Atb Segunda Parte

ANTIBIOTICOS AMINOGLUCOSIDOS

Introducción 

Son un grupo de antibióticos bactericidas y de espectro reducido, dirigido a bacilos aerobios gram negativos.



Contienen aminoazúcares, unidos a anillo aminociclitol, mediante enlaces glucosídicos.

Son poli cationes, responsable de farmacocinética: Absorción oral reducida. Escasa concentración en LCR. Se excretan por riñón.  Interfieren con la síntesis proteica. 



Pueden presentar resistencia bacteriana.



Efectos tóxicos importantes (ototoxicidad y nefrotoxicidad).

Mecanismo de acción 



 

Penetran por difusión pasiva a través de los poros de la pared bacteriana y luego en el interior por mecanismos de transporte activo asociado a un transportador Inhiben la síntesis proteica por unirse a S30 del ribosoma impidiendo la adición de nuevos aminoácidos a la cadena peptídica Quelan el Mg necesario para la unión ribosómica Inhiben sistemas enzimáticos bacterianos como fosforilación oxidativa

Mecanismos de resistencia de las bacterias frente a los aminoglucósidos

Disminución del ingreso Cierre de los canales iónicos

Modificación del blanco ribosomal

Hidrólisis por estearasas

Un antimicrobiano puede ser afectado por más de un mecanismo de resistencia

CLASIFICACION  Estreptomicina  Amikacina  Gentamicina  Tobramicina

Farmacocinética 

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Absorción: Cationes muy polares, se absorben muy poco en tracto gastrointestinal. Sí en presencia de ulceraciones. Vía administración: IM o IV. Distribución: Escasa unión a proteínas plasmáticas. Concentraciones en tejidos y secreciones son bajas, altas en corteza renal y perilinfa. Pasan la placenta Metabolismo: No se metabolizan. Excreción: Casi totalmente por filtrado glomerular, se reduce con IR. Gran parte de un dosis parenteral se excreta sin cambios en 24 horas. Los efectos tóxicos tienen relación con la concentración del aminoglucósido, es necesario reducir o ajustar la dosis en IR.

Reacciones adversas Nefrotoxicidad: (5-20%) Lesión a nivel TCP, luego a nivel glomerular. Habitualmente reversible.  Ototoxicidad: (0.5-5%) Alteración en la superficie celular que interfiere la permeabilidad o en el transporte activo Bloqueo neuromuscular: Sólo cuando se alcanzan concentraciones muy altas en la placa motriz. Mecanismo: Inhibición liberación acetilcolina presináptica y bloqueo del receptor colinérgico postsináptico  Otros: Hipersensibilidad. Molestias gastrointestinales (VO) Síndrome de malabsorción (administración crónica) Discrasias sanguíneas Oto y nefrotoxicidad en el feto Neuritis periférica, disfunción nervio óptico 

AMINOGLUCÓSIDOS EFECTOS ADVERSOS OTOTOXICIDAD:  Síntomas vestibulares: Cefaleas Náuseas, vómitos, pérdida equilibrio en deambulación (2 semanas) Pérdida equilibrio al cerrar párpados  Síntomas cocleares: Tinnitus Pérdida alta frecuencia Pérdida baja frecuencia (conversación) La sordera puede aparecer varias semanas después de interrumpir el tratamiento 

Conclusiones 

1 – Los aminoglucósidos son agentes bactericidas y espectro reducido bacilos aerobios gram-negativos

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2-Prototipo: gentamicina

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3 – Efectos tóxicos importantes: ototoxicidad y nefrotoxicidad



4 –Interacciones importantes con agentes farmacológicos que acentúan sus efectos colaterales



5 –Se utilizan para el tratamiento de infecciones por gérmenes gram-negativos:



La elección del agente depende de la suceptibilidad del germen Estreptomicina y kanamicina: Mycobacterium tuberculosis



