Atb Primera Parte

“Las enfermedades infecciosas y su tratamiento constituyen un importante problema de salud”

...Los que intentan resolver un problema, no pueden prescindir de ninguno de sus datos...

SUPERMICROBIOS

Los antimicrobianos son un recurso terapéutico al que solo se debe acudir cuando son realmente necesarios porque: El problema de la resistencia

Las posibilidades de nuevos antimicrobianos

●.-1877: Pasteur y Joubert reconocen que algunos productos bacterianos pueden ser deletéreos para otras bacterias. ●.- 1900: Paul Erlich también sugiere la presencia de sustancias antibióticas. ●.- 1929: Fleming descubre la Penicilina en cultivos de hongos. ●.- 1936: Sulfonamidas. ●.- 1941: Primer uso clínico de la Penicilina, en Londres,Inglaterra. ●.- 1945-48: Se descubren el cloramfenicol, la clortetraciclina y la estreptomicina

OBJETIVO GENERAL  SENTAR LAS BASES PARA LA

UTILIZACIÓN ANTIMICROBIANA CORRECTA Y CON LA MAXIMA EFICACIA.  EL USO CORECTO ES MUY IMPORTANTE DEBIDO A LA APARICIÓN DE RESISTENCIAS BACTERIANAS

¿ Por que son importantes las resistencias? 1.- Amenaza de la salud publica 2.- Su frecuencia tanto

Hospitalario Extra-hospitalario 3.- Gran movilización de la población: extensión de las resistencias

Objetivos específicos  1.- Actividad antibacteriana  2.- Mecanismo de Acción  3.- Farmacocinética  4.-Resistencias bacterianas  5.-Efectos indeseables e interacciones  6.-Usos Clínicos

RESPONSABLES Médicos Pacientes

Compañias de medicamentos

ANTIBIÓTICOS: Sustancias elaboradas por microorganismos (hongos, bacterias, actinomicetos) que actuando sobre otros microorganismos son capaces de suprimir su crecimiento y multiplicación o provocar su lisis o destrucción. QUIMIOTERÁPICOS: productos de la síntesis o semi-síntesis química en el laboratorio bioquímico farmacológico, capaces de suprimir el crecimiento y multiplicación o provocar la lisis o destrucción de microorganismos infecciosos.

■.-AGENTES BACTERIOSTÁTICOS: inhiben el desarrollo y multiplicación de los microorganismos, pero no los destruyen. Para erradicar la infección requieren la actividad del sistema inmunológico (Actividad de macrófagos y polimorfonucleares) Ej: Sulfonamidas,Tetraciclinias, Cloramfenicol.

■.-AGENTES BACTERICIDAS: provocan la lisis y muertede microorganismos. Ej: Penicilinas, Cefalosporinas,Polipeptídicos. Pacientes neutropénicos necesitan dosis bactericidas

EXPRESION DE LOS MECANISMOS DE RESISTENCIAS 1.- Disminución permeabilidad del antibiótico 2.-Inducción de enzimas: ß-lactamasas 3.-Modificación de las dianas celulares: ARNpolimerasa 4.- Hiperprodución de las dianas donde actua 5.-Inactivación del antibiótico

RESISTENCIAS BACTERIANS  Natural:

Mutaciones  Adquiridas: Homologa: antibióticos mismo grupo Heterológa: antibióticos mismo mecanismo acción



 Niveles  A.- Transferencia de bacterias entre personas  B.- Transferencias de genes de resistencia entre bacterias

Plasmidos Transposones Integrones

RESISTENCIAS BACTERIANS  TRANSDUCIÓN  CONGUGACIÓN  TRANSFORMACIÓN

RESISTENCIAS CLINICAS Es un concepto complejo en el cual interactúan conjuntamente varios factores: Tipo de bacteria Localización de la infección Distribución de la infección por el organismo Concentración en el lugar de la infección Estado inmunitario del paciente

Biofilms: Mecanismo de resistencia  No

pueden penetrar  Se inactivan antes de penetrar  Alteración de micronutrientes; anaerobio, pH ácido  Alteraciones del fenotipo de la bacteria

COMO AFRONTAR EL PROBLEMA Educación Investigación científica Legislación Unificación de criterios Compromiso del profesional

