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ENDOMETRIOSIS Se trata de una revisión efectuada por los autores holandeses PGA Rompes y V Mijatovic, de la Universidad de Ámsterdam. Se publicó en GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY, 2007; 23: 1, ProQuest Medical Library, por invitación. Introducción. La endometriosis se define como la presencia de glándulas endometriales y del estroma dentro del peritoneo pelviano y en otras localizaciones extrauterinas. Es una enfermedad frecuente, estrógeno-dependiente que, se piensa, afecta a 10% de las mujeres en edad reproductiva. En las mujeres con dolores pelvianos, con infertilidad o con ambos, su frecuencia alcanza 35-50%. La etiología de la endometriosis es debatible, pero probablemente sea multifactorial y no se explica por ninguna teoría aislada. Se piensa que la susceptibilidad a la endometriosis dependa de una interacción compleja de factores genéticos, inmunológicos, hormonales y ambientales. En una comunicación reciente, se discutió incluso el color natural del cabello y su incidencia en la enfermedad: se observó un aumento de la tasa de incidencia en las mujeres con cabello rojizo natural que nunca fueron infértiles. La historia natural también se desconoce, puesto que puede progresar hasta en 30% de las mujeres, mientras que en el resto se mantiene estabilizada o incluso puede retroceder. Los síntomas, que dependen de la localización de los implantes, incluyen la dismenorrea, la dispareunia, la disquecia (o disquesis: defecación dificultosa o dolorosa), la disuria, la infertilidad y el dolor pelviano crónico, que altera en

forma significativa la calidad de vida de la mujer que presenta una endometriosis. Ésta se vincula estrechamente con la infertilidad y se sospecha de la alteración en la producción de un gran número de citoquinas y de factores de crecimiento que perturban la maduración ovárica, la fertilización o la implantación. Esta revisión se enfocará sobre los nuevos desarrollos en la patogenia, el diagnóstico y las opciones de tratamiento, revisando la literatura publicada sobre este enigmático desorden en los últimos tres años. Gynecological Endocrinology http://www.gynecologicalendocrinology.org/ Las nuevas normas. En 2005, se publicaron las guías de la European Society for Human Reproduction and Embriology (ESHRE) para el diagnóstico y tratamiento de la endometriosis. Estas normas se diseñaron por un panel de expertos que revisó la evidencia existente y que efectuó revisiones sistemáticas, las que fueron enviadas para que fueran comentadas por todo el grupo con interés especial sobre el tema, de ESHRE. Se comentan ahora algunos aspectos resaltantes de estas guías. Un diagnóstico definitivo de la mayor parte de las formas de la endometriosis requiere una inspección laparoscópica, que continúa siendo la «regla de oro» de dicha investigación. El dolor provocado por la endometriosis disminuye luego de 6 meses de supresión de la función ovárica y todos los medicamentos estudiados fueron igualmente efectivos. La ablación de las lesiones disminuye el dolor y en los casos de lesiones mínimas y leves, la misma junto con la lisis de las

adherencias es efectiva en el tratamiento de la infertilidad, cuando se la compara con la laparoscopía aislada. Las tasas de embarazo por medio de la fertilización in vitro (FIV) son más bajas en las mujeres con endometriosis que las que presentan una esterilidad tubaria. Sin embargo, la FIV sigue siendo un tratamiento adecuado, especialmente si coexisten otras causas de infertilidad o si han fallado otros tratamientos. Se ha comunicado una mejor tasa de embarazos en pacientes con endometriosis moderada a severa si se inicia un tratamiento prolongado con el análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). El tratamiento por vía de la inseminación intrauterina (IIU) en combinación con la estimulación ovárica, mejoró la fertilidad en casos de endometriosis mínima o leve. Las guías de la ESHRE serán puestas a punto en forma regular y pueden obtenerse a través de http://www.endometriosis.org/guidelines.html con hipervínculos con las evidencias que las apoyan, referencias importantes y resúmenes. Teorías sobre la patogenia. Síndrome de Sampson. En esta teoría, la menstruación retrógrada, algo ampliamente aceptado, es el componente clave en el desarrollo de la endometriosis y se apoya en numerosas observaciones, como las menstruaciones prolongadas, los ciclos cortos y la obstrucción a la salida de la menstruación (aumento de la corriente menstrual retrógrada) las cuales son frecuentes en pacientes con endometriosis. El hiperperistaltismo uterino se asocia significativamente con el desarrollo de la endometriosis y de la adenomiosis. En las mujeres donde se produce, se desprenden fragmentos de endometrio basal durante la menstruación, los que se transportan hasta la cavidad peritoneal, provocando la endometriosis pélvica. La menstruación retrógrada se observa