TETRACICLINAS

Tetraciclinas  Son

uno de los grupos de antibióticos más antiguos  Tienen una estructura tetracíclica lo que da su nombre  Mismo mecanismo de acción y similar espectro antibacteriano

TETRACICLINAS  Son

bacteriostáticas, pero si las bacterias son sensibles y están en concentraciones elevadas tienen efecto bactericidas.  Inhiben la síntesis de proteínas por unión S50 del ribosoma

Clasificación  Acción

corta: Tetraciclina,Clortetraciclina, Oxitetraciclina

 Acción

intermedia: Demeclociclina

 Acción

larga: Doxiciclina y Minociclina

Resistencia Antibacteriana Suelen ser cruzada entre todos los del grupo, pero menores para minociclina y doxiciclina debido a su alta liposolubilidad  Impedir concentración intracelular del antibiótico  Síntesis de proteínas que protegen al ribosoma  Inactivación por enzimas (rara vez) 

Farmacocinética Absorción 

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Oral 30-70% en la primera porción intestino delgado salvo las de acción prolongada que alcanzan 90% Alimentos y cationes (Ca;Mg;Al;Mn;Zn;Fe) interfieren en la absorción. Es menos importante en las de acción prolongada Concentración Máxima: 1-3 hs.

Distribución 

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

Llegan a todos los tejidos del organismo por su liposolubilidad. Unión a proteínas: clortetraciclina 40% y minociclina 93% Pasan la placenta: 10-60% concentrándose en tejido óseo y dental fetal En L.C.R. alcanzan 5-25%, sin inflamación meníngea, minociclina es la que pasa mejor

Metabolismo y Excreción 

 

Las de acción corta e intermedia se eliminan vía renal por filtración glomerular, ajuste dosis en insuficiencia renal Mal hemodializadas y no se eliminan por diálisis peritoneal Minociclina y doxiciclina se metabolizan en hígado con ácido glucurónico (50%). Excreción biliofecal tras sufrir circulación enteropática

Vida Media  Clortetraciclina:

6 hs.  Oxitetraciclina: 9 hs.  Tetraciclina: 8 hs.  Demeclociclina: 12 hs.  Doxiciclina: 18 hs.  Minociclina: 16 hs.

Reacciones Adversas 

   

Gastrointestinal: naúseas, vómitos, dolor abdominal (15%); úlceras esofágicas, diarreas; hígado graso; pancreatitis Renal: balance nitrogenado negativo, aumenta uremia. Síndrome Fanconi (vencidas). Huesos y dientes: interfiere en la osteogénesis, hiperpigmentación de dientes Piel: fotosensibilidad, urticaria, pápulas, excepción mino y doxiciclina S.N.C. Vértigos, seudotumor cerebral. Agrava miastenia

Aplicaciones Terapeúticas 



De elección: brucelosis, infecciones por chlamydias, mycoplasma, rickettsias, cólera, linfogranuloma venéreo, enfermedad de Lyme, fiebre recurrente, muermo Alternativa: sífilis cuando hay alergia penicilina, mycoplasma, legionella, actinomicosis, leptospirosis, ántrax, gastroenteritis por yersinia, nocardiosis, paludismo

CLORANFENICOL

Espectro Antimicrobiano  Anaerobios:

son de gran utilidad  Salmonella typhi  Haemophilus influenzae  Pseudomona mallei  Bacilos gramnegativos  Coccos grampositivos; V. cholera; Actinomyces; Listeria;  Chlamydias; Rickettsias

Mecanismo de acción  Pasa

por difusión facilitada al citoplasma bacteriano. Se fija a la S50 del ribosoma impidiendo la síntesis proteica  Son bacteriostáticos

Farmacocinética 

  

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Absorción oral: esteropalmitato de cloranfenicol es una prodroga, sufre hidrólisis en duodeno por lipasa; tianfenicol no; ambos se absorben completamente Distribición: buena, L.C.R.(60%); próstata; humoracuoso Metabolismo: cloranfenicol se conjuga con ác.glucurónico (60 %) y tianfenicol ( 10%) Eliminación: renal del cloranfenicol en forma activa solo 10%; mientras el tianfenicol es eliminado enforma activa fundamentalmente Vida media: 2,5-4 hs.

