Atb Tercera Parte

QUINOLONAS

Historia 

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En 1962 Lesher y colaboradores identificaron el acido nalidixico entre los subproductos de la síntesis de la cloroquina. – En los 80 se introducen los derivados fluorados • Mas potentes • Menos toxicos – En los 90 se realizan cambios que aumentan el espectro y la

Quinolonas comercializadas en España           

Acido nalidixico 1963 • Acido oxolinico 1974 • Acido Pipemidico 1981 • Norfloxacino 1985 • Ciprofloxacino 1988 • Ofloxacino 1991 • Pefloxacina 1993 • Levofloxacino 1996 • Trovafloxacino 1997* • Grepafloxacino 1998* • Moxifloxacino Moxifloxacino 2000

Fluoroquinolonas •

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Grupo nuevo de antibioticos sínteticos desarrollados en respuesta al aumento de resistencias Los agentes disponibles hoy son derivados estructurales del acído nalidixico Las fluor- quinolonas (FQs) representan un gran avance terapéutico:  

Espectro de actividad amplio Buena Farnacocinetica – buena biodisponobilidad, buena penetración

CLASIFICACIÓN 

1ª generación: espectro de acción limitado a gram negativos. Concentraciones plasmáticas insuficientes para tratamiento de infecciones sistémicas. Ejemplos: cinoxacino, ácido oxolínico, ácido nalidíxico, ácido pipemídico.

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2ª generación: Derivados de la adición de un átomo de flúor en la posición 6 del núcleo básico de quinolona. Su actividad antibacteriana es unas 1.000 veces superior a la del Ac. Nalidíxico. Cubren gram negativos pero no son activos a nivel sistémico. Norfloxacino se usa exclusivamente como antiséptico urinario pero el prototipo del grupo es Ciprofloxacino. Otros ejemplos: Pefloxaciono, Ofloxacino, Enoxacino, Lomefloxacino, Temafloxacino.

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Espectro según generaciones 

1ª Generación: Cubren todos las enterobacteriaceas (excepto serratias y pseudomona). La mayoría de los gram positivos son resistentes.

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2ª Generación: Norfloxocina es 1000 veces más activa que el ácido oxolínico y su espectro incluye pseudomonas, enterococos y estafilococos, además de los gram negativos. Sin embargo sólo alcanza concentraciones eficaces en orina.

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Ciprofloxacino: tiene un espectro parecido a norfloxacina e incluye además micoplasma, gardenerella, listeria, legionella y micobacterium tb. alcanzando concentraciones eficaces en la mayoría de los tejidos.

Fluoroquinolonas •

Mecanismo de Acción  



Todas el mismo mecanismo de acción Inhiben topoisomerases bacterianas que son necesarias para la sintesis de DNA 

ADN girasa – interfiere el superenrollamiento del ADN (gram negativos)



Topoisomerase IV – la inhibe en grampositivos

FQs acción bactericida concentración-

Fluoroquinolonas •

Mecanismos de Resistencia  Alteraciónen

la capacidad de unión a la ADNgirasa – mutataciones robosomicas en genes que codifican para la ADN girasa o topoisomerasa IV 

la mas importante y más comun

 Alteraciónes

de la permeabilidad de la pared celular – disminución de la expresión de porinas  Incremento en el eflujo – transfiere

FQs Disponibles FQs Antiguas  Norfloxacino (Noroxin®) - PO  Ciprofloxacino (Cipro®) – PO, IV FQs Nuevas  Levofloxacino (Levaquin®) – PO, IV  Gatifloxacino (Tequin®) – PO, IV  Moxifloxacino (Avelox®) – PO, IV

Espectro de Actividad FQs Gram-positivos – poca actividad FQs antiguas; las FQs nuevas tiene aumentada su potencia  Staphylococcus

aureus Meticilin-

susceptible  Streptococcus pneumoniae (incluido PRSP)  Streptococcu viridans – actividad limitada 

Espectro de Actividad FQs Gram-Negativo – todas las FQs tiene excelente actividad (cipro=levo>gati>moxi) •

•

Enterobacteriaceae – incluido E. coli, sp Klebsiella , sp Enterobacter , sp Proteus , sp Salmonella, Shigella, Serratia marcescens, etc. H. influenzae, M. catarrhalis, sp Neisseria .

Espectro de Actividad FQs Bacterias Atipicas – todas las FQs tiene actividad excelente frente a bacteria atipicas incluidas: Legionella pneumophila - DOC  sp Chlamydia .  sp Mycoplasma.  Ureaplasma urealyticum 

Otras Bacteria – Mycobacterium tuberculosis, Bacillus anthracis

Fluoroquinolonas Farmacologia • •

Concentración-dependiente – correlacionada con su eficacia Absorción 



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La mayoría de las FQs tienen buene biodisponibilidad después de la administración oral Cmax entre 1 to 2 horas; coadministración con alimentos retrasan su absorción.