en 70% a 90% de las mujeres, pero no en todas se produce endometriosis, por lo que deben estar presentes factores adicionales que determinen una susceptibilidad y la evolución espontánea hacia la misma. Este proceso está determinado por la cantidad y la calidad de la menstruación retrógrada, la inflamación subclínica del líquido peritoneal que se produce en estos casos y la presencia de factores peritoneales como el factor-α de necrosis tumoral (TNF-α), la matriz de metaloproteinasas (MMPs) y el factor de crecimiento endotelial (VEGF) (siglas inglesas). Se piensa que estos factores inflamatorios y proangiogénicos derivan del tejido endometrial ectópico o de una respuesta a este tejido. Pueden ofrecer nuevas oportunidades diagnósticas y terapéuticas, debido a que la inhibición selectiva de TNF-α, VEGF y MMPs puede prevenir el desarrollo de la endometriosis en los mandriles. La clásica descripción de Sampson fue una combinación de depósitos múltiples diseminados por toda la pelvis, los ligamentos anchos, los ovarios y la cavidad abdominal, de glándulas similares al endometrio y del estroma, al examen microscópico y Garry propuso que se lo denominara síndrome de Sampson. Síndrome de Cullen. Se trata de una condición llamada por él, adenomioma, que se caracteriza por la presencia de una extensa hiperplasia fibro-muscular del septum recto-vaginal. Esta enfermedad puede invadir también los ligamentos anchos, rodear la uretra y mismo aparecer a través de las paredes de la vagina. Estos nódulos pélvicos palpables muestran una fibrosis marcada, asociada en casi todos los casos con una metaplasia de músculo liso en el 88% de los casos, junto con la clásica combinación de glándulas endometriales y estroma. De modo que el síndrome de Cullen puede emplearse para describir a

esas pacientes con síntomas severos de endometriosis con nódulos pélvicos palpables. En caso de dolores intensos, se requiere la extirpación quirúrgica de los nódulos, la que ha demostrado ser efectivo. Algunas formas agresivas de adenomiosis pueden ser potencialmente riesgosas para la vida, cuando invaden el intestino, la uretra y la vejiga, o cuando sufren una transformación maligna. La razón por la cual la adenomiosis interfiere con la fertilidad o induce el aborto precoz, no ha sido examinada en forma suficiente. En caso de una infertilidad, el tratamiento de la adenomiosis puede dividirse en tres categorías: la embolización vascular, el tratamiento hormonal y el tratamiento combinado, quirúrgico y hormonal. En el pasado era difícil diagnosticar la adenomiosis antes de la cirugía, pero hoy en día, la resonancia magnética y la ecografía transvaginal pueden ayudar con mucha exactitud para el diagnóstico, de modo que pueda hacerse un tratamiento específico para el proceso patológico. En un futuro próximo, nuevos desarrollos con el ultrasonido focalizado de alta intensidad pueden jugar un rol en el tratamiento conservador de la adenomiosis. Esta nueva técnica permite la combinación de coagulación y destrucción del tejido de una manera no invasiva y sin hemorragias. Bases genéticas de la endometriosis. La endometriosis parece ser hereditaria en alto grado, habiéndose observado que una enfermedad confirmada quirúrgicamente se produce de 6 a 9 veces más, en las mujeres parientes en primer grado que en los controles. Este efecto puede incluso ser más pronunciado en las parientes de mujeres con estados severos de endometriosis. En una investigación extensa de gemelas mono y dizigóticas con y sin endometriosis, se sugirió que 51% de la varianza de

