Bank Soal Farfis Stabo-1.docx

STABILITAS OBAT 1.

Apa yang dimaksud dengan stabilitas obat? = . Stabilitas obat adalah kapasitas produk obat yang tidak mengalami perubahan dengan suatu persyaratan yang ditentukan dalam rangka menjamin identitas, potensi, kualitas dan puritas obat tersebut

2.

Apa

saja

hal

yang

menandai

kerusakan

pada

sediaan

akibat

ketidakstabilan suatu obat? = . ketidakstabilan suatu obat ditandai dengan adanya penurunan kadar zat-zat berkhasiat, kehilangan bahan pembawa, kehilangan keseragaman kandungan, berkurangnya bioavailabilitas, kehilangan bentuk fisik semula, dan terbentuknya zat-zat bersifat toksik Ketidakstabilan pada sediaan Farmasi : No.

Sediaan

1. Larutan Oral

2. Larutan Parenteral

Kemungkinan Masalah instabilitas fisika Efek Kehilangan rasa, Perubahan rasa dengan botol botol plastik, Kehilangan warna, Pengendapan, Perubahan warna a. Perubahan warna karena reaksi fotokimia atau oksidasi b. Adanya endapan karena interaksi dengan wadah atau tutup c. Adanya “whiskers” (“ cambang”) d. Clouds (langit langit) karena: (i) perubahan kimia (ii) Bentuk asli dari larutan jenuh

Efek

Perubahan bau atau rasa

Perubahan penampilan dan bioavaibilitas

3. Suspensi

4. Emulsi

5. Semisolida (ointment dan suppositoria)

6. Tablet

7. Kapsul

Pengendapan, caking, Kehilangan pertumbuhan Kristal keseragaman kandungan, lost of elegance Creaming, Kehilangan coalescence keseragaman kandungan, lost of elegance Perubahan dalam Kehilangan ukuran partikel, keseragaman kandungan, lost of konsistensi, caking elegance, dan dan coalescence, mencair perubahan dalam laju pelepasan obat Perubahan dalam Perubahan dalam laju waktu desintegrasi, pelepasan obat profil difusi, kekerasan, penamplan (lunak dan jelak atau menjadi sangat keras) Perubahan Perubahan dalam laju penampilan, disolusi, pelepasam obat dan kekuatan

3. Jelaskan tipe stabilitas dalam sediaan farmasi? = Parameter stabilitas obat yang perlu diperhatikan yaitu Stabilitas kimia, stabilitas fisika, stabilitas mikrobiologis -Stabilitas kimia mengacu pada kestabilan dilihat dari sifat kimianya dimana tidak terjadinya penguraian zat aktif secara kimia. Dalam berbagai bentuk sediaan reaksi-reaksi ini dapat mengakibatkan rusaknya kandungan zat aktif, antara lain adalah a. Hidrolisis Ikatan amida juga dpt terhidrolisa meskipun kecepatan hidrolisanya lebih lambat disbanding ester. Sebagai contoh prokain akan terhidrolisa apabila di autoklaf, tetapi senyawa prokainamid tidak terhidrolisa.