SELECCION DE ANTIBIOTICOS Una selección juiciosa y óptima de los antibióticos requiere: A.- Un buen juicio clínico B.- Un conocimiento detallado farmacológico y microbiológico C.- Desgraciadamente la decisión se realiza de forma muy ligera a.- Sin conocimiento del microorganismo causante de la infección b.- Sin un buen conocimiento de la farmacología de los antibióticos

¿ Cuando están verdaderamente indicados los antibióticos? Regla General: Fiebre se asocia a infección bacteriana y se prescriben antibióticos PRACTICA RACIONAL Y PELIGROSA: Toxicidad Resistencias

Regla Buena: En ausencia de una indicación clara deben utilizarse en enfermedades serias y que pueden ocasionar una infección grave si no se tratan

Datos clínicos Infección bacteriana

Tto empírico

Toma de muestra microbioló gica

“NO SIEMPRE en toda infección bacteriana se han de utilizar antibióticos”

n ó i c a t e r Interp datos

Interpretación de resultados de laboratorio Microorganis mo

Antibiograma

CMI Ej. Ciprofloxacino CMI=6 Vancomicina CMI=18

¡A menor CMI, más sensibilida



Antibióticos de elección



Alternativas en pacientes alérgicos (penicilinas, sulfamidas)



Espectro actividad Perfil de seguridad Coste

reacciones de hipersensibilidad cruzada

Penetración en los tejidos: “la actividad in vitro de los antibióticos dificilmente es aplicable in vivo”

La distribución tisular va a depender de: • Factores fisiopatológicos (BHE,…) • Características fisicoquímicas del antibiótico (liposolubilidad, unión prots plasmáticas,…)



Efectos adversos

SELECCION DE ANTIBIOTICOS 



Identificación etiológica: Bacteriostático, bactericida Espectro antibacteriano Toxicidad Precio Factores dependientes del enfermo: a.- Lugar de la infección b.- Edad ; estado inmunitario del paciente c.- Función renal y hepática d.- Idiosincrasias c.- Otros factores : Pus, cuerpo extraño etc

SELECCION DE ANTIBIOTICOS FACTORES LOCALES a.- Pus : aminoglucósidos, vancomicina, sulfamidas b.- Hemoglobina ( hematomas) : penicilinas, tetraciclinas c.- El pH de los sitios infectados( ácido o básico): aminoglucósidos, clindamicina d.- Presencia cuerpos extraños: disminuye su eficacia 1.- Células fagocitarías perciben la prótesis como un extraño y agotan la acción fagocitaría en su interior 2.- La formación de biofilm 

Antibióticos de amplio espectro vs de espectro reducido “El tto antibiótico debe ofrecer un espectro lo más reducido posible” ↓ Cepas Resistentes

Coste

Implicaciones clínicas de las concentraciones intracelulares  

Conceptos importantes para predecir la eficacia de los antibióticos a nivel extracelular: a.- La CIM 90% b.- Tiempo durante el cual la concentración esta por enzima de la CIM 90% c.- El área bajo la curva de la CIM 90%

¿ Son estos conceptos necesarios para determinar la eficacia a nivel intracelular?

Requerimientos: Intracelulares 1.-Penetración antibiótico en el interior de la célula 2.- Estabilidad antibacteriana en el interior 3.- Concentraciones intracelulares necesarias para tener poder antibacteriano 4.- A veces son necesarias también concentraciones extracelulares adecuadas

Efecto post-antibiótico  Concepto: periodo de tiempo después de la 

administración del antibiótico sin crecimiento bacteriano. FACTORES: Tipo de microorganismo Concentraciones antibacterianas Duración de la exposición al antibiótico Combinación de antibióticos

 Mecanismo del efecto post-antibiótico El mecanismo exacto no se conoce y puede variar dependiendo de antibiótico y la combinación empleada.