la responsabilidad latente de la enfermedad, puede atribuirse a una influencia genética aditiva. La evidencia de estos estudios epidemiológicos sugiere con firmeza que la endometriosis se hereda como un rasgo genético complejo. El fenotipo resulta de una interacción entre variaciones alélicas en varios genes susceptibles y de la interacción entre estos genes y factores ambientales. Se ha identificado un gran número de genes susceptibles: mutaciones en el gen Cyr61, el gen Galt, localizado en el cromosoma 9 y genes que codifican enzimas involucradas en la detoxificación, como el grupo de la glutation S-transferasa, son más comunes en pacientes con endometriosis que en mujeres sin la enfermedad. Es de esperar que, en el futuro, se identifiquen determinantes genéticos que contribuyan a la expresión de diferentes fenotipos observados en pacientes que sufren de endometriosis y que transformen la conducta clínica de la enfermedad. Factores ambientales. Existe una evidencia creciente del impacto de agentes hormonales activos en el ambiente, constituidos por sustancias químicas estrogénicas que aparecen una variedad de formas, incluyendo las dietas. Estos agentes pueden tener efectos virtualmente similares en todos los animales vertebrados: por ejemplo, en un anillo vaginal, la cantidad de estradiol residual al retirarlo es de 2,4mg, que es suficiente como para contaminar 24 millones de litros de agua y alcanzar niveles biológicamente activos en los peces. Un conjunto de literatura al respecto, sugiere que la endometriosis podría tener un origen ambiental. Generan una particular preocupación los agentes hormonalmente activos como el 2,3,7,8 tetradicloro dibenzo p-dioxina (TCCDD =

dioxina) y otros compuestos persistentes que se bío-acumulan y magnifican a lo largo de la cadena alimenticia, como los bifenilos policlorados (PCB) y los pesticidas organo-clorados. La exposición crónica a la dioxina induce endometriosis en los macacos rhesus y modula la fisiopatología de los monos cynomologus y también en los seres humanos, la exposición a la dioxina se asocia con un aumento del riesgo de endometriosis. Por otra parte, desde que los seres humanos están expuestos a una mezcla de sustancias químicas ambientales, debe reconocerse el potencial que tienen estos residuos en la relación entre los bifenilos policlorados y la endometriosis. La evidencia de una posible imprimación de los genes vía mecanismos epigenéticos sugiere que la influencia de agentes ambientales activos hormonalmente, podría ser transgeneracional y que incluso, si se quita la fuente de exposición, una generación puede permanecer afectada durante años. Terapias médicas. La dependencia estrogénica de los implantes endometriósicos condujo a numerosas tentativas de simular hormonalmente la menopausia o el embarazo, dos estados fisiológicos que se asocian con la atrofia de los implantes, a través de la interrupción o de la supresión de la producción cíclica ovárica. Debido a que la terapia no estimula la fertilidad, el enfoque del tratamiento médico se basa en el alivio del dolor y teniendo en cuenta la naturaleza crónica de la enfermedad, deben aplicarse series a largo plazo o repetidas de medicación para el control de los síntomas. Pueden obtenerse actualmente muchas opciones de tratamiento farmacológico, que incluyen los anticonceptivos orales, los gestágenos, agentes androgénicos y agonistas GnRH. Las terapias con drogas tienden a ser efectivas durante su administración, pero se producen tasas altas de recidivas al

descontinuarlas y no se ha demostrado la superioridad de alguna. Sin embargo, sus efectos colaterales y los perfiles del costo pueden diferir notablemente, razón por la cual y por la necesidad de tratamientos cuyo blanco sea específicamente el de los implantes endometriósicos, más bien que uno sistémico, se han producido nuevas formas de terapia médica. Entre éstas se incluyen los DIU liberadores de levonorgestrel, los inhibidores de la aromatasa, las drogas inmunomoduladoras, los inhibidores angiogénicos, los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM), los moduladores selectivos de los receptores progestagénicos (SPRM) y las estatinas. Dispositivos intrauterinos liberadores de levonorgestrel (DIU-LNG). Cada vez más publicaciones indican el rol emergente de los DIU-LNG en el tratamiento de la endometriosis. Originalmente se desarrolló como un liberador hormonal anticonceptivo en la cavidad uterina, que induce una atrofia endometrial, aunque por lo general no se suprime la ovulación. Como consecuencia se produce una hipomenorrea o una amenorrea y una disminución de la dismenorrea. A largo plazo es una terapia de bajo costo con menos efectos colaterales que otros progestágenos. En pacientes con endometriosis peritoneal o rectovaginal diagnosticada quirúrgicamente, los primeros estudios piloto mostraron una gran mejoría en el control del dolor, lo mismo que una disminución en las dimensiones ecográficas de los nódulos recto-vaginales, lo cual está de acuerdo con una reducción significativa del dolor, lo mismo que el estado de la enfermedad, de mínimo a moderado, confirmado por laparoscopía y observado en 34 mujeres. La presencia de adherencias, no cambió, como era de esperar, En años recientes, se publicaron dos investigaciones aleatorizadas sobre el empleo del DIULNG en la endometriosis: en el primero (ensayo abierto) se comparó la