Gugus laktam dan azometin (imine) dalam benzodiazepine juga dapat tehidrolisis. Faktor kimia yang dapat menjadi katalis dalam reaksi hidrolisi adalah pH dan senyawa kimia tertentu (contohnya dextrose dan tembaga dalam kasus hidrolisa ampisilin) b. Epimerisasi Senyawa tetrasiklin paling umum mengalami epimerisasi. Reaksi terjadi dengan cepat ketika obat dilarutkan dan terpapar dg pH lebih dari 3, mengakibatkan terjadinya perubahan sterik pd gugus dimetilamin. Bentuk epimer dari tetrasiklin seperti epitetrasiklin tidak memiliki aktifitas anti bakteri. c. Dekarboksilasi Beberapa asam senyawa asam karboksilat terlarut seperti para-amini salisilic acid dapat kehilangan CO2 dari gugus karboksil ketika dipanaskan. Produk urainya memiliki potensi farmakologi yang rendah. Beta-keto dekarboksilasi dpt terjadi pada beberapa antibiotik yg memiliki gugus karbonil pada beta karbon dari asam karboksilat atau anion karboksilat. Dekarboksilasi akan terjadi pada beberapa antibiotik : Carbenicillin sodium, Carbenicillin free acid, Ticarcillin sodium, Ticarcillin free acid6 d. Dehidrasi Dehidrasi yg dikatalisis oleh asam pd gol tetrasiklin menghasilkan senyawa epianhidrotetrasiklin, senyawa yg tdk memiliki efek anti bakteri dan memiliki efek toksisitas e. Oksidasi Struktur molekular yang dapat mudah teroksidasi adalah gugus hidroksil yang terikat langsung pada cincin aromatik (contoh pd katekolamin dan morfin), gugus dien terkonjugasi (vit A dan asam lemak tak jenuh), cicin heterosiklik aromatik, gugus turunan nitroso dan nitrit dan aldehid (flavoring).

f. Dekomposisi fotokimia Paparan pada UV dapat menyebabkan oksidasi (foto oksidasi) dan fotolisis pada ikatan kovalen. Nipedipin, nitroprusin, ribovlavin, dan fenotiazin sangat tidak stabil terhadap foto oksidasi. g. Fotolisis Fotolisis berarti dekomposisi oleh cahaya misal: Sodium nitroprusside yang diberikan secara infusi intravena untuk terapi hipertensi akut. jika larutan terlindung dari cahaya, maka akan stabil selama setidak-tidaknya tidaknya 1 tahun; jika terekspos terhadap cahaya ruangan, maka masa simpannya simpannya hanya 4 jam. Fotolisis dicegah dengan: Kemasan yang cocok dalam botol berwarna, outer kardus, aluminium foil -Stabilitas fisik berupa sifat fisik seperti kelarutan, bentuk, homogenitas dan lainnya tidak berubah seperti semula. contoh dari perubahan fisika antara lain : migrasi (perubahan) warna, perubahan rasa, perubahan bau, perubahan tekstur atau penampilan. Evaluasi dari uji stabilitas fisika meliputi : pemeriksaan organoleptik, homogenitas, ph, bobot jenis. Ketidakstabilan Fisika Berikut ini akan diuraikan jenis ketidakstabilan yang paling penting, tanpa memperdulikan kesempurnaan prosesnya. 1. Perubahan struktur kristal Banyak

bahan

obat

menunjkkan

perilaku

polomorfi,

yang

disebabkan oleh perubahan lingkungan, yang tidak terdeteksi secara organoleptis. Akan tetapi umumnya menyebabkan terjadinya perubahan dalam perilaku pembebasan dan resorpsi bahan obat. 2. Perubahan kondisi distribusi Dengan aktifnya daya gravitasi akan terjadi fenomena pemisahan pada sistem cairan banyak fase, namun dalam stadium lanjut dapat terlihat sebagai sedimentasi atau pengapungan.

3. Perubahan konsisitensi atau kondisi agregat Sediaan obat semi padat seperti salep atau pasta selama penyimpanan dapat mengalami pengerasan. 4. Perubahan perbandingan kelarutan Pada sistem dispersi molekular (misalnya larutan bahan obat) dapat terjadi pemisahan bahan terlarut (kristalisasi atau pengedapan) melalui perubahan konsentrasi akibat penguapan bahan pelarut. 5. Perubahan perbandingan hidratasi Melalui pengambilan atau pelepasan cairan dapat mempengaruhi perbandingan hidratasi senyawa sekaligus sifatnya secara nyata -Stabilitas mikrobiologi bahwa tidak ditemukan adanya mikroba atau bahan pengawet yang mengganggu atau jumlahnya masih dalam batas diperbolehkan. Formulasi tidak mengalami beberapa serangan mikrobiologi dan memenuhi standar sehubungan dengan berkurangnya kontaminasi /sterilitas. Degradasi atau kontaminasi mikroba dapat terjadi pada: Obatobat injeksi, Produk obat mata , Produk kosmetika , alat -alat bedah. Untuk mencegah kontaminasi terhadap formulasi selama penyimpanan 1. Merancang Merancang wadah yang sesuai 2. Biasanya menggunakan wadah dosis tunggal 3. Menuliskan kondisi penyimpanan penyimpanan yang tepat pada label 4.