Distribución 



Extensiva distribución tisular – prostata; higado; pulmón; piel/ tejidos blandos and huesos; tracto urinario Poca penetración al SNC

Fluoroquinolonos Efectos Adversos •

Gastrointestinales – 5 % 

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Nausea, vomitos, diarrea, dispepsia

Sistema nervioso Central 

Dolor cabeza , agitación, insomnio, mareos, raramente halucinaciones y convulsiones (mayores)

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Hepatotoxicidad

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Fototoxicidad (poco corrientes con las nuevas FQs) 

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Más comun con las antiguas FQs

Cardiacos

Fluoroquinolones Efectos Adversos •

Daño Articular Artropatia incluyendo, daño del cartigalo articular, artralgias.  Contraindicadas en pacientes pedríaticos y mujeres embarazadas  Valorar riesgos frente a beneficios 

•

Otras reacciones adversas: ruptura tendones, disglicemias, hipersensibilidad

Fluoroquinolonas Interacciones •

Cationes divalentes y trivalentes – TODAS las FQs Zinc, Iron, Calcio, Aluminio, Magnesio  Antiacidos, Sucralfato, dietas enterales  Alteraciones de la absorción oral – pueden dar lugar Fracaso Clinico  Administrar 2 o 4 horas después; 

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Teofilina y Ciclosporina - cipro 

inibición del metabolismo, ↑ niveles, ↑ toxicidad

INDICACIONES    

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-Infecciones urinarias • -Infecciones gastrointestinales • -Infecciones respiratorias • -Enfermedades de transmision transmision sexual • -Infecciones articulares, oseas y de tejidos blando

SULFAMIDAS

HISTORIA SULFAMIDAS 

– 1932 Gerhard Domagk descubre los efectos del Prontosil Rubrum, un colorante azoico.

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– 1933 Se administra Prontosil a una niña de 10 años que sobre vivió. – 1935 Se usa una sulfa por primera vez en USA sin exito. – A finales de los 30 se sintetizan nuevos derivados de la sulfanilamida, lo que aumenta la eficacia y disminuyen los efectos adversos.

 

Prof. Domagk recibiendo el premio Nobel de Medicina en 1939

SULFAMIDAS

Clasificación 

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– Absorbibles vía oral Acción rápida(<6 hs): sulfisoxazol, sulfatiazol Acción intermedia(11-18 hs): sulfametoxazol, sulfadiacina Acción prolongada(24-60 hs): sulfadimetoxina, sulfametoxidiacina – No absorbibles(acción intestinal) Ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, salazopirina, sulfasalacina •Uso tópico: sulfacetamida, sulfadiacinaargéntica

Espectro antibacteriano 

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•Sulfas tiene amplio espectro antibacteriano: grampositivos, gramnegativos, protozoos, hongos •Trimetoprima: espectro más reducido •Cotrimoxazol(sulfa+trimetropin a): refuerza actividad bacteriostática, eficaz, mejor tolerancia, reduce dosis de

MECANISMO DE ACCION

Farmacocinética 

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 

•Absorción: rápida en estómago e intestino (70-90%), por piel y mucosas es reducida •Distribución: unión a proteínas es variable ( 22-90%) buena concentración en peritoneo, pleura, sinovial, L.C.R., placenta, próstata •Metabolismo: hepático (acetilación, hidroxilación, glucuronidación) •Eliminación renal: filtr. glomerulary reabsorción tubular (sulfametoxazol, sulfadiacina), secreción tubular

Reacciones Adversas  

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•Gastrointestinales: más frecuentes, vómitos, diarrea, naúseas •Hipersensibilidad: máculas pruriginosas, dermatitis, necrólisisepidérmica, StevenJonhson, estomatitis, fotosensibilidad •Hematológicas: hemólisis, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia •Neurológicos: depresión, ataxia, psicosis, vértigo, convulsiones, mioclonías, neuritis, alucinaciones •Renales: cristaluria •Hepáticas: ictericia, necrosis focal o difusa

Cotrimoxazol (sulfametoxazol-trimetropina 

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•Combinación fija SMZ-TMP 5:1con lo que se alcanza en sangre una relación 20:1 •Bloquea síntesis de ácido fólico en etapas diferentes •La sinergia es máxima cuando el gérmenes susceptible a ambas drogas, también cuando es resistente al SMZ •Es fundamental la sensibilidad a la TMP, son sensible al cotrimoxazolel 95% de los gérmenes sensibles a ambos componentes, 60% de los resistentes al SMZ y 45% de los resistentes a TMP

COTRIMOXAZOL 

INFECIONES AGUDAS O CRONICAS DE: Tracto urinario, bronquitis, sinusitis gastroenteritis