conducta expectante con el tratamiento inmediato con el DIULNG después de una cirugía laparoscópica por endometriosis sintomática, en 40 mujeres. A los 12 meses, los valores de la dismenorrea fueron significativamente más bajos en el grupo del dispositivo. En el segundo ensayo, se comparó el DIU-LNG con el análogo al agonista GnRH para el control del dolor pélvico en 83 mujeres en estados I a IV de la endometriosis durante un periodo de 6 meses. Aunque el análisis de los datos no se basó en los principios de la “intención de tratar” e incluyó sólo a mujeres que completaron los valores del dolor, a lo largo del periodo de tratamiento, se observó que ambos mostraron un alivio significativo del dolor, que persistió durante todo el tiempo del estudio, sin diferencias entre ambos grupos. Por otra parte, no se pudieron medir diferencias en la mejora de la calidad de vida en ambos grupos comparados con los valores pre-tratamiento. Aunque el mecanismo exacto de la acción del DIU-LNG no es clara, evidencias recientes muestran que éste, libera cantidades significativas de levonorgestrel al líquido peritoneal, anulando el efecto local de los implantes endometriósicos, que podrían ser mediados a través de los receptores de estrógenos y progesterona e induciendo probablemente un efecto de decidualización. Como los niveles de levonorgestrel del líquido peritoneal están íntimamente relacionados con los niveles séricos, esto sugiere un mecanismo hematógeno dominante por medio del cual el levonorgestrel alcanza la cavidad peritoneal.

Inhibidores de la aromatasa (IA). La aromatasa es la enzima clave de la biosíntesis de los estrógenos. La síntesis estrogénica, catalizada por las aromatasas se produce también en el tejido endometriósico por lo que, la inhibición de las mismas, parece ser una conducta racional para el tratamiento de la endometriosis,

buscando bajar la síntesis estrogénica en el tejido endometriósico, inducida por la inflamación. Como los IA no son capaces de interrumpir o inhibir totalmente la esteroidogénesis ovárica e incluso, pueden aumentar el reclutamiento folicular en las mujeres premenopáusicas, se estudiaron combinaciones de ACO y del agonista-GnRH para tratar de prevenir incrementos reflejos de la hormona luteinizante y de la hormona folículo-estimulante. Aunque los IA se usaron ampliamente en el tratamiento del cáncer de mama avanzado, la experiencia en la endometriosis, es limitada. Aparte de la comunicación sobre algunos casos, la evidencia clínica actual se apoya en los resultados de una investigación aleatorizada y en dos estudios Belleza y protección al alcance de toda mujer de observación. Estos últimos incluyeron 10 mujeres premenopáusicas con cuadros endometriósicos resistentes al tratamiento quirúrgico o médico. El tratamiento con IA, combinado con progestágenos o con un ACO durante 6 meses, se asoció con una reducción de los valores laparoscópicos y con un alivio de los dolores pélvicos, del orden del 90% a 93%. En ambos estudios el perfil de efectos secundarios fue favorable, sin que se presentase una pérdida ósea significativa. En el único ensayo aleatorizado existente actualmente se evaluó la eficacia clínica, empleando tanto una combinación de un IA + un agonista-GnRH o este último aislado, durante 6 meses, en una conducción post-quirúrgica adyuvante entre 80 pacientes con endometriosis severa. 24 meses después de concluida la investigación, comparado el tratamiento con el agonista-GnRH aislado, la terapéutica combinada de IA + el agonista-GnRH aumentó significativamente el intervalo libre de dolor, sin que se deteriorase más el metabolismo óseo o la calidad de vida. Drogas inmuno-moduladoras. Basándose en nuevos conceptos de la patogenia de la endometriosis, se hizo claro que la inflamación pélvica y el