Menambah suatu senyawa senyawa antimikroba antimikroba sebagai sebagai pengawet

4.

Jelaskan factor-faktor yang dapat mempercepat laju degradasi bahan obat? a. pH keasaman keasaman atau kebasaan kebasaan Suatu larutan mempunyai pengaruh pengaruh besar terhadap dekomposisi senyawa obat. Larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4, di atas pH 10 laju dekomposisi meningkat tajam. pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi

b. Kompleksasi Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis dan oksidasi. Misal: kompleks kafein dengan anestesi lokal, seperti benzokain, prokain dan tetrakain dapat menyebabkan penurunan laju degradasi hidrolisisnya. c. Surfaktan Surfaktan nonionic, kationik, dan anionik ketika ditambahkan dalam larutan yang mengandung obat membentuk misel dan partikel obat menjadi terperangkap di dalam misel . Keberadaan Keberadaan logam berat Logam berat, seperti seperti tembaga tembaga, besi, kobal, dan nikel meningkatkan meningkatkan laju pembentukan pembentukan radikal radikal bebas dan meningkatkan meningkatkan dekomposisi dekomposisi oksidatif oksidatif. d. Cahaya dan kelembaban Kelembaban Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan fotolisis dan kelembaban meningkatkan dekomposisi hidrolitik hidrolitik. 5.

Bagaimana suatu obat dikatan stabil dalam sediaan farmasi? =

Suatu obat dlam sediaan farmasi dikatakan stabil apabila sediaan

tersebut masih berada dalam batas yang dapat diterima selama periode waktu yang ditentukan, yaitu sediaan tersebut masih menunjukkan sifatsifat yang sama (konstan) sesuai dengan hasil uji-uji yang dilakukan pada waktu proses produksi, baik pada saat digunakan oleh pengguna, maupun selama periode penyimpanan, dengan batasan waktu tertentu. 6.

Apa yang dimaksud dengan waktu paruh obat atau t 1/2? =

Waktu patuh atau t1/2 adalah waktu yang dibutuhkan obat sehingga

tersisa separuh dari jumlah awalnya 7.

Apa yang dimaksud dengan tanggal/waktu kadaluarsa suatu obat? =

Waktu kadaluarsa adalah waktu dimana suatu obat sudah tidak

memberikan lagi efek terapi atau bahkan mungkin justru memberikan efek toksik atau batas waktu produsen menjamin kestabilan suatu obat

8.

Jelaskan bagaimana metode penentuan orde reaksi? = Orde reaksi dapat ditentukan dengan beberapa metode, diantaranya: a) Metode substitusi Data yang terkumpul dari hasil pengamatan jalannya suatu reaksi disubstitusikan ke dalam bentuk integral dari persamaan berbagai orde reaksi. jika persamaan itu menghasilkan harga K yang tetap konstan dalam batas-batas variasi percobaan, maka reaksi dianggap berjalan sesuai dengan orde tersebut. b) Metode grafik Plot Data dalam bentuk grafik dapat digunakan untuk mengetahui orde reaksi tersebut. Jika konsentrasi di plot terhadap t dan didapat garis lurus, reaksi adalah orde nol. Reaksi dikatakan orde pertama bila log (a-x) terhadap t menghasilkan garis lurus. Suatu reaksi orde kedua akan memberikan garis lurus bila 1/ (a-x) diplot terhadap t (jika konsentrasi mula-mula sama). Jika plot 1 /(a-x)² terhadap t menghasilkan garis lurus dengan seluruh reaktan sama konsentrasi mula-mulanya,reaksi adalah orde ketiga. c) Metode waktu paruh Dalam reaksi orde nol, waktu paruh sebanding dengan konsentrasi awal, a. Waktu paruh reaksi orde pertama tidak bergantung pada a; waktu paruh untuk reaksi orde kedua, dimana a = b sebanding dengan 1/a dari dalam reaksi orde ketiga, dimana a = b = c, sebanding dengan

1/a².