COMBINACIONES DE ANTIBIOTICOS INDICACIONES  Infecciones graves: tratamiento empírico  Infecciones producidas por varios microor-

ganismos  Evitar la aparición de resistencias  Evitar los efecto indeseables  Obtener efectos sinérgicos

COMBINACIONES DE ANTIBIOTICOS INCONVENIENTES  Tratamiento más caro  Aumento de efectos indeseables  Aparición de resistencias  Super-infecciones

Asociaciones de Antibióticos  



PRINCIPIO: Uno solo es mejor a.- Se evitan riesgos tóxicos innecesarios b.- Reducir coste c.- Disminución aparición resistencias

RESPUESTAS ASOCIACIÓN 1.-Sinergia 2.-Adición 3.-Antagonismo 4.-Indiferencia

Situaciones justifican la Asociación  Impedir la aparición de resistencias  Terapéutica inicial en pacientes

inmunodeprimidos o infecciones graves  Infecciones mixtas  Reducir toxicidad  Producción de sinergias

Consideraciones antes de iniciar tratamiento antimicrobiano  Elección antibiótico adecuado  Vía de administración  Dosis e intervalo de administración  Duración del tratamiento  Elección parenteral Alteraciones absorción GI No forma oral Gravedad de la enfermedad

Consideraciones Generales       

¿Cuáles son los m.o, que de forma empírica, provocan esa infección? ¿Tiene el paciente características especiales? ¿Es necesario el uso de antibióticos? ¿Hay que iniciar el tto antibiótico sin resultados microbiológicos? ¿Cuál será el antibiótico más útil? ¿Es necesario el uso combinado de antibióticos? ¿Vía administración, posología, dosis y duración tto? ¿Tiene el paciente una infección bacteriana?

Desarrollo delos antibióticos Factores de influencia en el desarrollo de antibioticos… • • •

ertapenem

tigecyclin Aumentar el espectro de actividad daptomicin linezolid telithromicin Evitar la aparición de resistencias quinup./dalfop. cefepime ciprofloxacin Mejorar la Farmacología aztreonam norfloxacin imipenem cefotaxime clavulanic ac. cefuroxime gentamicin cefalotina nalidíxico ac. ampicillin methicilin vancomicin rifampin chlortetracyclin streptomycin pencillin G prontosil

1920

1930

1940

1950

1960

1970

1980

1990

2000

Estructura de BetaLactamicos

Caractéristicas β-Lactamicos  Mismo

MA: Inhiben síntesis pared celular  Bactericidas (excepto contra Enterococcus sp.); tiempo-dependiente  Vida media corta  Eliminación renal (excepto nafcilina, oxacilina, ceftriaxona, cefoperazona)  alergia –cruzada: excepto aztreonam

Todos los β-lactamicos •

Mecanismo de Acción 





interfieren la síntesis pared celular uniendose a la proteina fijadoras de penicilinas (PBPs) que esta localizada en la pared celular de la bacteria Los b-lactaminicos se unen a la PBPs e inhiben la transpeptidación y la formación de la pared celular Son bactericidas

Todos los β-lactamicos •

Mecanismos de Resistencia 

producción de beta-lactamasa el más importante y más común 

  

hidroliza el anillo beta-lactamico causando inactivación

Modificación del sitio de unión al PBPs Dificultad para llegar al PBPs Presencia bomba eflujo

β-lactamicos Farmacocinética Capacidad bactericida independiente de la concentración – Tiempo por encima CIM se correlaciona con su eficacia • Absorción •





Muchas penicilinas se degradan por el ácido gástrico Los β-lactamicos por v.o absorción variable; alimentos retrasan su absorción − −

Pen V absorbidas mejor que las Pen G Amoxicilina se absorbe mejor que ampicilina

β-lactamicos Farmacocinética •

Distribución  

•

Ampliamente distribuidos por tejidos y fluidos Pasan al CSF en presencia de meninges inflamadas; parenteral 3rd and 4th generación cephs, meropenem, y aztreonam pasan al CSF

Eliminación 





eliminación principalmente por el riñon, dosis debe ajustarse en presencia insuficiencia renal Nafcillina, oxacillina, ceftriaxona, and cefoperazona son eliminadas principalmente por el higado; piperacillina también se elimina parcialmente por el higado TODOS los β-lactamicos tiene vida media corta (< 2º), excepto para unas pocas cefalosporinas (ceftriaxona)

β-Lactamicos

Consideraciones especifícas •

Algunas preparaciones administración parenteral contienen sodio; debe considerarse en patientes insuficiencia renal Penicilina G Soica Carbenicilina Ticarcilina Piperacilina

