prolongado do metabólito tricloroetanol (efeitos no receptor GABAA)
DERIVADOS DE CLORAL
(óleo) (sólido)
AGONISTAS PARCIAIS DO 5-HT1A N R-(CH2)4
receptores de serotonina em alta densidade no septohipocampal, envolvido na modulação da ansiedade.
N
N
R O
buspirona
N
pirimidinilbutilpiperazinas.
N
O O N
efeito ansiolítico aparece após
O
alguns dias de tratamento.
O N O
CH3
gempirona gepirona
CH3
ipsapirona
INIBIDORES DA RECAPTURA DE SEROTONINA O
mec. de ação
O
como ansiolítico difere do uso em depressão
O
N H F3 C
O
F
NH
fluoxetina
Depende da função dos receptores de serotonina em diferentes áreas do cérebro.
paroxetina
NH2 N O F3 C
Cl
fluvoxamina
N H Cl
O
sertralina
INIBIDOR DA RECAPTURA DE GABA
Ansiolítico (síndrome do pânico), anticonvulsivante
Desenvolvimento racional : o ác. nipecótico inibe captação de GABA pelas células gliais
tiagabina