Umumnya

berhubungan

antar

hasil

di

atas

memperlihatkan waktu paruh suatu reaksi dengan konsentrasi seluruh reaktan sama. 9.

Laju atau kecepatan suatu reaksi diartikan sebagai ± dc / dt. Artinya terjadi penambahan(+) atau pengurangan konsentrasi ( C ) dalam selang waktu (dt). Menurut hukum aksi massa,laju suatu reaksi kimia sebanding dengan hasil kali dari konsentrasi molar reaktan yangmasing-masing dipangkatkan dengan angka yang menunjukkan jumlah molekul dari zat-zatyang ikut serta dalam reaksi. Reaksi yang dimaksud adalah :

aA + bB + ……..= Produk Kecepatan dekomposisi obat ditunjukkan oleh kecepatan perubahan mulamula satu ataulebih reaktan dan ini dinyatakan dengan tetapan kecepatan reaksi k, yang untuk orde ke satu dinyatakan sebagai harga resiprok dari detik, menit, dan jam. Kecepatan terurainya suatu zat padat mengikuti reaksi orde nol, orde satu, ataupun orde dua,yang persamaan tetapan kecepatan reaksinya seperti tercantum dibawah ini : C

Orde nol : k =

Orde I : k =

T

2,303

Orde II : k =

t

log

𝐶0 𝐶

atau

2,303 𝑡

log

𝐶0 𝐶0−𝑋

X C0 (C0 -X)t

Dimana: k

= tetapan kecepatan reaksi

Co = konsentrasi mula-mula zat C

= konsentrasi zat pada waktu t

X

= jumlah obat yang terurai pada waktu t

C

= Co – X = konsentrasi mula-mula jumlah yang terurai pada waktu t

10. Suatu sediaan larutan obat mengandung 500 mg tiap mL pada saat dibuat. Ianalisis setelah 30hari ditemukan terkandung 200 mg/ml. Anggaplah terjadi penguraian pada orde 1, pada saat kapankah obat terurai setengahnya dari konsentrasi awal?

Jawab: k= =

2,303

× 𝑙𝑜𝑔

𝑡 2,303 40

𝐶0 𝐶

500

× 𝑙𝑜𝑔 200

= 0,057 x 0,397 = 0,0226 hari-1 t1/2 =

2,303 𝑡

𝐶0

× 𝑙𝑜𝑔 1

2,303

2

𝐶0 500

= 0,0226 × 𝑙𝑜𝑔 250 = 30,6 hari 11. Sebutkan faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas dari aspek bahan baku? = Faktor yang mempengaruhi kestabilan obat dilihat dari bahan bakunya, perlu diperhatikan Kelarutan, Penentuan pK, Kinetika, Higroskopisitas, Kompatibilitas, Pencampuran Bahan Aktif. 12. Pengemasan dan stabilitas sediaan farmasi No. 1.

Bahan Pengemas Kaca

2.

Plastik

Keterbatasan

Cara Mengatasi

1. Permukaannya basa 2. Ion dapat mengendapkan kristal kristal yang tidak larut dari kaca 3. Memungkinkan transmisi cahaya yang dapat mempercepat mempercepat dekomposisi . 1. Migrasi obat melalui melalui plastik ke lingkungannya 2. Transfer uap lembab lingkungan, dan elemen lain ke produk farmasi. 3. Tercucinya kandungan wadah ke obat 4. Adsorpsi Adsorpsi obat atau eksipien oleh plastik

1.Menggunakan kaca Borosilicate 2.Menggunakan buffers 3. 3.Menggunakan kacar berwarna berwarna

-

3.