•

2.0 mEq por 1 millones unidades 4.7 mEq por gramo 5.2 mEq por gramo 1.85 mEq por gramo

Imipenem se combina con la cilastatina para prevenir la hidrolisis por enzimas en el riñon

Espectro de actividad antimicrobiana  Número

general de bacterias que son matadas o inhibidas por el antibiotico 





se establece al inicio de los ensayos clinicos de los antibióticos Patrones de susceptibilidad local, regional y nacional para cada bacteria deben ser evaluado; diferencias en la actividad antimicrobiana pueden existir

Si es posible debe realizarse la sus ceptibilidad individualizada para cada bacteria

Clasificación de las Penicilinas 1) GRUPO PENICILINA G: Mayor actividad contra cocos Gram + y Gram-, bacilos Gram + y anaerobios no productores de betalactamasas.

Bencilpenicilina o penicilinaG (sales sódicas o potásicas) Benzilpenicilina Procaína Benzilpenicilina Benzatina ÁCIDO RESISTENTES (uso oral)

Fenoximetilpenicilina o Penicilina V Fenoxietilpenicilina o Feneticilina Azidocilina

Penicilinas Naturales (penicilina G, penicilina VK)

Gram-positivos

Gram-negativos

pen-susc S. aureus pen-susc S. pneumoniae Grupo streptococco Streptococco viridans Enterococcus

Neisseria sp.

Otros Treponema pallidum (sifilis)

Anaerobios Clostridium sp.

Clasificación de las Penicilinas 2) GRUPO PENICILINASPENICILINASA- RESISTENTE o antiestafilococos Penicilinas semisintéticas resistentes a la penicilinasa de estafilococos. Activa contra estafilococos, estreptococos. Inactivas contra enterococos, bacterias anaeróbicas y cocos y bacilos GOxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Nafcilina* Meticilina. (nefrotóxica)

Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina)

Desarrolladas para incrementar la actividad frente bacterias gramnegativas resistentes Gram-positivo marginal

Gram-negativo

Proteus mirabilis Salmonella, Shigella algunos E. coli H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa

Ureidopenicilinas

(piperacilina, azlocilina) Desarrolladas para incrementar la actividad frente a bacterias resistentes gram-negativas aerobeos Gram-positivo viridans strep Group strep algunos Enterococcus

Gram-negativo

Proteus mirabilis Salmonella, Shigella E. coli H. influenzae Anaerobios Enterobacter sp. Dificilmente buena actividad Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens algunas sp.Klebsiella

INDICACIONES PRINCIPALES DE LAS PENICILINAS 1.- Meningitis Bacterianas ( N. meningitis, S, pneumoniae ) 2.- Infecciones óseas o articulares ( S. aureus): cloxacilina 3.- Infecciones cutáneas y de tejidos blandos ( S. pyogenes o S. aureus) 4.- Faringitis ( S.pyogenes ), otitis ( S.pyogenes, H.influenzae) 5.- Bronquitis en pacientes con enfermedad obstructiva crónica neumonía nosocomial sin gravedad ( S. pneumoniae ) 6.- Infecciones del tracto urinario ( E. coli ) 7.- Gonorrea : amoxicilina + probenecid , más otros antibióticos 8.- Sifílís: penicilina procaína por vía intramuscular 9.- Endocarditis ( S.viridans o Enterococcus faecalis) 10.- Infecciones graves por Pseudomona aeruginosa : piperacilina

β-Lactamicos

Efectos Indeseables •

Hipersensivilidad – 3 al10 % 









Alta incidencia con la administración parenteral o con procaina Reacciones alérgicas de intensidad media a severa – erupciones a anafilaxia y muerte Anticuerpos producidos frente a metabolitos o a la penicilina Reactividad-cruzada entre todas las penicilinas e incluso otros β-lactamicoss Desensibilización es posible

β-Lactamicos

Efectos Indeseables

•

Gastrointestinales 

•

Nauseas, vómitos, diarrea, colitis pseudomembranosa (C. difficile diarrea)

Nefritis Intersticial 



Infiltración celular en los tubulos renales (Tipo IV reacción de hipersensivilidad )– caracterizada por un incremento brusco de la creatinina en suero; puede producir un fallo renal Especialmente con meticilina o nafcilina