aumento de la activación e invasión de los macrófagos de la matriz extracelular, son blancos potenciales para el tratamiento de la endometriosis y/o de su prevención. Una de las intervenciones más promisorias parece ser el bloqueo selectivo de la producción de TNF-α. En los roedores y en el modelo de mandriles se demostró que la proteína ligante del TNF-α es capaz de inhibir el desarrollo de la endometriosis y de las adherencias relacionadas con la misma. Sin embargo, no existen datos clínicos relacionados con investigaciones en seres humanos. Inhibidores de la angiogénesis (AnG). Se piensa que la menstruación retrógrada y la adherencia peritoneal producen el desarrollo de las lesiones endometriósicas. Sin embargo este tejido endometrial desprendido, requiere la provisión de una nueva red sanguínea, para su supervivencia en el medio peritoneal. Por lo tanto, la inhibición de los factores pro-angiogénicos (VEGF y MMPs) pueden ofrecer nuevas oportunidades terapéuticas. La efectividad de los compuestos angiostáticos para reducir el crecimiento de las lesiones endometriósicas, se demostró en los modelos murinos. Sólo se efectuó un estudio en seres humanos a partir del cual se sugirió que la talidomida (angiostático e inmunomodulador) podría ser efectiva en las mujeres con endometriosis recurrente. Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERM). Como resultado de la búsqueda de terapias hormonales para el reemplazo postmenopáusico, se desarrollaron agonistas estrogénicos parciales y antagonistas, también llamados SERM o diseñadores estrogénicos. El raloxifeno es un SERM de segunda generación que ha demostrado prevenir las fracturas osteoporóticas y que promete ser efectivo para la prevención del cáncer de mama.

Al contrario que el tamoxifeno, un SERM de primera generación, el raloxifeno tiene un efecto antiestrogénico sobre el tejido endometrial. Situado en esta perspectiva, existe el potencial de que el raloxifeno se vuelva una opción viable para el tratamiento de la endometriosis, pero su efecto sobre la endometriosis en los seres humanos aún no se conoce. Sin embargo, en estudios en animales, el tratamiento con raloxifeno produjo una regresión significativa de los implantes endometriósicos a la dosis de 10mg/kg, lo cual está de acuerdo con su actividad antiestrogénica ya observada, sobre el tejido endometrial. Moduladores selectivos de los receptores de la progesterona (SPRM). El término SPRM se adecua a la terminología adoptada para los SERM. El asoprisnil, el primer SPRM que logró un estado avanzado de desarrollo clínico, demostró que produce una amenorrea reversible a través de la inhibición selectiva de la proliferación del endometrio y un efecto directo sobre la vascularización de los vasos sanguíneos endometriales, sin los efectos sistémicos de la deprivación estrogénica. El mecanismo exacto del asoprisnil sobre el endometrio aún está por determinarse. A la fecha, sólo existe un ensayo aleatorizado y controlado por placebo del asoprisnil en dosis de 5,19 y 24 mg/d, durante 12 semanas, en 130 mujeres con diagnóstico laparoscópico de endometriosis que presentaban dolor pélvico entre moderado y severo en la línea de base. Todas las dosis de asoprisnil disminuyeron el dolor pélvico no menstrual, lo mismo que la dismenorrea y el efecto sobre el sangrado se relacionó con la dosis. En este estudio a corto plazo se demostró también el perfil de seguridad y tolerancia a la droga, sin que se presentaran síntomas de deprivación estrogénica.