Logam

Logam dapat menyebabkan korosi dan presipitasi di dalam produk obat

4.

Karet

Karet juga mempunyai masalah tertariknya tertariknya kandungan obat dan tercucinya kandungan wadah.

menyalut tube dengan polimer yang dapat mengurangi mengurangi kecenderungan kececenderungan ini. Perlakuan awal dari tutup vial karet dan penutupan dengan air dan uap mengurangi potensial potensial tercuci tercuci

13. Syarat Kondisi Penyimpanan suatu Obat Secara umum, produk obat harus dievaluasi dalam kondisi penyimpanan (dengan tepat toleransi) yang menguji stabilitas termal dan, kepekaannya terhadap kelembaban. Kondisi penyimpanan yang dipilih harus cukup untuk menjamin penggunaan

kestabilan

selanjutnya

obat

penyimpanan,

(misalnya,

setelah

pengiriman, rekonstitusi

dan atau

pengenceran seperti yang direkomendasikan dalam pelabelan). Studi stabilitas umumnya harus dilakukan di bawah kondisi penyimpanan berikut: Uji Stabilitas

Kondisi Penyimpanan

Jangka Waktu Pengujian Minimum

Jangka Panjang*

25 °C ± 2 °C / 60 % RH ± 5 % RH atau 30 °C ± 2 °C / 65 % RH ± 5 % RH

12 Bulan

Menengah**

30 °C ± 2 °C / 65 % RH ± 5 % RH

6 Bulan

Dipercepat

40 °C ± 2 °C / 75 % RH ± 5 % RH

6 Bulan

* Pemilihan kondisi penyimpanan ditentukan oleh zona iklim di mana zat aktif disimpan. Pengujian pada kelembaban lebih tinggi seperti 30 °C ± 2 °C / 75 % RH ± 5 % RH juga diperbolehkan. ** Jika kondisi penyimpanan uji stabilitas jangka panjang yang digunakan 30 °C ± 2 °C / 65 % RH ± 5 % RH, uji stabilitas menengah tidak dilakukan.

Zat aktif yang penimpanannya dimaksudkan di lemari Es: Uji Stabilitas

Kondisi Penyimpanan

Jangka Waktu Pengujian Minimum

Jangka Panjang

5 °C ± 3 °C

12 Bulan

25 °C ± 2 °C / 60 % RH ± 5 % RH Atau 6 Bulan 30 °C ± 2 °C / 65 % RH ± 5 % RH * Pemilihan kondisi penyimpanan ditentukan oleh zona iklim di mana zat Dipercepat*

aktif disimpan. Pengujian pada kelembaban lebih tinggi seperti 30 °C ± 2 °C / 75 % RH ± 5 % RH juga diperbolehkan. Zat aktif yang penyimpanannya dimaksudkan di Freezer : Uji Stabilitas

Kondisi Penyimpanan

Jangka Panjang

-20 °C ± 5 °C

Jangka Waktu Pengujian Minimum 12 Bulan

Dengan tidak dilakukannya uji stabilitas dipercepat, dilakukan pengujian pada satu batch dalam suhu dinaikkan (misalnya 5 °C ± 3 °C atau 25 °C ± 2 °C atau 30 °C ± 2 °C) untuk mengetahui stabilitas zat aktif dalam kondisi penyimpanan yang tidak sesuai, misalnya saat proses pengiriman atau saat sedang ditangani. 14. Uji Stabilitas : Studi real time:0,6,12,24, dan 36 bulan atau lebih Studi dipercepat: 0,1,2,3,6 bulan atau lebih Uji jangka panjang : 25°C ± 2°C/60% RH ± 5%/12 bulan Uji dipercepat : 40°C ± 2°C/75% RH ± 5%/6 bulan

DAFTAR PUSTAKA Martin, A., 1993. Farmasi Fisik, Edisi 3 Jilid 2. UI-Press; Jakarta Sinko, Patrick J.., 2006. Martin Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika. Edisi 5. EGC; Jakarta