β-Lactamicos

Efectos Indeseables • Neurológicos – especialmente con penicilinas y carbapenémicos (imipenem) 



•

Hematológicos 

•

Especialmente en patientes que reciben dosis altas en presencia de insuficiencia renal Irritabilidad, sacudidas, confusión, convulsiones Leukopenia, neutropenia, trombocitopenia – tratamiento prolongado (> 2 semanas)

Otros: flebitis, hipokalemia, sobrecarga de Na

AMOXICILINA + ACIDO CLEVULANICO

Clasificación y Espectro de Actividad de las Cefalosporinas Divididas en 4 grupos llamados “Generaciones” • La división en generaciones esta basada en : •

 

Actividad antimicrobiana Resistencia a beta-lactamasa

Primera Genración Cefalosporinas Tienen mejor actividad frente granpositivos aerobios, con limitada actividad frente a unos pocos gramnegativos aerobios Gram-positivos Gram-negativos meth-susc S. aureus pen-susc S. pneumoniae Grupo streptococco Streptococco viridans

E. coli K. pneumoniae P. mirabilis

Segunda Generación Cefalosporinas En general, un poco menos de actividad frente gram-positivos aerobios, pero más activas frente gramnegative aerobios • Muchas de la segunda generación tiene actividad frente anaerobios •

Segunda Generación Cefalosporinas

Espectro de Actividad Gram-positivos

Gram-negativos

S. Aureus suscep.met. S. Pneumoniae suscep pen Group streptococci streptococci viridans

E. Coli K. pneumoniae P. mirabilis H. influenzae M. catarrhalis Neisseria sp.

Tercera Generación Cefalosporinas Espectro de Actividad En general, son aún menos activas frente aerobeos gram-positivos, pero tienen gran actividad frente aerobios gram-negativos • Ceftriaxona y cefotaxima presenta la mejor actividad frente aerobios gram-positivos, incluidos S. pneumoniae pen.resistente • Varios compuestos son inductores fuertes de un espectro amplio de betalactamasas •

Teracera Generación Cefalosporinas

Espectro de Actividad Gram-negativos aerobios E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluyendo productores de beta-lactamasas ); N. meningitidis Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp. Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima y cefoperazona)

Cuarta Generación Cefalosporinas •

4º generación cefalosporinas for 2 razones 

Amplificar espectro de actividad  



•

gram-positivos: similar a ceftriaxona gram-negativos: similar a ceftazidima, incluido Pseudomonas aeruginosa; también cubren los productores de beta-lactamase sp.Enterobacter.

Estabilidad frente β-lactamasas; no inducen β -lactamasas de amplio espectro

Solo cefepima y cefonicid están disponibles

 El

ceftobiprole es la primera cefalosporina con actividad frente a SARM,VRSA;VISA  Esta cefalosporina además tiene actividad sinérgica con aminoglucósidos o quinolonas frente a Pseudomonas aeruginosa.

CEFALOS PORINAS : DISPONIBLES EN HOSPITALES _____________________________________________________________________ Grupo T1/2 Vd% Unión/proteínas E. Renal Otras (l/Kg) % % ___________________________________________________________________ 1º Generación Cefazolina 2 0.14 89 80 2ªGeneración Cefuroxima 1.7 0.20 33 96 Inestable Luz (IL) 3ªGeneración Cefotaxima 1.1 0.23 28 93 Meningitis (IL) Ceftazidima 2.5 0.20 21 67 Meningitis ,(IL) Pseudomonas Ceftriaxona 7.3 0.16 84-95 49 Meningitis. Excreción Biliar 4ºGeneración Cefepima 2 0.25 20 98 Meningitis Pseudomonas _____________________________________________________________________ _Intervalo entre dosis depende: a.- Vida media en suero; b.- CIM correspondiente microorganismo c.- Situación clínica Interaccionan con el alcohol : Cefamandol Cefoperazona

INDICACIONES DE LAS CEFALOSPORINAS

1.- Septicemia : cefuroxima, cefotaxima por vía iv 2.- Neumonias por microorganismos supcetibles. 3.-Meningitis : ceftriaxona, cefotaxima vía iv. 4.- Infecciones tracto biliar 5.- Infecciones tracto urinario ( durante embarazo) 6.- Endocarditis por microorganismos susceptible. 7.- Sinusitis ( cefalosporinas por vía oral )