ES DE ELECCION NEUMONIAS POR PNEUMOCITIS CARINII

Interacciones Farmacológicas 

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•Desplaza a la warfarina, antidiabéticos orales y metotrexato de su unión a las proteínas •Potencia acción de tiazidas, fenitoína, uricosúricos(Inhibe metabolismo ) •Aumenta metabolismo ciclosporinaA y potencia la nefrotoxicidad •Procaína disminuye su actividad (compite por mismo sitio de acción)

ICLAPRIN  

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Es una diaminopridina Inhibidor selectivo de la dehidrofolato reductasa Administración oral Eficaz frente a infecciones SAMR

LINCOSAMINAS

INTRODUCCION 

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Lincomicina , la primera lincosamina comercializada ha sido reemplazada por la clindamicina: Mejor biodisponibilidad oral. mayor espectro antibacteriano CLIDAMICINA ES 2-4 VECES MÁS POTENTE QUE LINCOMICINA

Clindamicina Clindamicina es un deribado de lincomicina, clindamicina yiene mejor biodisponibilidad oral y espectro antibacteriano.

Clindamycin Mecanismo de Acción  Inhibe

la síntesis de proteinas por unión exclusiva a la unidad 50S del ribosoma 

Unión en un lugar próximo a los macrólidos – inhibición-competitiva

 Clindamicina

tiene acción bacteriostática , puede ser bactericida cuando esta presente a concentraciones altas frente a arganismos muy susceptibles

Clindamicina Mecanismos de Resistancia Alteración lugar de unión – codificada por el gen erm el cual altera la unión de clindamicina al ribosoma; confiere alto nivel de resistancia a todos los macrolidos, clindamicina y Synercid  Eflujo Activo – mef gene codifica para una bomba de eflujo para los macrolide pero NO para clindamicina; confiere bajo nivel resistencia to a los macrolidos, 

Clindamicina

Espectro de Actividad Aerobios Gram-Positivos Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA only),Streptococcus pneumoniae (solo PSSP) – resistencia se esta desarrollando Anaerobes – actividad frente Anaerobios Peptostreptococcus some Bacteroides sp Actinomyces Prevotella sp. Propionibacterium Fusobacterium Clostridium sp. (not C. difficile) Otras Bacterias – Pneumocystis carinii, Toxoplasmosis gondii, Malaria

Clindamycina Farmacología Absorción – IV y oral  Absorción oral rápida y completa (F = 90%); alimentos no afectan la absorción Distribución  Buenas concentrationes po O or IV  Buena penetración tisular incluido el hueso; minima penetración LCR Eliminación  Clindamicina metabolizada por el higádo; vida media es 2.5 to 3 horas  Clindamicina NO es eliminada durante hemodialisis  Hay que reducir dosis en insuficientes hepáticos y renales.

REACCIONES ADVERSAS 

Aparato digestivo:

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Sintomatología benigna e inespecífica: náuseas, vómitos, diarreamoderada (Incidencia 2-20%).

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Colitis pseudomembranosa. Probable causa: producción de exotoxina por parte del Clostridium difficile clindamicinaresistente. Tratamiento de la colitis: retirar el antibiótico y administrar vancomicina o metronidazol. Aparece en un 0.01-10% de los tratamientos y es más grave en mujeres de edad avanzada. Puede aparecer hasta 46 semanas después de finalizar el tratamiento.

Indicaciones clindamicina 

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Infecciones intra-abdominales y/o pelvicas polimicrobianas pelvicas por anaerobios. Osteomielitis o artritis por Staph. aureus. Alternativa a penicilina, C. C. perfringens

FOSFOMICINA 

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Antibiótico de espectro bastante amplio. Se comporta como un falso sustrato, impidiendo laformación de la unidad básica de la pared bacteriana N acetilmurámico . Se elimina por vía renal como fármaco activo Resistencias. Hay cepas mutantes que desarrollan en un s resistencia en un sólo escalón

ESTREPTOGRAMIN AS

Estructura Synercid

®

Quinupristinadalfopristina.



Es la asociación entre un derivado de la pristinamicina 1A (quinupristina) y otro derivado de l pristinamicina 2B (dalfopristina ) en proporción fija 30/70.