Estatinas. Una terapia nueva, no hormonal, para el tratamiento de la endometriosis podría encontrarse en el empleo de las estatinas, que se desarrollaron originalmente para el tratamiento de cardiopatías y la prolongación de la expectativa de vida, pues las estatinas disminuyen los niveles del colesterol en la sangre a través de la inhibición de la reductasa HMG-CoA (3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A), una enzima que controla la tasa de producción del colesterol. Existen otros efectos benéficos muy excitantes potenciales, como la disminución del riesgo de diabetes, de demencia e incluso de osteoporosis. En una comunicación reciente se demostró que las estatinas también inhiben el crecimiento de las células del estroma del tejido endometrial in vitro, lo que abre un nuevo campo promisorio en la investigación de la endometriosis. Subfertilidad y reproducción asistida. La endometriosis es un trastorno frecuente en las mujeres subfértiles, con una prevalencia de 20% a 50%. Resulta fácil imaginar cómo la endometriosis severa disminuye la fertilidad, al distorsionar la anatomía pélvica reduciendo las chances de una concepción espontánea, impidiendo la liberación del oocito en un medio peritoneal inmunológicamente hostil, la captación del óvulo o su transporte y la posible alteración de la implantación y por lo tanto, afectando casi todos los pasos de la reproducción. Aunque existe una relación clara entre los primeros estados de la enfermedad y la disfunción de la reproducción, aún se discute acerca de cuánto afecta a la fertilidad, en comparación con una infertilidad inexplicable. Después de un diagnóstico quirúrgico, las futuras decisiones deben hacerse en relación con la conducta que se tome con la paciente endometriósica que desea concebir.

Estas decisiones suelen ser complejas debido a la variabilidad de la presentación de la enfermedad, de los resultados de la cirugía, de otros factores de esterilidad y finalmente, pero no menos importante, de la falta de estudios bien conducidos que guíen al clínico, antes de recomendar un plan de tratamiento. Los tratamientos hormonales disponibles actualmente no son efectivos para mejorar la fertilidad en las pacientes con endometriosis y sólo posponen el embarazo mediante una conducta expectante. Por otro lado, un metanálisis de dos ensayos aleatorizados donde se comparó la cirugía laparoscópica (ablación con o sin adhesiolisis) versus laparoscopía diagnóstica aislada, en casos de endometriosis mínima o leve, mostró mejoras significativas en las tasas de embarazo después de la cirugía laparoscópica. Por lo tanto, para cada 12 pacientes encontradas en estados I/II en la laparoscopía, habrá un caso más de embarazo, si se efectúa un tratamiento quirúrgico. Desafortunadamente, no hay estudios aleatorizados para responder a la pregunta de si el tratamiento quirúrgico de casos moderados a severos, también estimula la tasa de embarazos, aunque parece sensato que la restauración de la anatomía pueda mejorarla. El tratamiento postoperatorio con agonistas-GnRH no mejora la fertilidad cuando se la compara con el tratamiento expectante, aunque la evidencia existente muestra que aumenta la tasa de embarazos en pacientes que reciben inseminación intrauterina o fertilización in vitro/inyección espermática intracitoplasmática (ICSI) acto seguido. Aparte de la conducta expectante, la estimulación ovárica con o sin inseminación intrauterina se defendió para pacientes con enfermedad mínima o leve, después de cirugía. Cuando falla esta conducta o en el caso de una enfermedad más severa, con una alteración de la anatomía tubo-ovárica, es evidente que se recomienda y aplica la IVF.

Al investigar los resultados de la IVF, se observó en un reciente metanálisis de 22 estudios, que las mujeres con endometriosis tienen un menor índice de fertilización, implantación y una menor tasa de embarazos (odds ratio = 0.56, IC95% 0.44 – 0.70) comparadas con los controles que presentaban infertilidad de causa tubárica. Además, se observaron tasas menores de embarazo en mujeres con estados III/IV, comparadas con los estados I/II. No existen estudios comparativos entre el uso prolongado o corto del agonista-GnRH en pacientes con endometriosis. Por otra parte, la mayoría de los estudios retrospectivos, lo mismo que el único estudio aleatorizado, muestra que el uso prolongado de la regulación disminuida del agonista-GnRH anterior a la IVF en mujeres con endometriosis, es favorable para los resultados reproductivos comparado con el protocolo de uso prolongado (medio-lúteo) del agonista-GnRH. Incluso hoy, queda sin resolver un conjunto de importantes temas y faltan datos prospectivos, como el valor de la laparoscopía previa y/o posterior a una IVF fallada, el uso de la remoción quirúrgica de endometriomas previo a la IVF y su impacto sobre la reserva ovárica, lo mismo que el impacto de la estimulación del ovario para la inseminación uterina o las IVF/ICSI sobre la recidiva o el progreso de la endometriosis.