Reacciones Adversas 

  

Depresión médula ósea: pancitopenia, reticulocitopenia. Mecanismo idiosincrático (1/25000-40000)y dosis dependiente(mayor 4 gr/d). Tianfenicol menor toxicidad. Nervioso: alteraciones vestibulares, hipoacusia; III par craneal, neuropatía periférica Síndrome gris del recién nacido Digestivas: naúseas, vómitos, diarreas.

Aplicaciones Terapeúticas      

Infecciones por anaerobios Absceso cerebral Fiebre tifoidea Meningitis por haemophilus influenza en alérgicos a betalactámicos Rickettsiosis cuando estan contraindicadas tetraciclinas Alternativa a tetraciclinas en brucelosis, fiebre recurrente,linfogranuloma venereo; tularemia; junto a tetraciclinas en mieloidosis

Interacciones Cloranfenicol inhibe sistema microsomal hepático por lo que aumenta niveles de tolbutamida, fenitoína, ciclofosfamida, anticoagulantes orales y ciclosporina.  Paracetamol reduce metabolismo de cloranfenicol  Barbitúricos y rifampicina pueden aumentar metabolismo del cloranfenicol 

MACROLIDOS

CARACTERISTICAS GENERALES  

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 

Bacteriostáticos, aunque pueden ser bactericidas Espectro parecido a Penicilina G. Sensibles cocos G(+) y algunos bacilos G(+) y anaerobios, no bacilos G(-) Activos frente Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla, Clamydia, Campylobacter, B.Pertusi,C diphteriae Son los fármacos de elección en infecciones por G(+) en pacientes alérgicos a penicilinas Los macrolidos tienen efecto post.-antibiótico

OBJETIVOS  Mejorar

actividad antibacteriana eritromicina  Mejorar absorción oral  Prolongar tiempo de acción  Disminuir reacciones adversas, principalmente gastrointestinales  Disminuir interacciones farmacológicas

Macrolidos •

•

Eritromicina es un macrolido natural derivado del Streptomyces erythreus – problemas con su inestabilidad en medio ácido, espectro corto, mala tolerencia GI , vida media corta Derivados de eritromicina son claritromicina y azitromicina:  



Mayor espectro de actividad Mejor biodisponibilidad, mejor penetración tisular vida media más larga Mejor tolerados

Estructura Macrolidos

Macrolidos Mecanismo de acción 

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

Inhiben síntesis de proteínas de forma reversible por unión a la subunidad ribosomal 50S Macrolidos tipicamente tienen actividad bacteriostática, pero pueden ser bactericida a concentraciones altas concentrations frente a organismos suceptibles Actividad dependiente del tiempo

Macrólidos: mecanisno de Acción  Bacteriostático, solo bactericidas

dependiendo de:  La especie bacteriana sobre la que actúan  Tamaño del inóculo  Fase de crecimiento en que se encuentran los bacilos  Concentración que alcance el antibiótico en lugar de la infección

Macrólidos A

concentración subinhibitorias se mantiene el efecto postantibiótico EFECTO POSTANTIBIOTICO (es variable para los diferentes macrólidos) Los macrólidos necesitan 3o 4 veces la cc inhibitoria mínima inhibitorias (CIM) para conseguir la concentración mínima bactericida (CBM), esta concentración debe mantenerse un tiempo suficiente ya que el efecto bactericida es tiempo dependiente

Macrolidos Mecanismos ode Resistencia  Eflujo

activo – mef gene codifica para una bomba que bombea al macrolido fuera de la célula ; confiere bajo nivel de resistencia a los macrolidos  Alteración en los sitois de unión – codificado por el gen erm el cual altera el lugar de unión del macrolido al ribosoma; confiere alto nivel resistencia a los macrolidos  Exixte resistencia-cruzada entre todos los macrolidos.