Synercid® Mecanismo de Acción • Ambos compuestos actuan en la fracción 50S ribosomal para inhibir etapas iniciales y finales de la síntesis de proteinas. • Bacteriostaticos (cida frente algunas bacterias) Mecanismos de Resistencia • Alteraciones en el lugar de unión al ribosomas

Synercid® Espectro de Actividad Bacteria Gram-Positivas 

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Staph aureus Methicillin-Susceptible y Methicillin-Resistant y staphylococci coagulase-negative Streptococcus pneumoniae (incluido PRSP), streptococcus viridans, Grupo streptococcus Enterococcus faecium (SOLO) Corynebacterium, Bacillus. Listeria, Actinomyces Clostridium sp. (excepto C. difficile), Peptococcus, Peptostreptococcus

AerobiosGram-Negativos 

Limited activity against Neisseria sp. and Moraxella

Bacteria Atipicas

FARMACOCINETICA    

Via intravenosa Vida media corta Metabolismo hepático Eliminación biliar

Synercid® Efectos Adversos • •

• • ∀

IrritaciónVenosas Gastrointestinal – nauseas, vomitos, diarrea Mialgias, artralgias – 2% Alergias ↑ la bilirrubina total y la no conjugada

OXAZOLIDINONA S LINEZOLID

Estructura Linezolid

Linezolid Mecanismo deAcción Unión a la fracción 50S ribosomal – causa inhibición de la síntesis de proteínas • Bacteriostatico (cida frente algunas bacterias) Mecanismo de Resistencia • Alteraciones en el lugar de unión al ribosoma (RARA) • Resistencias-cruzada con otros inhibidores de la síntesis de proteínas es poco probable.

Linezolid Espectro de Actividad Bacterias Gram-Positivas 

  

Staph aureus Meticillin-Susceptible, Meticillin-Resistante Y VancomicinaResistante y staphylococco coagulasanegativo Streptococcus pneumoniae (incliudo PRSP), viridans streptococcus, Grupo streptococcus Enterococcus faecium y faecalis (including VRE) Bacillus. Listeria, Clostridium sp. (excepto C. difficile), Peptostreptococcus, P. acnes

Aerobios Gram-Negativos– relativamente inactivo frente a Bacterias Atipicas

Linezolid Farmacología • •

Actividad bactericida Concentraciónindependiente PAE existe para Bacteria Gram-Positive  

• •

•

3 o 4 horas para S. aureus y S. pneumoniae 0.8 horas para Enterococcus

Absorción – biodisponibilidad oral 100% Distribución – distribución buena por todos los tejidos bien perfundidos; LFR penetración ≈ 30% Eliminación – renal y nonrenal, principalmente metabolizado; t½ es 4.4 a

Linezolid Efectos Adversos •

• •

Gastrointestinales – nauseas, vomitos, diarrea (6 to 8 %) Dolor de Cabeza – 6.5% Trombocitopenia – 2 to 4% Más frecuente tratamiento de duración > 2 semanas  Terapia debe discontinuar – las cuentas de plaquetas vuelven a lo normal.  Interacción con inhibidores 

Metronidazol Metronidazol es un antibiótico semisíntetico deribado de la azomicina. Primero se demostro su actividad frente a protozos, y luego frente anaerobios donde sigue siendo de gran utilidad.

Metronidazol Mecanismo de Acción 

Inhibe la síntesis de ADN  



Prodroga que es activadad por un proceso de reducción Toxicidad selectiva frente anaerobios y bacterias microaerofilicas debido a la presencia de ferredoxinas frente a estas bacterias Ferredoxinas donan electrones y forman aniones nitro que dañan al ADN bacteriano y causan la muerte celular

 Metronidazol

tiene actividad que es

Metronidazole Mecanismo de Resistencia – bien documentada pero poco frecuente  Disminución

de los secuestradores de oxigeno – concentraciones de oxigeno altas que disminuyen la actividad del metronidazol  Alteración de los nivelesde ferredoxina – redución de la transcription de ferredoxin ;

Metronidazol

Espectro de Actividad Bacteria Anaerobios Bacteroides sp. (Todsos) Fusobacterium Prevotella sp. Clostridium sp. (Todos) Helicobacter pylori

Protozoa Anaerobios Trichomonas vaginalis Entamoeba histolytica Giardia lamblia Gardnerella vaginalis

Metronidazol Farmacología Absorpción – IV y O 

Rapidamente y completamente absorbida (F > 90%); alimentos no afectan la absorción

Distribución  

Concentrationes sericas buenas por vía oral e IV Pasa bien a tejidos y fluidos corporaless; NO pasa BHE

Eliminación 

Metronidazol es metabolizado en el higádo (metabolitos eliminados en orina); vida

Metronidazol Efectos Adversos •

Gastrointestinales 

•

Nauseas, vomitos, estomatitis, sabor metalico

SNC – más serios Neuropatia periferica, convulsiones, encefalopatia  Use con precaución en patientes con alteraciones del SNC.  Requiere discontinuación del metronidazol 

•

Mutagenicidad,

Metronidazol Interacciones Drog

as

Warfarina* Alcohol* Fenitoina Litium de litio Fenobarbital metronidazol Rifampicina

Interacciones ↑ efecto anticoagulante Disulfiram reacción ↑ concentraciones fenitoina ↑ concentraciones ↓ concentraciones ↓ concentraciones