Carbapenemes Espectro antibacteriano Son el grupo de antibacterianos con un espectro de actividad más amplio • Tiene actividadad frente gram-positivos y gram-negativos aerobios y anaerobios • Bacterias que no son sensibles a los carbapenemes incluyen MRSA, VRE, staph coagulasa-negativo, C. difficile, Nocardia •

Nuevos carbapenemes  DORIPEM= imipem  FAROPENEM  TEBIPENEM

y meropem

Monobactams Espectro de Actividad Aztreonam unión preferencial a la PBP 3 de aerobios gram-negativos ; tiene poca actividad o es inactivo frente gram-positivos o anaerobios Gram-negativos E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens H. influenzae, M. catarrhalis Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella Salmonella, Shigella Pseudomonas aeruginosa

AZTREONAN Si se compara con los AG el Aztreonan es efectivo en condiciones anaeróbicas, pH ácido y en abscesos, no produce nefrotoxicidad. En niños de 3 meses a 2 años penetra en LCR. Útil en pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con los AG. En infecciones mixtas puede combinarse con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina, vancomicina

GLICOPEPTIDOS VANCONOCINA TECOIPLAMINA

Vancomicina Estructura

Vancomicina Mecanismo de Acción Inhibe la sintesis de la pared celular en un lugar diferente a los beta-lactamicos • Se une firmemente a dipeptido D-alanil-Dalanina de los precursores de la pared celular. • Bactericida (excepto para Enterococcus) •

Vancomicina Mecanismo de Resistencia El uso prolongado e indiscriminado ha dado lugar a la aparición de resistencias • Resistancia debida a modificaciones de D-alanina-D-alanina lugar de unión al peptidoglicano. •





•

el terminal D-alanina reemplazado por Dlactato Perdida lugar de unión y actividad antibacteriana

3 fenotipos - vanA, vanB, vanC

Vancomicina espectro de Actividad Bacterias Gram-positivas 



  

S aureus Meticilin-Susceptible y MeticilinResistente y staphylococcos coagulasa-negativo Streptococcus pneumoniae (incluido PRSP), streptococcus viridans , Grupo streptococcus Enterococcus sp. Corynebacterium, Bacillus. Listeria, Actinomyces Clostridium sp. (including C. difficile), Peptococcus, Peptostreptococcus

No activida frente gram-negativos aerobios o anaerobios

Vancomicina Farmacocinética •

Absorción 



•

Distribución 



•

No se absorbe por vía oral excepto en pacientes con colitis intensa Administración intravenosa para el tratamiento de infecciones sistemicas Distribución amplia todos los tejidos y fluidos, incluyendo tejido adiposo Pasa mal la BHE, incluso con las meninges inflamadas

Eliminación 

Principalmente por orina sin metabolizar por filtración glomerular

Vancomicina Usos Clínicos •

• • • •

Infecciones por staph meticilina-resistente incluyendo bacteremia, endocarditis, peritonitis, pneumonia, infecciones de piel y tejidos blandos, osteomielitis Infecciones gram-positivos graves en pacientes alergicos a β-lactamicos. Infecciones causadas por bacterias resistentes a diferentes antibacterianos Endocarditis o profilaxis quirurgica en algunos casos Vancomicina oral para colitis refractoria por C. difficile

Vancomicina Efectos Adversos Sindrome Hombre-Rojo 







sofocos, prurito, eritema en la cara y en la parte alta del dorso. relacionada con la VELOCIDAD de la infusión intravenosa; debe realizarse como minimo en 60 minutos desaparece espontaneamente después de la administración Puede alargarse el tiempo de infusiòn (de 2 a 3 horas) o pretratar con antihistaminicos corticoides, analgesicos en algunos casos

Vancomicina Efectos Adversos •

Nefrotoxicidad y Ototoxicidad 



rara con monoterapia, más comun cuando se administra con otro nefro- o ototoxico Factores de riesgo incluye alteraciones renales , terapia prolongada, dosis altas, Concentraciones altas en plasma, otros fármacos toxicos

Dermatologicas • Hematologicas - neutropenia trombocitopenia con terapia prolongada • Tromboflebitis •