Macrolidos Farmacocinética

Absorción 



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Eritromicina – absorción variable (F = 15-45%); alimentos disminuye su absorción • Bases: inactivadas por secreciones gastricas; capsulas entericas • Esteres y sales de esteres: más estables en medio ácido Claritromicina – estable en ácido y buenaabsorción independiente presencia de alimentos Azitromicina –ácido estable; alimentos disminuyen absorción de capsulas

Macrolidos Farmacocinética Distribución  

Buena distribución celular – claritromicina y azitromicina penetran extensivamente en tejidos Penetración minima en el LCR

Eliminación 

  

Claritromicina es el único macrolido pacialmente eliminado por el riñón (18% parenteral y todos los metabolitos); requiere adjuste dosis cuando CrCl < 30 ml/min Todos se eliminan por el higado Ningun Macrolido es eliminado por hemodialisis! Vida media variable (1.4 horas para eritro; 3 to 7 hours for claritro; 48 hours for azitro)

Macrolidos Efectos Adversos

• Gastrointestinales – superiores al 33 %  Nauseas,

vomitos, diarreas, dispepsia  Más comones con eritro; menos con los nuevos •

Hepatitis colestatica- rara >

•

1 to 2 semanas de estolato de eritromicina

Tromboflebitis – IV Eritro y Azitro  Dilución

•

de la dosis; administración lenta

Otros: ototoxicidad (dosis altas eritro en patientes con IR); prolongación QTc; alergia

Interacciones Macrolidos Eritromicina y Claritromicina – son inhibitores del sistema citocromo p450 s in higado; pueden incrementar concentraciones de: Teofilina Digoxina Carbamazepina Ciclosporina Fenitoina Warfarina

Valproato Astemizol Cisaprida Alcaloides Ergoticos

Macrolidos Efectos Adversos

• Gastrointestinales – superiores al 33 %  Nauseas,

vomitos, diarreas, dispepsia  Más comones con eritro; menos con los nuevos •

Hepatitis colestatica- rara >

•

1 to 2 semanas de estolato de eritromicina

Tromboflebitis – IV Eritro y Azitro  Dilución

•

de la dosis; administración lenta

Otros: ototoxicidad (dosis altas eritro en patientes con IR); prolongación QTc; alergia

Macrolidos Espectro de Actividad Gram-Positivo Aerobeos – eritromicina y claritromicina tienen mejor actividad (Claritro>Eritro>Azitro) • Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus • Streptococcus pneumoniae (solo PSSP) – resistancia se está desarrollando • Streptococci viridans • Bacillus sp., Corynebacterium sp.

Macrolidos Espectro de Actividad Gram-Negativos Aerobeos – nuevos macrolidos mayor actividad (Azitro>Claritro>Eritro) •

•

H. influenzae (no eritro), M. catarrhalis, Neisseria sp. NO tiene actividad frente a ninguna Enterobacteriaceae

Macrolidos Espectro de Actividad Anaerobeos – actividad frente anaerobeos vías respiratorias altas Bacteria Atipicas – todos los macrolidos tienen actividad excelente frente a bacterias atipicas: • • • •

Legionella pneumophila sp Chlamydia. sp Mycoplasma. Ureaplasma urealyticum

Otras Bacterias – Mycobacterium avium complex (MAC – only A and C), Treponema pallidum, Campylobacter, Borrelia, Bordetella, Brucella. Pasteurella

Macrólidos: Aplicaciones terapéuticas      

Primera elección: en escasas infecciones Neumonia por Legionella pneumophilay Mycoplasma neumonia Tosferina, difteria y gastroenteritis por Campylobacter jejuni Alternativa a penicilina sen alérgicos Alternetiva a tetraciclinas en infec.Chlamydia thracomatis ( en niños y embarazadas) Eficaces :Moxarella catarralis, Listeria monocitogenes